羧甲基纤维素控制一种或多种生物吸收型陶瓷组合物的可推射性和固化时间的应用的制作方法

专利名称：羧甲基纤维素控制一种或多种生物吸收型陶瓷组合物的可推射性和固化时间的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及羧甲基纤维素、尤其是羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素的其他碱金属或碱土金属盐用于控制包含一种或多种生物吸收型陶瓷、尤其是水合型硫酸钙的组合物的固化时间以便于制备用于通过注射插入到体内的即用型组合物的应用。尤其是，本发明提供的组合物，在即用型组合物中，在羧甲基纤维素的量(表示成羧甲基纤维素钠)与水合型生物吸收型陶瓷的量(表示成硫酸钙半水合物)之间具有特定的重量比范围。此外，本发明提供的组合物具有在给药至哺乳动物、尤其是人类之前、期间和之后对组合物进行操作的适当性质。因此，在给药之前，通过将包含一种或多种生物吸收型陶瓷的组合物与包含羧甲基纤维素钠的液体进行混合，来容易地制备即用型组合物。所获得的即用型组合物必须具有既不太高(否则将使即用型组合物不能通过注射给药)也不太低的粘度(否则将在获得水合型生物吸收型陶瓷的均勻分散体中造成困难)，即羧甲基纤维素钠的使用提供了足够的粘度、优异的可分散性，此外还提供了适合的固化时间，所述固化时间在即用型组合物给药之前作为液体组合物进行操作的需要与即用型组合物已被给药至靶位点以及如果需要的话被适合地散布在靶位点处之后相对快的固化之间，实现了平衡。在给药后，即用型组合物固化的速率必须能够使组合物保持在给药的注射位点处。太长的固化时间可能引起组合物以不受控的方式分布。由于在本发明的即用型组合物所给药的器官中形成的内部压力， 需要组合物具有相对短的固化时间，以避免例如组合物被逐出注射孔/位点。
背景技术：
陶瓷材料在局部应用中已使用多年，例如在临床条件下作为骨骼孔隙填充剂，或在不同形式的药物递送系统中用于受控和/或定向的递送治疗。许多使用的陶瓷是生物吸收型(或生物降解型)的，并且已经描述了各种基于钙盐、例如磷酸钙或硫酸钙系统的陶瓷。由于其与水进行化学反应、通过形成水合物而固化的能力，这些陶瓷通常被称为水合型陶瓷或水合陶瓷。一些水合陶瓷被认为在生物环境中是稳定的，例如羟磷灰石和硅酸钙。由于生物吸收型陶瓷的生物相容能力和生物吸收能力，生物吸收型陶瓷与例如聚合物(例如聚乳酸和乳酸-乙醇酸共聚物)相比在用作植入物或在药物制剂的受控释放应用中具有许多有利性质。总的来说，生物吸收型陶瓷是无毒的，并且是基于正常情况下在哺乳动物活组织中出现的分子。硫酸钙特别有吸引力，因为它是吸收型和生物相容型材料，即它随时间而消失。一般来说，通过将水合型陶瓷例如硫酸钙与水以及例如药物或骨基质进行混合来制备组合物，以提供照原样或以固体形式植入的糊剂。为了使手术降到最低，通过小尺寸套管将糊剂注入身体或器官将是理想的。然而，将硫酸钙与水进行混合导致快速发生固化，减少了外科医生在糊剂固化之前不得不施用它的时间，并且在实际使用中也使通过小尺寸套管推射糊剂变得困难。为了使手术干预降到最低，获得具有延长的固化时间和改进的从小尺寸套管可推射性的组合物将是理想的，由此可以不使用手术或仅使用最少的手术即可将组合物植入体内。本发明的目的是制造可以注射通过小套管到对象体内的组合物，并且所述组合物具有延长的固化时间。本发明人发现这可以通过使用包含羧甲基纤维素、尤其是钠盐(Na-CMC)、硫酸钙半水合物(CaSO4 · 1/2H20)和任选的二水硫酸钙(CaSO4 ·2Η20)粒子的水性溶液的组合物来实现。