专利名称：包含hsp90抑制剂和mtor抑制剂的药物组合的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含Hsp90抑制剂和mTOR抑制剂的药物组合物，以及所述组合物用于治疗增殖性疾病的应用，更特别是治疗哺乳动物的雷帕霉素靶点(mTOR)激酶及依赖性疾病的应用。尽管对于增殖性疾病患者有多种治疗选择，但仍然需要有效和安全的抗增殖药物，以及需要它们在联合治疗中的应用。现在发现，包含如下所定义的至少一种Hsp90抑制剂化合物和至少一种mTOR抑制剂的组合对增殖性疾病具有有益的作用，所述增殖性疾病包括但不限于实体瘤、骨髓瘤、白血病、银屑病、再狭窄、硬皮病(sclerodermitis)和纤维化。相关技术的描述热休克蛋白90(Hsp90)被认为是抗癌靶点。Hsp90是一种广泛存在的、高丰度(占总细胞蛋白的1-2% )的基本蛋白质，其作为分子伴侣来确保客户蛋白的构象稳定性、形状和功能。在应激蛋白质中，Hsp90是独特的，因为它对于大多数多肽的生源来说是不需要的 (Nathan等人，1997)。其细胞靶点，也称为客户蛋白，是构象易变的信号传导蛋白，在生长控制、细胞存活和组织发育中起到关键作用(Pratt和Toft，2003)。抑制Hsp90自身的ATP酶活性可打断Hsp90-客户蛋白的相互作用，导致它们通过泛素蛋白酶体途径降解。Hsp90客户蛋白的一个亚组，例如Raf、AKT、磷酸化-AKT、⑶K4和EGFR家族(包括ErbB2)是致癌的信号分子，它们密切参与了细胞生长、分化和凋亡，而这些过程在癌细胞中是很重要的。通过Hsp90抑制剂观察到的一种或多种癌蛋白的降解被认为产生了抗肿瘤的效果。分子伴侣的Hsp90家族由四个成员组成Hsp90a和Hsp90 β，二者定位于细胞液， GRP94在内质网中，TRAPl在线粒体中(Csermely等人，1998)。Hsp90是丰度最高的细胞分子伴侶，占总蛋白的约1% -2% (Jakob和Buchner，1994)。Hsp90分子伴侣，其在N-末端结构域具有保守的ATP结合位点(Chene，2002)，属于小ATP酶亚家族，已知为DNA促旋酶、Hsp90、组氨酸激酶和MutL(GHKL)亚家族(Dutta和 houyedOOO)。Hsp90的伴侣(折叠)活性依赖于其ATP酶活性，该活性在分离的酶中很弱。但是，已经发现，一旦其与称为辅分子伴侣的蛋白结合，Hsp90的ATP酶活性就得到增强(Kamal等人，2003)。因此，在体内，Hsp90蛋白作为大的机能蛋白复合物的亚基起作用。 Hsp90对于真核细胞的存活是必需的，并且在许多肿瘤中过表达。使用mTOR抑制剂治疗癌细胞可以造成促存活蛋白质，磷酸化-AKT的上调(0，Reilly, 2006).由于磷酸化-AKT是Hsp90客户蛋白，因此与Hsp90抑制剂的联合治疗将预防或减少mTOR抑制剂诱导的磷酸化-AKT的上调，从而导致抗肿瘤效果的增强。发明概述在实施方案中，本发明的药物组合物包含，在可药用载体中的组分(a)和(b)，其中组分(a)是式⑴的化合物
权利要求
1. 一种药物组合产品，其包含(а)式(I)的Hsp90抑制剂化合物Ra O
2.根据权利要求1的药物组合产品，其中mTOR抑制剂是依维莫司、雷帕霉素、子囊霉素、CCI-779、ABT578、SAR543、AP23573、AP23841、AZD08055 或 0SI027。
3.根据权利要求1的药物组合产品，其中mTOR抑制剂是式I’的雷帕霉素衍生物
4.根据权利要求1的药物组合产品，其中Hsp90抑制剂是(R) -2-氨基-7- [2- (2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4， 3-d]嘧啶-5-酮，(S) -2-氨基-6-苄基-7- [4-氟-2- (2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，(R) -2-氨基-7- [4-氟-2- (2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并W，3-d]嘧啶-5-酮，(R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基)-6-[(S)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]_4_甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，(R) -2-氨基-7- [2- (6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并W，3-d]嘧啶-5-酮，(R) -2-氨基-7- [4-氟-2- (6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [4-氟-2- (6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4，6- 二甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [4-氟-2- (2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4，6- 二甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基]-4-甲基-7，8-二氢吡啶并[4， 3-d]嘧啶-5(6H)_ 酮，2-氨基-7-[2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4， 3-d]嘧啶-5-酮，(R) -2-氨基-7- [4-氟-2- (6-甲氧基-卩比嗪-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [4-氟-2- (6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4，6- 二甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-[2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4， 3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(5，2' -二氟-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3_d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (5-氟-2 ‘-三氟甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并 [4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-[2- (2-氯-吡啶-3-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并 [4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [4-氟-2- (6-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(4-氟-2-异喹啉-4-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3_d] 嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(5，3' -二氟-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3_d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [2- (4-氯-吡啶-3-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并 [4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(5，2' -二氟-3'-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(5，4' -二氟-2'-甲基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并 [4, 