专利名称：mTOR抑制剂的盐形式的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为哺乳动物雷帕霉素靶激酶(mTOR，还称为FRAP、RAFT、RAPT、SEP) 抑制剂的双环化合物。特别是，本发明涉及作为用于治疗癌症的mTOR抑制剂的融合双环化 合物。
背景技术：
已经显示，失调的mTOR活性的高水平与多种人类癌症和几种错构瘤综合征有关， 所述错构瘤综合征包括结节性硬化症、PTEN相关错构瘤综合征和Peutz-Jeghers综合征。 尽管雷帕霉素类似物作为mTOR激酶抑制剂用于癌症的临床开发，但是CCI-779在乳腺癌 和肾癌患者中的临床结果是有限的。这很可能是因为雷帕霉素通过raptor-mTOR复合体 (mTORCl)部分抑制mTOR功能。还已经发现，2/3乳腺癌患者和1/2肾癌患者耐受雷帕霉 素疗法。最近发现rictor-mTOR复合体(mT0RC2)，其以雷帕霉素无关方式参与AKT (S473) 的磷酸化和PKC的调节，AKT(S473)在调节细胞存活中是重要的，PKC在调节肌动蛋白细胞 骨架组织中起主要作用，mTOR这些活性的抑制对于更广泛的抗肿瘤活性和更好的效力而言 是重要的。因此，希望开发作为mTOR激酶的直接抑制剂的新化合物，其将抑制mTORCl和 mT0RC2。最近发现mTOR (通过mT0R2)磷酸化AKT (在S473)和调节PKC的雷帕霉素无关功 能，AKT在调节细胞存活中是重要的，PKC在调节肌动蛋白细胞骨架组织中起主要作用，认 为雷帕霉素对mTOR功能的抑制是部分的。因此，将完全抑制mTORCl和mT0RC2两者功能的 mTOR激酶直接抑制剂的发现是更广泛抗肿瘤活性和更好效力所需要的。在此，我们描述了 mTOR激酶直接抑制剂的发现，其可用于治疗多种癌症和其他适应症，所述癌症包括乳腺癌、 肺癌、肾癌、前列腺癌、血癌、肝癌、卵巢癌、胸腺癌、GI道和淋巴瘤，所述适应症例如类风湿 性关节炎、错构瘤综合征、移植排斥、IBD、多发性硬化和免疫抑制。最近Tarceva(—种治疗NSCLC的EGFR激酶抑制剂)的成功和之前治疗CML的 Gleevec的成功表明，可能开发出有效治疗癌症的选择性激酶抑制剂。尽管存在包括激酶抑 制剂在内的几种抗癌剂，但依然持续需要改良的抗癌药物，并且希望开发具有更好选择性、 效价或降低的毒性或副作用的新化合物。因此，希望开发表现mTOR抑制的化合物以治疗癌症患者。而且，此类化合物可对 其他激酶(例如PI3K、Src、KDR)有效，以增加对乳腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、肾细胞癌、 套细胞淋巴瘤、子宫内膜癌或其他错构瘤综合征的效力。对于新的盐形式而言，希望它们在药物生产、制剂、贮存和使用方面提供有利的特 征。例如，希望所述盐表现出有利的溶解度、吸湿度、稳定性、均勻性、重现性、纯度以及其他 已知的标准。
US2007/0112005还公开了 mTOR抑制化合物。本发明涉及mTOR抑制剂化合物的特 定盐和形式、其制备、制剂和用途。
发明内容
在一些方面，本发明提供式(I)表示的化合物的盐和多晶型物
权利要求
反式 4 [4 氨基 5 (7 甲氧基 1H 吲哚 2 基)咪唑并[5，1 f][1，2，4]三嗪 7 基]环己烷羧酸的药学可接受的盐，其中所述盐选自钠、钙、L 精氨酸、镁、钾、N，N 二乙基乙醇胺、N 甲基 D 葡萄糖胺或氨基丁三醇。
2.权利要求1所述的盐，其中所述盐形式选自钠、钙或L-精氨酸。
3.权利要求1所述的盐，其中所述盐形式选自镁、钾、N，N-二乙基乙醇胺或N-甲 基-D-葡萄糖胺。
4.权利要求1所述的盐，其中所述盐形式是氨基丁三醇。
5.权利要求1所述的盐，其是氨基丁三醇盐水合物或溶剂化物形式。
6.权利要求1-5任一项所述的盐，其基本上是无定型形式。
7.权利要求1-5任一项所述的盐，其基本上是结晶形式。
8.权利要求1-5任一项所述的盐，其以至少约95%重量结晶的量存在。
9.权利要求1-5任一项所述的盐，其以基本上单晶形式的量存在。
10.权利要求1-9任一项所述的盐，其在40°C和75%RH下30天期间降解约1 %重量 或更少。
11.权利要求1所述的盐，所述盐是氨基丁三醇盐，表现出基本上类似于
图1的X-射线 粉末衍射图。
12.权利要求4或7-11任一项所述的盐，其表现出基本上为实施例1的13CNMR谱。
13.权利要求4或7-12任一项所述的盐，其在90-95%RH下具有约2_4%的吸湿度。
14.权利要求4或7-13任一项所述的盐，其通过DSC分析在约202_211°C下表现出尖 锐的吸热峰。
15.权利要求4或7-14任一项所述的盐，其在水中的溶解度至少约为6mg/mL。
16.权利要求1所述的盐，所述盐为钙盐，表现出基本上类似于图2的X-射线粉末衍射图。
17.一种药物组合物，其包含权利要求1-16任一项的盐，和或不和至少一种药学上可 接受的赋形剂一起配制。
18.一种治疗肿瘤的方法，包括向有相应需要的患者施用有效量的权利要求1-16任一 项的盐。
19.一种治疗淋巴瘤或卵巢癌的方法，包括向有相应需要的患者施用有效量的权利要 求1-16任一项的盐。
全文摘要
式(I)的mTOR抑制剂的盐形式以及其制备方法、制剂和治疗疾病的用途。
文档编号A61K45/06GK101977912SQ200980109650
公开日2011年2月16日 申请日期2009年3月18日 优先权日2008年3月19日
发明者A·L·卡斯特汉诺, G·C·维萨, J·A·瑞卡, K·M·玛维海尔 申请人:Osi医药有限公司