Na-CMC通常在各种形式的组合物中用作增稠剂、粘合剂、稳定剂和助悬剂。然而， 本发明的发明人发现，通过少量调整Na-CMC的浓度，能够控制组合物的三种重要参数即硫酸钙半水合物粉末与水的溶混性；形成的糊剂通过细针、套管和/或活组织检查套管的可推射性；以及糊剂的固化时间的推迟。该组合物的重要方面在于Na-CMC在与CaSO4 · 1/2Η20混合之前为水性形式。因为Na-CMC缓慢溶解在水中，因此可以通过将Na-CMC与水混合并将该混合物搅拌几小时来获得该水性形式。然后在即将使用得到的糊剂之前将完全溶解的Na-CMC水性溶液与 CaSO4 ·1/2Η20混合。任选地，Na-CMC水性溶液能够通过热压灭菌法进行灭菌，并且如果粘度不太高也可以通过除菌过滤进行灭菌。当观察到清澈的热力学稳定的溶液时，认为Na-CMC 已完全溶解。此外，Na-CMC也可以以干燥形式提供，优选作为薄膜或冷冻干燥粉末的形式。在任何情况下，如果使用Na-CMC或别的羧甲基纤维素，重要的是确保羧甲基纤维素相对快地溶解。通常，Na-CMC具有相对慢的溶解速率，这意味着在从即用型组合物的建立到组合物的注射和固化可用的5-15分钟内，Na-CMC的性质不能被利用。因此，如果羧甲基纤维素以干燥形式使用，它应该采取微粉化粉末、冻干粉末的形式或作为薄膜。另一种可能性是可以将润湿剂掺入组合物中，只要这种润湿剂对即用型组合物没有任何负面影响即可。由此，本发明人获得了能够控制固化时间并且也能从注射器中的小针注射的组合物。此外，已经发现该组合物保持了可接受的混溶性。另外，该组合物不需添加任何酸或酸性溶液例如乙酸水溶液来控制固化时间。在US 2006/205652中，公开了糊剂、凝胶或液体形式的组合物，用于递送合成的肝素结合型生长因子类似物以用于骨或软骨修复。在该发明的某些情况下，组合物可以包含硫酸钙化合物和Na-CMC (胶凝剂)。然而，在实施例中公开的硫酸钙组合物不是可水合的形式，因为使用的是二水硫酸钙。此外，在所公开的实施例中，在Na-CMC溶液中使用了表面活性剂(普朗尼克(Pluronic))。ΕΡ1208850公开了促进骨发生的持续释放糊剂，其包含骨发生促进剂、钙组分和粘度增强剂。没有实施例显示包含水合型硫酸钙陶瓷(例如硫酸钙半水合物)和Na-CMC的即用型组合物。在WO 2007/104549中公开了高度增浓的组合物，其包含例如采用硫酸钙半水合物形式的硫酸钙和可以包含Na-CMC的胶凝剂或溶胀剂，用于治疗良性前列腺增生。然而， 没有实施例显示含有水合型硫酸钙陶瓷和Na-CMC的即用型组合物，只有其中甲基纤维素与乙酸一起使用的实施例。在WO 2004/000334中描述了骨移植置换组合物，其可以包含硫酸钙、混合溶液例如无菌水和增塑材料。然而，没有给出Na-CMC与硫酸钙组合的实施例。
JP56026756公开并讨论了用于生产α -石膏半水合物的方法，所述方法包括使用羧甲基纤维素在高压下产生干燥的α-石膏半水合物。所公开的固化时间在1小时以上的量级，此外JP56026756的另一个目的是提供具有重量轻的结构的石膏结构(多孔性泡内含物)，其在水中具有6个月以上量级的非常高的稳定性。但是没有公开本发明的任何方法或组合物，因为产生干燥的含羧甲基纤维素的CaSO4 · 1/2Η20不是本发明的目的。因此，根据本发明人所知，没有人描述过这样的包含Na-CMC、硫酸钙半水合物和任选的二水硫酸盐的组合物，通过特异性调整组合物中的Na-CMC浓度，所述组合物能够提供硫酸钙半水合物粉末与水性介质(例如水)的良好混溶性、所形成的糊剂通过细针的可接受的可推射性以及糊剂固化时间的足够推迟，允许对即用型组合物进行操作和给药，无需不必要地延长固化，以避免不适当的散布或从给药位点的清除。