3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(5-氟-2'-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4， 3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (4-氟-2-嘧啶-5-基-苯基)-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d] 嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [4-氟-2- (2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并W，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(5-氟-3'-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4， 3-d]嘧啶-5-酮，(R) -2-氨基-6- (3-氨基-丙基)-7- [4-氟-2- (6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d] 嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(5，2' -二氟-4'-甲基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并 [4, 3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [4-氟-2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-苯基]-4-甲基-7,8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-[4-氟-2- (1H-吡唑-4-基)-苯基]-4-甲基-7,8- 二氢-6H-吡啶并[4， 3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-4-甲基-7-(5，2' ,3'-三氟-联苯-2-基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d] 嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基)-4-甲基-6-(2-甲基_2_吗啉-4-基-丙基)-7， 8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (3 ‘ - 二甲基氨基-5-氟-联苯-2-基)-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并 [4, 3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [2- O，4- 二甲氧基-嘧啶-5-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并W，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [4-氟-2- (5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并W，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (4-氟-2-嘧啶-5-基-苯基)-4-甲基-6- (2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [4-氟-2- (2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-6- (2-甲基_2_吗啉-4-基-丙基)-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (5-氟-3 ‘-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-6- (2-甲基-2-吗啉_4_基-丙基)-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7， 8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (4-氟-2-呋喃-3-基-苯基)-4-甲基-7,8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d] 嘧啶-5-酮，5- (2,4- 二羟基-5-异丙基-苯基)-4- (4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异巧悉唑-3-甲酸乙基酰胺，或其可药用盐或前药。
5. 一种药物组合产品，其包含 (a)式(III)的Hsp90抑制剂
6.根据权利要求5的药物组合产品，其包含依维莫司、雷帕霉素、子囊霉素或雷帕霉素衍生物。
7.一种药物组合产品，其包含 (a)Hsp90抑制剂，其为(R) -2-氨基-7- [2- (2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4， 3-d]嘧啶-5-酮，(S) -2-氨基-6-苄基-7- [4-氟-2- (2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，(R) -2-氨基-7- [4-氟-2- (2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并W，3-d]嘧啶-5-酮，(R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基)-6-[(S)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]_4_甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，(R) -2-氨基-7- [2- (6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，(R) -2-氨基-7- [4-氟-2- (6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [4-氟-2- (6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4，6- 二甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [4-氟-2- (2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4，6- 二甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基]-4-甲基_7，8_ 二氢吡啶并[4， 3-d]嘧啶-5(6H)_ 酮，2-氨基-7-[2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4， 3-d]嘧啶-5-酮，(R) -2-氨基-7- [4-氟-2- (6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并W，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [4-氟-2- (6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4，6- 二甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-[2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4， 3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(5，2' -二氟-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3_d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (5-氟-2 ‘-三氟甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并 [4, 3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [2- (2-氯-吡啶-3-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并 [4, 3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [4-氟-2- (6-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并 [4, 3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(4-氟-2-异喹啉-4-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3_d] 嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(5，3' -二氟-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3_d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [2- (4-氯-吡啶-3-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并 [4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(5，2' -二氟-3'-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(5，4' -二氟-2'-甲基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并 [4, 3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(5-氟-2'-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4， 3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (4-氟-2-嘧啶-5-基-苯基)-4-甲基-7,8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d] 嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [4-氟-2- (2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并W，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(5-氟-3'-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4， 3-d]嘧啶-5-酮，(R) -2-氨基-6- (3-氨基-丙基)-7- [4-氟-2- (6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d] 嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(5，2' -二氟-4'-甲基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并 [4, 3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-[4-氟-2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-苯基]-4-甲基-7,8- 二氢-6H-吡啶并W，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-[4-氟-2- (1H-吡唑-4-基)-苯基]-4-甲基-7,8- 二氢-6H-吡啶并[4， 3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-4-甲基-7-(5，2' ,3'-三氟-联苯-2-基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d] 嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基)-4-甲基-6-(2-甲基-2-吗啉_4_基-丙基)-7， 8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (3 ‘ - 二甲基氨基-5-氟-联苯-2-基)-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并 [4, 3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [2- O，4- 二甲氧基-嘧啶-5-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并W，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [4-氟-2- (5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并W，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (4-氟-2-嘧啶-5-基-苯基)-4-甲基-6- (2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [4-氟-2- (2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-6- (2-甲基_2_吗啉-4-基-丙基)-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (5-氟-3 ‘-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-6- (2-甲基-2-吗啉_4_基-丙基)-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7， 8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (4-氟-2-呋喃-3-基-苯基)-4-甲基-7,8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d] 嘧啶-5-酮，5- (2,4- 二羟基-5-异丙基-苯基)-4- (4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异巧恶唑-3-甲酸乙基酰胺，或其可药用盐或前药；和(b)mTOR抑制剂，其为依维莫司、雷帕霉素、子囊霉素、CCI-779、ABT578、SAR543、 AP23573、AP23841、AZD08055 或 0SI027。
8.治疗增殖性疾病的方法，其包括向需要其的患者施用有效量的第一药物组分和第二药物组分，其中第一药物组分是式(III)的Hsp90抑制剂化合物
9.权利要求8的方法，其中mTOR抑制剂为依维莫司、雷帕霉素、子囊霉素、CCI-779、 ABT578、SAR543、AP23573、AP23841、AZD08055 或 0SI027。
