专利名称：包含吡啶并[4，3-d]嘧啶衍生的HSP90抑制剂和HER2抑制剂的药物组合的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含Hsp90抑制剂和一种或多种药用活性剂(例如HER2抑制剂)的药物组合物，以及这种组合物用于治疗疾病(包括增殖性疾病)的用途。相关
背景技术：
尽管对于增殖性疾病患者来说有很多治疗选择，但是仍需要有效且安全的抗增殖剂，并且需要它们用于组合治疗。热激蛋白质90(Hsp90)被认为是抗癌靶点。Hsp90是普遍存在的、高丰度(总细胞蛋白的1-2%)、必需蛋白质，其起分子陪伴蛋白的作用以确保客户蛋白(client protein) 的构象稳定性、形状和功能。在该应激蛋白质类中，因为Hsp90对于大多数多肽的生物起源并不需要，所以它是唯一的(Nathan等人，1997)。其细胞靶点(也称为客户蛋白)是构象不稳定的信号变换器，它在生长控制、细胞存活和组织发育中起重要作用(Pratt和Toft，200 。Hsp90对其固有ATP酶活性的抑制破坏Hsp90-客户蛋白相互作用，这导致它们通过泛素蛋白酶体途径而降解。Hsp90客户蛋白亚组(例如Raf、AKT、磷酸-AKT和⑶K4)是致癌信号分子，其主要与细胞生长、分化和细胞凋亡(在癌细胞中重要的过程)有关。据信，一种或多种癌基因蛋白的降解产生用Hsp90抑制剂观察到的抗肿瘤效应。Hsp90陪伴蛋白家族由4个成员组成在胞质溶胶中的Hsp90 α和Hsp90i3、在内质网中的GRP94和在线粒体中的TRAPl (Csermely等人，1998)。Hsp90是最丰富的细胞陪伴蛋白，占总蛋白的约1% -2% (Jakob和Buchner, 1994)。在其N端结构域具有保守ATP结合位点的Hsp90陪伴蛋白(Chene，2002)属于 ATP酶亚家族，其被称为DNA Gyrase, Hsp90，组氨酸激酶和MutL (GHKL)亚家族(Dutta和 houye，2000)。Hsp90的陪伴(折叠)活性取决于其ATP酶活性，而对于分离的酶来说具有较弱的ATP酶活性。然而，已经表明基于Hsp90与被称为共-陪伴蛋白的蛋白的缔合，Hsp90 的ATP酶活性增强(Kamal等人，2003)。因此，在体内Hsp90蛋白作为大的动力蛋白复合物的亚单位起作用。Hsp90对真核细胞存活来说是必需的，并且在许多肿瘤中被过表达。发明概述 目前已经发现，包含至少一种Hsp90抑制剂化合物和至少一种HER2抑制剂的组合 (例如如下所定义的组合)对增殖性障碍具有有益效应，所述增殖性障碍包括但不限于例如实体瘤，例如乳腺癌。 根据本发明的药物组合包含组分(a)和(b)，其中组分(a)是根据式(I)的Hsp90 抑制剂
权利要求
1.药物组合产品，其包含Hsp90抑制剂和HER2抑制剂，其中所述HSP90抑制剂是 (A)式(E)的化合物或其可药用盐或前药
2.根据权利要求1的药物组合产品，其中所述的HER2抑制剂是曲妥珠单抗。
3.权利要求1的药物组合产品，其中所述HSP90抑制剂是根据式(III)的化合物或其可药用盐或前药
4.根据权利要求3的药物组合产品，其中所述HER2抑制剂是曲妥珠单抗。
5.药物组合产品，其包含HSP90抑制剂和HER2抑制剂，其中所述的HSP90抑制剂为 (R) -2-氨基-7- [2- (2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，(S) -2-氨基-6-苄基-7- [4-氟-2- (2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，(R) -2-氨基-7- [4-氟-2- (2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并W，3-d]嘧啶-5-酮，(R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基)-6-[(S)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]_4_甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，(R) -2-氨基-7- [2- (6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并W，3-d]嘧啶-5-酮，(R) -2-氨基-7- [4-氟-2- (6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [4-氟-2- (6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4，6- 二甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-[4-氟-2- (2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4，6- 二甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并W，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基]-4-甲基_7，8_ 二氢吡啶并[4， 3-d]嘧啶-5(6H)_ 酮，2-氨基-7-[2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4， 3-d]嘧啶-5-酮，(R) -2-氨基-7- [4-氟-2- (6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并W，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [4-氟-2- (6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4，6- 二甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-[2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4， 3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(5，2’ -二氟-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3_d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (5-氟_2，-三氟甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-[2- (2-氯-吡啶-3-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并 [4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [4-氟-2- (6-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并 [4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (4-氟-2-异喹啉-4-基-苯基)-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d] 嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(5，3’ -二氟-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3_d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [2- (4-氯-吡啶-3-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并 [4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(5，2’- 二氟-3’-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并 [4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(5，4’ - 二氟-2’ -甲基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并 [4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(5-氟-2’ -甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4， 3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (4-氟-2-嘧啶-5-基-苯基)-4-甲基-7,8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d] 嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [4-氟-2- (2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(5-氟-3’ -甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4， 3-d]嘧啶-5-酮，(R) -2-氨基-6- (3-氨基-丙基)-7- [4-氟-2- (6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d] 嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(5，2’ - 二氟-4’ -甲基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并 [4, 3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-[4-氟-2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-苯基]-4-甲基-7,8- 二氢-6H-吡啶并W，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-[4-氟-2- (1H-吡唑-4-基)-苯基]-4-甲基-7,8- 二氢-6H-吡啶并[4， 3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-4-甲基-7-(5，2，，3，-三氟-联苯-2-基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4, 3-d] 嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基)-4-甲基-6-(2-甲基-2-吗啉_4_基-丙基)-7， 8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (3’ - 二甲基氨基-5-氟-联苯-2-基)-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并 [4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [2- O，4- 二甲氧基-嘧啶-5-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [4-氟-2- (5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并W，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (4-氟-2-嘧啶-5-基-苯基)-4-甲基-6- (2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [4-氟-2- (2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-6- (2-甲基_2_吗啉-4-基-丙基)-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (5-氟-3 ’ -甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-6- (2-甲基-2-吗啉_4_基-丙基)-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7， 8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (4-氟-2-呋喃-3-基-苯基)-4-甲基-7,8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d] 嘧啶-5-酮，5- (2,4- 二羟基-5-异丙基-苯基)-4- (4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-甲酸乙基酰胺，或其可药用盐。