发明详述在本发明中，描述了包含硫酸钙和羧甲基纤维素的混合物的药物组合物，其产生了延长的固化时间，同时能够保留所形成的糊剂的可接受的混溶性以及通过具有小套管的注射器的可接受的可推射性。具体来说，该组合物包含硫酸钙半水合物和羧甲基纤维素的钠盐(Na-CMC)。本发明人发现，通过少量调整向这种组合物中添加的Na-CMC的量，有可能控制硫酸钙半水合物的固化过程(即CaSO4 · 1/2H20 — CaSO4 · 2H20)。此外，通过添加Na-CMC增加了粘度，因此改进了从带有小尺寸针/套管的注射器的可推射性。还设想了可以在本发明中利用羧甲基纤维素的其他盐，例如羧甲基纤维素的碱金属盐(Li、K、Na)或碱土金属盐(Ca、Mg、Sr)，只要它们是水溶性的并且对于注射到哺乳动物、尤其是人类中是可接受的即可。此外，本发明人令人吃惊地发现，包含完全水合的硫酸钙半水合物(即二水硫酸钙)和Na-CMC的组合物可以可靠地可推射通过注射器的孔口，所述注射器任选具有例如 6G、8G、9G、10GU1G 12G、13G、14G、16G、19G、20G、21G、22G、23G、24G 和 26G 的套管尺寸。这暗示Na-CMC不仅起到固化缓速剂、粘度调节剂的作用，而且具有分散效果，其中已证明 Na-CMC作为添加剂在例如通过套管或细管给药组合物的治疗应用中特别有用。这在医疗应用的情形中是特别重要的，因为Na-CMC的这种特点允许给药精确量的组合物，而不用冒着由于组合物的部分固化引起给药中断所导致的过程中断的风险。对于外科医生来说，当将所述组合物植入到对象体内时，固化时间和可推射性是两个非常重要的参数。通过改变向组合物添加的水性溶液形式的Na-CMC的量，外科医生能够在适合的时间范围内(例如5-15分钟)调整固化，以便在组合物固化之前有足够的时间恰当地施用组合物。同时，由于组合物的可推射性，能够通过细针(例如15G或更细的)施用组合物。因此，可推射性能够使外科医生不需手术或仅使用最少的侵入性手术，即可将组合物施用到身体或器官中。由于100%固化所用的时间可能难以测量，因此本发明人使用了可推射性的度量方式以便评估本发明的组合物的固化性质。因此，在本发明的情形中，在某些情况下，固化时间被视为当组合物不再能够从特定注射器推射出来时的时间。在其他情况下，混合物可能尚未固化但是不能被推射。该试验在本文中进行了详细描述。使用Na-CMC(或羧甲基纤维素的其他盐类，参见上文)的水性溶液作为硫酸钙半水合物的稀释剂的另一个优点在于它提供了良好的可分散性，其影响硫酸钙半水合物与水的混溶性。本发明人已经发现，使用的羧甲基纤维素的量对于上面提到的特性是重要的，特别是当使用位于窄的浓度窗内的羧甲基纤维素(或其盐，尤其是Na-CMC)时，能够获得固化时间、可推射性、可分散性和粘度的适当的平衡，所述浓度窗用在最终的即用型组合物中的羧甲基纤维素(表示成Na-CMC)与硫酸钙半水合物之间的重量比来表示。羧甲基纤维素钠和甲基纤维素的混合物对于本发明也是重要的。添加甲基纤维素增加稀释剂的粘度而不影响可推射时间。在本发明的上下文中，术语“即用型”组合物被用于表示通过将包含组合物的具有水合型硫酸钙、尤其是硫酸钙半水合物的第一组分，与包含羧甲基纤维素(或其盐、尤其是 Na-CMC)的水性溶液的第二组分混合所获得的组合物。