10.权利要求9的方法，其中式(III)的化合物是(R) -2-氨基-7- [2- (2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4， 3-d]嘧啶-5-酮，(S) -2-氨基-6-苄基-7- [4-氟-2- (2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，(R) -2-氨基-7- [4-氟-2- (2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并W，3-d]嘧啶-5-酮，(R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基)-6-[(S)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]_4_甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，(R) -2-氨基-7- [2- (6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，(R) -2-氨基-7- [4-氟-2- (6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并W，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [4-氟-2- (6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4，6- 二甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [4-氟-2- (2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4，6- 二甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基]-4-甲基_7，8_ 二氢吡啶并[4， 3-d]嘧啶-5(6H)_ 酮，2-氨基-7-[2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4， 3-d]嘧啶-5-酮，(R) -2-氨基-7- [4-氟-2- (6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [4-氟-2- (6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4，6- 二甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并W，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-[2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4， 3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(5，2' -二氟-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3_d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (5-氟-2 ‘-三氟甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并 [4, 3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [2- (2-氯-吡啶-3-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并 [4, 3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [4-氟-2- (6-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并 [4, 3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (4-氟-2-异喹啉-4-基-苯基)-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d] 嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(5，3' -二氟-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3_d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [2- (4-氯-吡啶-3-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并 [4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(5，2' -二氟-3'-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(5，4' -二氟-2'-甲基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并 [4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(5-氟-2'-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4， 3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (4-氟-2-嘧啶-5-基-苯基)-4-甲基-7,8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d] 嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [4-氟-2- (2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(5-氟-3'-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4， 3-d]嘧啶-5-酮，(R) -2-氨基-6- (3-氨基-丙基)-7- [4-氟-2- (6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d] 嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(5，2' -二氟-4'-甲基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并 [4, 3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-[4-氟-2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-苯基]-4-甲基-7,8- 二氢-6H-吡啶并W，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-[4-氟-2- (1H-吡唑-4-基)-苯基]-4-甲基-7,8- 二氢-6H-吡啶并[4， 3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-4-甲基-7-(5，2' ,3'-三氟-联苯-2-基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d] 嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基)-4-甲基-6-(2-甲基_2_吗啉-4-基-丙基)-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (3 ‘ - 二甲基氨基-5-氟-联苯-2-基)-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并 [4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [2- O，4- 二甲氧基-嘧啶-5-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [4-氟-2- (5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (4-氟-2-嘧啶-5-基-苯基)-4-甲基-6- (2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [4-氟-2- (2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-6- (2-甲基_2_吗啉-4-基-丙基)-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (5-氟-3 ‘-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-6- (2-甲基-2-吗啉_4_基-丙基)-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7， 8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (4-氟-2-呋喃-3-基-苯基)-4-甲基-7,8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d] 嘧啶-5-酮，5- (2,4- 二羟基-5-异丙基-苯基)-4- (4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异巧恶唑-3-甲酸乙基酰胺，或其可药用盐或前药。