6.治疗增殖性疾病的方法，所述方法包括给需要其的患者施用有效量的第一药用活性剂和第二药用活性剂，其中所述第一药用活性剂是㈧式(E)的化合物或其可药用盐或前药
7.权利要求6的方法，其中所述的HER2抑制剂是曲妥珠单抗。
8.权利要求6的方法，其中所述的第一药用活性剂是(R) -2-氨基-7- [2- (2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4， 3-d]嘧啶-5-酮，(S) -2-氨基-6-苄基-7- [4-氟-2- (2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，(R) -2-氨基-7- [4-氟-2- (2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并W，3-d]嘧啶-5-酮，(R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基)-6-[(S)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]_4_甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，(R) -2-氨基-7-[2- (6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并W，3-d]嘧啶-5-酮，(R) -2-氨基-7- [4-氟-2- (6-甲氧基-卩比啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并W，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [4-氟-2- (6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4，6- 二甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [4-氟-2- (2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4，6- 二甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基]-4-甲基-7，8-二氢吡啶并[4， 3-d]嘧啶-5(6H)_ 酮，2-氨基-7-[2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4， 3-d]嘧啶-5-酮，(R) -2-氨基-7- [4-氟-2- (6-甲氧基-卩比嗪-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [4-氟-2- (6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4，6- 二甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-[2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4， 3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(5，2’ -二氟-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3_d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (5-氟_2，-三氟甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并 [4, 3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-[2- (2-氯-吡啶-3-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并 [4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [4-氟-2- (6-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并 [4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(4-氟-2-异喹啉-4-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3_d] 嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(5，3’ -二氟-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3_d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [2- (4-氯-吡啶-3-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并 [4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(5，2’- 二氟-3’-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并 [4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(5，4’ - 二氟-2’ -甲基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并 [4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(5-氟-2’ -甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4， 3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (4-氟-2-嘧啶-5-基-苯基)-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d] 嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [4-氟-2- (2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并W，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(5-氟-3，-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4， 3-d]嘧啶-5-酮，(R) -2-氨基-6- (3-氨基-丙基)-7- [4-氟-2- (6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d] 嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(5，2’ - 二氟-4’ -甲基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并 [4, 3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-[4-氟-2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-苯基]-4-甲基-7,8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [4-氟-2- (1H-吡唑-4-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4， 3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-4-甲基-7-(5，2，，3，-三氟-联苯-2-基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4, 3-d] 嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (2-溴-4-氟-苯基)-4-甲基-6- (2-甲基_2_吗啉-4-基-丙基)-7， 8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (3’ - 二甲基氨基-5-氟-联苯-2-基)-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并 [4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [2- O，4- 二甲氧基-嘧啶-5-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [4-氟-2- (5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并W，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (4-氟-2-嘧啶-5-基-苯基)-4-甲基-6- (2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [4-氟-2- (2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-6- (2-甲基_2_吗啉-4-基-丙基)-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (5-氟-3 ’ -甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-6- (2-甲基-2-吗啉_4_基-丙基)-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7， 8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (4-氟-2-呋喃-3-基-苯基)-4-甲基-7,8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d] 嘧啶-5-酮，5- (2,4- 二羟基-5-异丙基-苯基)-4- (4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-甲酸乙基酰胺，或其可药用盐。
9.根据权利要求6的方法，其中治疗所述增殖性障碍包括治疗实体瘤。
10.根据权利要求9的方法，其中所述增殖性障碍是乳腺癌。
11.根据权利要求6的方法，其中将根据式(III)的化合物和HER2抑制剂作为单一药物组合物一起施用。
12.根据权利要求6的方法，其中作为分离的组合物施用根据式(III)的化合物和 HER2抑制剂。
13.根据权利要求6的方法，其中相继施用根据式(III)的化合物和HER2抑制剂。
14.治疗增殖性疾病的方法，所述方法包括给需要其的患者施用有效量的用于治疗性治疗增殖性疾病的Hsp 90抑制剂和HER2抑制剂。
15.权利要求1的组合产品，其中所述组合产品是药盒。
16.权利要求1的组合产品，其中所述组合产品是药物组合物。
全文摘要
包含Hsp90抑制剂和HER2抑制剂的药物组合产品以及使用该组合产品来治疗增殖性障碍的方法。
文档编号A61K45/06GK102227227SQ200980147681
公开日2011年10月26日 申请日期2009年11月25日 优先权日2008年11月28日
发明者C·加西亚-埃切维里亚, M·詹森 申请人:诺瓦提斯公司