即用型组合物为液体形式，即它处于过渡形式中，其中水合型硫酸钙吸收来自水性介质的水，以将半硫酸盐转变成完全或部分水合的硫酸钙(即，完全水合的硫酸钙是二水硫酸钙)，从而将组合物从液体组合物改变成固体组合物。过渡形式可以被视为糊剂，即粘稠的混悬液。但是，即用型组合物以液体形式的存在必须持续足够长的时间，以使医务人员确保两种组分正确混合，并允许即用型组合物的给药，这一切全处在至少约5分钟至最多约15分钟的期限内。另一方面，即用型组合物的固化时间不能太长。重要的是即用型组合物到达体内的靶(例如通过直接给药至靶器官)并在该位点处固化。另一个重要方面是如果固化时间太长，存在组合物会开始从注射位点/孔泻出的风险，这将导致活性成分的剂量不准确。为了使组合物在靶器官中分布，组合物在靶位点处的一定程度的散布可能是理想的，但如果固化时间变得太长，组合物从靶器官的不希望的清除以及组合物可能运输到体内不希望的位点并在那里固化的风险将会增加。二水硫酸钙对硫酸钙半水合物的水合(固化)起到加速剂的作用。因此，含有硫酸钙半水合物和二水硫酸钙混合物的组合物固化非常快，需要有效的阻滞剂。这是本发明的重要方面，因为本文公开的一些组合物含有与二水硫酸钙粒子混合的药物活性成分。在本发明的情形中，适合的固化时间为约5分钟至约15分钟或更长，例如约5分钟至约20分钟。在特定情况下，取决于所涉及的靶器官，可以使用更长的固化时间。然而， 不期待超过1小时的固化时间是合适的。因此，固化时间可以是从上面提到的组分(即半水合硫酸钙、溶解在水性介质中的羧甲基纤维素钠和二水硫酸钙)混合后约5分钟至约25 分钟，例如约5分钟至约30分钟、例如约5分钟至约35分钟、例如约5分钟至约40分钟、例如约5分钟至约45分钟、例如约5分钟至约50分钟或约5分钟至约1小时。决定性的时间点是当即用型组合物不再能够经由装备有15G针或任何其他适合的针尺寸例如17G(17G =1. 5mm外径和1. 3mm内径)或18G(18G = 1. 3mm外径和1. Omm内径)的注射器递送。在本发明的组合物的使用中可能重要的其他针尺寸是例如6G、8G、9G、10G、11G、12G、13G、14G、 16G、19G、20G、21G、22G、23G、24G*^G。正如前文中所讨论的，可推射时间可能与固化时间不同，因为即用型糊剂可能还没有固化就已不能推射。因此，在本发明的情形中，固化时间通过测量即用型组合物不能经由注射器的特定孔口投送的时间点来确定(如本文中详细描述的)。在本发明的上下文中，术语“水合”是指将例如硫酸钙半水合物转化成二水硫酸钙的化学过程。水合过程典型地通过向硫酸钙半水合物添加水性介质来启动，并且取决于添加的水量和硫酸钙半水合物的量，水合可以是部分或完全的。在本发明的上下文中，术语 “部分水合的”意在是指这样的陶瓷，即其中所添加的水性介质的量相当于水合一种或多种水合型生物吸收型陶瓷所需的化学计算量的至少约20%，而术语“完全水合的”意在是指这样的陶瓷，即其中所添加的水性介质的量相当于水合一种或多种水合型生物吸收型陶瓷所需的化学计算量的至多约90%、例如至多95%、至多约99%或至多100%。可推射性在本发明的上下文中，术语组合物的“可推射性”意在是指注射器中的组合物能够通过注射器的孔口，所述注射器任选装备有尺寸为例如6G、8G、9G、10G、11G、12G、13G、14G、 166、196、206、216、226、236、对6、256或沈6的套管或针或柔性管。在本发明的情形中，通过以本文中所描述的量将Na-CMC的水性溶液与CaSO4(半水合物，任选与可以被进一步压实的二水合物一起)混合，将得到的混合物置于塑料注射器中并手动推射所述混合物/浆料， 来测试可推射性。