11.权利要求8的方法，其中mTOR抑制剂为依维莫司、雷帕霉素、子囊霉素、CCI-779、 ABT578、SAR543、AP23573、AP23841、AZD08055 或 0SI027。
12.权利要求10的方法，其包括施用式I’的雷帕霉素衍生物
13.根据权利要求8的方法，其中治疗所述增殖性疾病是治疗肿瘤、骨髓瘤、白血病、血管生成、银屑病、再狭窄、硬皮病或纤维化。
14.根据权利要求8的方法，其中式(III)的化合物和mTOR抑制剂作为单一药物组合物共同给药。
15.根据权利要求8的方法，其中式(III)的化合物和mTOR抑制剂作为分开的组合物给药。
16.根据权利要求8的方法，其中式(III)的化合物和mTOR抑制剂先后给药。
17.治疗增殖性疾病的方法，其包括向需要其的患者施用有效量的Hsp90抑制剂和 mTOR抑制剂，用于增殖性疾病的治疗性治疗。
18.药盒，其包括(а)第一药物组合物，其包含了在第一可药用载体中的式(I)的Hsp90抑制剂化合物
19.根据权利要求18的药盒，其中Hsp90抑制剂是(R) -2-氨基-7- [2- (2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4， 3-d]嘧啶-5-酮，(S) -2-氨基-6-苄基-7- [4-氟-2- (2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，(R) -2-氨基-7- [4-氟-2- (2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并W，3-d]嘧啶-5-酮，(R)-2-氨基-7-(2-溴-4-氟-苯基)-6-[(S)-1-(4-甲氧基-苯基)-乙基]_4_甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，(R) -2-氨基-7-[2- (6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4"甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并W，3-d]嘧啶-5-酮，(R) -2-氨基-7- [4-氟-2- (6-甲氧基-卩比啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并W，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [4-氟-2- (6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4，6- 二甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [4-氟-2- (2-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4，6- 二甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基吡啶-2-基)苯基]-4-甲基-7，8-二氢吡啶并[4， 3-d]嘧啶-5 ^H)-酮，2-氨基-7-[2-(6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4， 3-d]嘧啶-5-酮，(R) -2-氨基-7- [4-氟-2- (6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [4-氟-2- (6-甲氧基-吡嗪-2-基)-苯基]-4，6- 二甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-[2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4， 3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(5，2' -二氟-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3_d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (5-氟-2 ‘-三氟甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并 [4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-[2- (2-氯-吡啶-3-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并 [4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [4-氟-2- (6-氟-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并 [4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(4-氟-2-异喹啉-4-基-苯基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3_d] 嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(5，3' -二氟-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3_d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [2- (4-氯-吡啶-3-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并 [4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(5，2' -二氟-3'-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(5，4' -二氟-2'-甲基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并 [4, 3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(5-氟-2'-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并[4， 3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (4-氟-2-嘧啶-5-基-苯基)-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [4-氟-2- (2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并W，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (5-氟-3 ‘-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4， 3-d]嘧啶-5-酮，(R) -2-氨基-6- (3-氨基-丙基)-7- [4-氟-2- (6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (4-氟-2-吡啶-3-基-苯基)-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d] 嘧啶-5-酮，2-氨基-7-(5，2' -二氟-4'-甲基-联苯-2-基)-4-甲基-7，8-二氢-6H-吡啶并 [4, 