当不存在能够阻止混合物在适度力的作用下通过孔口的混合物的凝块或障碍物，允许操作人员手动推射混合物时，混合物/浆料被认为是可推射的。因此，正如本文中所述，以约0. lmg-8mg Na-CMC/g CaS04、诸如例如0. lmg_6mg Na-CMC/g CaSO4,0. l_4mg Na-CMC/g CaSO4,0. l_3mg Na-CMC/g CaSO4,0. l_2mg Na-CMC/g CaSO4,0. I-Img Na_CMC/gCaS04 或 0. 1-0. 5mg Na-CMC/g CaSO4 范围内，或以下面描述的 R。pt 的量，将Na-CMC的水性溶液与干燥硫酸钙(半水合物，任选包含作为粉末或压实粒子的二水硫酸钙)进行混合，然后使用刮铲剧烈搅拌，任选和另外将混合物在水浴中在约40°C的温度下超声处理不到1分钟。如果得到的混合物满足上面陈述的判据，当能够推射通过17G 套管时，混合物被视为是可推射的。此外，在本发明的上下文中，术语“可推射时间”意在是指在此期间即用型组合物能够推射通过例如任选装备有套管或针或柔性管的注射器的孔口的时间。对于上面提到的组合物来说，组合物的可推射时间为约5分钟至约15分钟或更长，例如约5分钟至约20分钟、例如约5分钟至约25分钟、例如约5分钟至约30分钟、例如约5分钟至约35分钟、例如约5分钟至约40分钟、例如约5分钟至约45分钟、例如约5分钟至约50分钟或约5分钟至约1小时。可分散性/混溶性在本发明的上下文中，术语“可分散性”、“可分散能力，，或“混溶性”意在是指两种或更多种组分能够彼此分散形成分散体或混悬液的能力。在本发明中，在与Na-CMC的水性溶液混合之前，硫酸钙通常为粉末形式。高的可分散性导致两种组分之间的良好混合/接触，在最终溶液中形成很少的团块或不形成团块，因此不表现出团集作用或表现出低的团集作用。它也意在是指在Na-CMC的水性溶液与硫酸钙混合后，存在任何粒子的非常缓慢的沉降，因此得到的混合物从成分混合的观点来看在得到的混合物硬化之前保持均相。这在医学应用中当混合物通过注射器被给药时是重要的，因为高的可分散性将不会在注射器底部产生结块，导致混合物的堵塞。此外，在这种情况下，高可分散性的一种作用是可以减少水的量并同时产生可操控的/可推射的均勻浆料。因此，正如本文中所述，以约0. lmg-8mg Na-CMC/g CaS04、诸如例如0. lmg_6mg Na-CMC/g CaSO4,0. l_4mg Na-CMC/g CaSO4,0. l_3mg Na-CMC/g CaSO4,0. l_2mg Na-CMC/g CaSO4,0. I-Img Na-CMC/g CaSO4 或 0. 1-0. 5mg Na-CMC/g CaSO4 范围内的量，或以下面描述的R。pt的量，将Na-CMC的水性溶液与干燥硫酸钙(半水合物，任选包含作为粉末或压实粒子的二水硫酸钙)进行混合，然后使用刮铲剧烈搅拌，任选和另外将混合物在水浴中在约 40°C的温度下超声处理不到1分钟。如果在得到的混合物中没有目测可见的明显沉降，则该混合物被视为具有符合本发明的适合的可分散性。硬化和固化在本发明的上下文中，术语“固化时间”、“凝结时间”、“硬化时间”或“变硬时间”意在是指从本发明的组合物最初形成直到完全水合或硬化的时间长度。在本发明的情形中， 固化时间被认为是从组合物成分的混合开始直到所述混合物形成塑性上不可变形的固态物体的时间。因此，正如本文中所述，以约0. lmg-8mg Na-CMC/g CaS04、诸如例如0. lmg_6mg Na-CMC/g CaSO4,0. l_4mg Na-CMC/g CaSO4,0. l_3mg Na-CMC/g CaSO4,0. l_2mg Na-CMC/g CaSO4,0. I-Img Na_CMC/gCaS04或0. 1-0. 5mg Na-CMC/g CaSO4 范围内的量，或以下面描述的 Ropt的量，将Na-CMC的水性溶液与干燥硫酸钙(半水合物，任选包含作为粉末或压实粒子的二水硫酸钙)进行混合，然后使用刮铲剧烈搅拌，任选和另外将混合物在水浴中在约40°C 的温度下超声处理不到1分钟，在混合上述成分至得到的混合物形成固态塑性上不可变形的物体的时间跨度中所经过的时间，被视为固化时间。粘度术语“粘度”意在是指动态粘度或绝对粘度(在20°C和常压下)，其是流体对由切变应力或拉伸应力引起的变形的抗性的度量。因此，“粘度”描述了流体内部对流动的阻力， 并可以被认为是流体摩擦的度量。因此，某种物体粘度越低，其运动的容易性(流动性)越高。在本发明的情形中，粘度的适宜范围为约10-10. OOOmPas，例如约20-9000mPaS、例如约 30-8000mPas、例如约 40_7000mPas、例如约 50_6000mPas、例如约 70-5000mPas、例如约 90-4000mPas、例如约 100_3000mPas 或约 IOmPas、或约 20mPas、或约 30mPas、或约 40mPas 或约50mPas，或在纯去离子水的粘度与所使用的特定批次/类型的Na-CMC的粘度之间的范围内，例如约ImPas至约20mPas，例如约2mPas、例如约3mPas、例如约4mPas、例如约5mPas、例如约 6mPas、例如约 7mPas、例如约 IOmPas>^ 13mPas、约 15mPas、约 20mPas。因此，以约 0. lmg-8mg Na-CMC/g CaS04、例如 0. lmg_6mg Na-CMC/g CaSO4,0. l_4mg Na-CMC/g CaSO4,0. l_3mg Na_CMC/gCaS04、0. l_2mg Na-CMC/g CaSO4,0. I-Img Na-CMC/g CaSO4或0. 1-0. 5mg Na-CMC/g CaSO4范围内的量，或以下面描述的R。pt的量，将Na-CMC的水性溶液与干燥硫酸钙(半水合物，任选包含作为粉末或压实粒子的二水硫酸钙)进行混合， 然后使用刮铲剧烈搅拌，任选和另外将混合物在水浴中在约40°C的温度下超声处理不到1 分钟，获得了粘度范围为例如约10-10. OOOmPas、例如20-9000mPas、例如约30-8000mPas、 例如约 40-7000mPas、例如约 50_6000mPas、例如约 70_5000mPas、例如约 90_4000mPas、例如约 100-3000mPas 或约 IOmPas、或约 20mPas、或约 30mPas、或约 40mPas 或约 50mPas,或在纯去离子水的粘度与所使用的特定批次/类型的Na-CMC的粘度之间的范围内的混合物。在本发明的上下文中，术语“生物吸收型”意在是指能够在体液或器官中溶解和/或降解或被人体消除的材料。据设想，被植入/注入的组合物从给药时间点起至约2-3天、或至约1周、 或至约2周、至约3周、至约1个月、至约3个月、至约6个月、至约1年降解。降解的过程 /进展可以通过标准技术例如超声波、触诊、X-射线或MR技术来监测。