3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-[4-氟-2-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-苯基]-4-甲基-7,8- 二氢-6H-吡啶并W，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7-[4-氟-2- (1H-吡唑-4-基)-苯基]-4-甲基-7,8- 二氢-6H-吡啶并[4， 3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-4-甲基-7-(5，2' ,3'-三氟-联苯-2-基)-7，8-二氢-6H-吡啶并[4，3-d] 嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (2-溴-4-氟-苯基)-4-甲基-6- (2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-7， 8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (3 ‘ - 二甲基氨基-5-氟-联苯-2-基)-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并 [4, 3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [2- O，4- 二甲氧基-嘧啶-5-基)-4-氟-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并W，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [4-氟-2- (5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-7，8- 二氢-6H-吡啶并W，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (4-氟-2-嘧啶-5-基-苯基)-4-甲基-6- (2-甲基-2-吗啉-4-基-丙基)-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- [4-氟-2- (2-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-4-甲基-6- (2-甲基_2_吗啉-4-基-丙基)-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (5-氟-3 ‘-甲氧基-联苯-2-基)-4-甲基-6- (2-甲基-2-吗啉_4_基-丙基)-7，8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(4-甲氧基-5-甲基-嘧啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7， 8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-5-酮，2-氨基-7- (4-氟-2-呋喃-3-基-苯基)-4-甲基-7,8- 二氢-6H-吡啶并[4，3-d] 嘧啶-5-酮，5- (2,4- 二羟基-5-异丙基-苯基)-4- (4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异巧i唑-3-甲酸乙基酰胺，或其可药用盐或前药；且mTOR抑制剂为依维莫司、雷帕霉素、子囊霉素、CCI-779、ABT578、SAR543、AP23573、AP23841、AZD08055 或 0SI027。
20. 一种组合产品，包括(a)Hsp90抑制剂化合物；和(b)一种或多种选自下述的药学活性剂 i. ACE抑制剂； ·腺苷激酶抑制剂；iii.佐剂；iv.肾上腺皮质拮抗剂；v.AKT通路抑制剂；vi.烷化剂；vii.血管生成抑制剂；viii.血管生成抑制类固醇；ix.抗雄激素剂； χ.抗雌激素剂；xi.抗高钙血症剂；xii.抗白血病化合物；xiii.抗代谢药；xiv.抗增殖的抗体； XV.细胞凋亡诱导剂；xvi.ATl受体拮抗剂；xvii.极光激酶抑制剂；xviii.芳香酶抑制剂；xix.生物学响应调节剂； XX.双膦酸盐；xxi.Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂；xxii.钙调磷酸酶抑制剂；xxiii.CaM激酶II抑制剂；xxiv.⑶45酪氨酸磷酸酶抑制剂； XXV. CDC25磷酸酶抑制剂；xxvi.CHK激酶抑制剂；xxvii.靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性或蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物、其他的抗血管生成的化合物或诱导细胞分化进程的化合物；xxviii.用于调节染料木黄酮、奥罗莫星和/或酪氨酸磷酸化抑制剂的控制剂；xxix.环加氧酶抑制剂； XXX. cRAF激酶抑制剂；xxxi.细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂； χχχ .半胱氨酸蛋白酶抑制剂； xxxi ii. DNA 嵌入剂； xxxiv. DNA链断裂剂；XXXV. E3连接酶抑制剂；xxxvi.EDG 结合剂；xxxvii.内分泌激素；xxxviii.靶向、降低或抑制表皮生长因子家族活性的化合物；xxxix.法尼基转移酶抑制剂； xl. Flk-I激酶抑制剂；xli.靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物；xlii.戈那瑞林激动剂；xliii.糖原合酶激酶-3 (GSK3)抑制剂；xliv.类肝素酶抑制剂；xlv.用于治疗恶性血液病的活性剂；xlvi.组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂；xlvii.含皮质类固醇的植入物；xlviii. Ι-κ Β-α 激酶抑制剂(IKK)；xlix.胰岛素受体酪氨酸激酶抑制剂；、1. c-Jun N末端激酶(JNK)激酶抑制剂；Ii-微管结合剂；Iii.促分裂原活化蛋白(MAP)激酶抑制剂；liii. MDM2 抑制剂；liv. MEK抑制剂；Iv.甲硫氨酸氨肽酶抑制剂；Ivi.基质金属蛋白酶抑制剂(MMP)抑制剂；Ivii.单克隆抗体；lviii. NGFR酪氨酸激酶抑制剂；lix. P38MAP激酶抑制剂，包括SAPK2/p38激酶抑制剂；lx. P56酪氨酸激酶抑制剂；lxi. PDGFR酪氨酸激酶抑制剂；Ixii.磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂；lxiii.磷酸酶抑制剂；Ixiv.光动力疗法；Ixv.钼剂；Ixvi.蛋白磷酸酶抑制剂，包括PPl和PP2抑制剂和酪氨酸磷酸酶抑制剂；lxvii. PKC抑制剂和I3KC δ激酶抑制剂;lxviii.多胺合成抑制剂；Ixix-蛋白体抑制剂；lxx. PTPlB 抑制剂；Ixxi.蛋白酪氨酸激酶抑制剂，包括SRC家族酪氨酸激酶抑制剂；Syk酪氨酸激酶抑制剂；和JAK-2和/或JAK-3酪氨酸激酶抑制剂； lxxii. Ras致癌亚型抑制剂；lxxiii.类视黄醇； lxxiv.核糖核苷酸还原酶抑制剂； lxxv. RNA聚合酶II延伸抑制剂； lxxvi. S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂； lxxvii.丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂； lxxviii.生长抑素受体拮抗剂； lxxix.留醇生物合成抑制剂； Ιχχχ.端粒酶抑制剂； lxxxi.拓扑异构酶抑制剂； Ιχχχ .肿瘤细胞损伤方法； lxxxiii. VEGF或VEGFR单克隆抗体； lxxxiv. VEGFR酪氨酸激酶抑制剂； lxxxv. RANKL 抑制剂； 以及其混合物；用于同时、共同、分别或先后地使用来治疗增殖性疾病。
全文摘要
包含Hsp90抑制剂和mTOR抑制剂的药物组合产品，以及使用所述组合产品来治疗或预防增殖性疾病的方法。
文档编号A61P17/00GK102227221SQ200980147683
公开日2011年10月26日 申请日期2009年11月25日 优先权日2008年11月28日
发明者C·加西亚-埃切维里亚, M·R·詹森 申请人:诺瓦提斯公司