在本发明的上下文中，术语“羧甲基纤维素”意在涵盖羧甲基纤维素的盐，包括碱金属盐或碱土金属盐，尤其是被批准或能被批准在包括人类在内的哺乳动物内使用的盐类。已经发现，羧甲基纤维素钠、在本文中还用缩写Na-CMC表示，是适合的盐，但是据设想，其他羧甲基纤维素盐可能具有类似效果。此外，可以获得各种粘度级别(低、中、高) 的羧甲基纤维素。正如本文的实施例所显示的，最适比率R。pt随着使用的粘度级别的不同而略有不同。Na-CMC粘度(动态粘度或绝对粘度(在20°C和常压下))的适宜范围为约 10-10. OOOmPas,例如约 20_9000mPas、例如约 30_8000mPas、例如约 40_7000mPas、例如约 50-6000mPas、例如约 70_5000mPas、例如约 90_4000mPas、例如约 100_3000mPas 或约 1 OmPas、或约20mPas、或约30mPas、或约40mPas、或约50mPas，或在纯去离子水的粘度与所使用的Na-CMC批次的粘度之间的范围内，例如约ImPas至约20mPas，例如约2mPas、例如约3mPas、例如约4mPas、例如约5mPas、例如约6mPas、例如约7mPas、例如约1 OmPas、约 13mPas、约 15mPas、约 20mPaso最适比率R。pt为约0，Img至约15mg，例如约0，Img至约10mg、例如约0，Img至约 7mg、例如约0，Img至约5mg、例如约0，Img至约:3mg，其中R。pt被定义为即用型组合物中存在的水性溶液中羧甲基纤维素的量(表示成Na-CMC)与硫酸钙(半水合物与任选的二水硫酸钙)的总量的比率。在本发明的情形中，即用型组合物中允许关于可推射性、可分散性、粘度和固化方面的适合性质的羧甲基纤维素的含量的窄的浓度窗，被表示成即用型组合物中存在的羧甲基纤维素的量(表示成Na-CMC)与硫酸钙半水合物的量的比率R。根据上述，本发明提供了羧甲基纤维素、尤其是Na-CMC用于控制包含水合型陶瓷、尤其是硫酸钙半水合物的组合物的固化时间的新用途。本发明还提供了方法和组合物，其不涉及表面活性剂(阳离子、阴离子或非离子型)或去污剂类化合物，例如铵盐、磺酸盐、脂肪酸及其盐、长链烷基胺盐、丙烯酸的衍生物、泊洛沙姆例如普朗尼克及其衍生物等。根据本发明，在即用型组合物中有气泡形成是不希望/不想要的性质，并且已知通过添加如上提到的去污剂类化合物可以使气泡稳定。此外，本发明提供了包含水合型陶瓷、尤其是硫酸钙半水合物、和羧甲基纤维素、 尤其是Na-CMC的即用型组合物，其中羧甲基纤维素(尤其是Na-CMC)与水合型陶瓷(尤其是硫酸钙半水合物)之间的重量比R为约0. Img羧甲基纤维素(以Na-CMC计)/g 二水硫酸钙至约5mg羧甲基纤维素(以Na-CMC计)/g 二水硫酸钙。通过将含有羧甲基纤维素的水性介质与包含硫酸钙半水合物或由其构成的组合物混合，提供了即用型组合物，由此形成了糊剂，该糊剂保持液体形式历时5-15分钟、然后固化。水性介质典型为水，并且羧甲基纤维素的含量被调整到使最终的即用型组合物中羧甲基纤维素的量在本文请求保护的限度内(即羧甲基纤维素与硫酸钙半水合物的比率相当于0. Img Na-CMC/g硫酸钙半水合物至5mg Na_CMC/g硫酸钙半水合物)，并且水的量应该至少相当于将硫酸钙半水合物转变成二水硫酸钙所需的水的量。根据化学计算，1.OOOg CaSO4 · 1/2H20(0. 007 摩尔)需要 0. 186g 水(1. 5 · 0. 007 摩尔)才能完全转化成CaSO4 ·2Η20，即1. 186g(0. 007摩尔)。为了使得到的糊剂获得可接受的稠度，每克硫酸钙半水合物的水量应该不超过1. Og,即1. 0ml。Na-CMC在水中的适合浓度范围是0. 05-1. 0% w/w,更优选为0. 2-0. 4% w/w0 Na-CMC的实际浓度根据硫酸钙粉末混合物的具体组成以及所使用的Na-CMC的分子量的不同而异。根据本发明，一种或多种生物吸收型的水合型陶瓷可以选自几种生物吸收型且生物相容型的水合型陶瓷，该陶瓷可以是非水合的或半水合的或部分水合的。用在本发明的组合物中的适合的水合型陶瓷可以选自硫酸钙例如α -硫酸钙、β -硫酸钙、硫酸钙半水合物、二水硫酸钙(即半水合或部分水合的形式)，或其任何组合。在本发明的优选实施方案中，一种或多种生物吸收型的水合型陶瓷是硫酸钙半水合物。硫酸钙半水合物优选为粉末形式，例如具有至多约75 μ m、例如至多约50 μ m、至多约25 μ m或至多约10 μ m的平均粒度。可选地，粉末可以由两种(或更多种)粒度级份构成；例如一种级分的粒度< 10 μ m，另一种级分具有至多约75 μ m、例如至多约50μπι、至多约25 μ m或至多约10 μ m的平均粒度。然而，在优选实施方案中，除了上面提到的一种或多种硫酸钙半水合物颗粒之外， 组合物的硫酸钙部分还可以包含未压缩的和/或压缩的二水硫酸钙粒子。因此，组合物可以包含一份压缩和/或未压缩的二水硫酸钙粒子和一份硫酸钙半水合物。可选地，组合物可以包含一份压缩的二水硫酸钙粒子和至少两份硫酸钙半水合物，例如三份、四份或五份硫酸钙半水合物。硫酸钙半水合物组合物中未压缩和/或压缩的二水硫酸钙粒子的存在，引起固化过程的触发(加速)，因为二水硫酸钙晶体起到半水合物向二水合物转化的成核位点的作用。因此，起始组合物中二水硫酸钙的存在使固化时间变得更短。压缩的二水硫酸钙粒子可以通过在水合过程中使硫酸钙半水合物经受外加压力来获得。外部压力使用任何适合的方法来施加，例如使用机械或水力手段。通过在压力下水合获得非常致密的陶瓷的原理，可应用于任何水合型陶瓷。该方法不需要象正常烧结工艺中那样的高温来获得致密结构。可选地，粒子可以采取如国际专利申请WO 2007/104549中所述的高度致密化陶瓷粒子的形式，由此使硫酸钙半水合物经历外加压力例如压缩，并与外部压力下的水合相组合。通过这种方法，在执行致密化的同时进行陶瓷的水合，以获得高度致密化结构。压缩的二水硫酸钙粒子由外加压力例如压缩、任选与在外部压力下的至少部分水合相组合来产生，由此减小了至少部分水合的陶瓷的孔径和孔隙度，产生了高度致密化粒子结构。因此， 在进行硫酸钙半水合物的水合的同时执行致密化/压缩，以便获得高度致密化结构。所获得(以硫酸钙为例)的高度致密化结构的特征为典型情况下孔径至多约lOOnm，例如至多约 75nm、至多约50nm或至多约10nm，并且孔隙度至多约10 %，例如至多约5 %、至多约3 %、至多约2%或至多约1%。例如，在至少lOOMPa、优选200Mpa或更高的施加压力下水合，将孔隙度减少至低于10%，并将孔径减小至低于lOOnm。因此，可以使用几种技术施加外部压力，例如单轴压制或等静压制(热或冷)。已经发现，向含有所选活性组分的硫酸钙预制体施加冷等静压制(CIP)是产生高度致密化和均勻体的有效方法。为了最佳的致密化，可以例如在加压过程中用囊(例如弹性气球)覆盖硫酸钙体。一般来说，施加的压力应该为至少50MPa，例如至少lOOMPa、至少约200MPa、优选为300Mpa或更高。然而，所需压力根据所使用的压制装置的不同而异。因此，上面提到的压力适合于CIP的情形，而在例如均勻单轴压制的情形中，施加的压力一般更高，例如至多约200MPa、优选约300Mpa或更高、约400MPa或更高或约500MPa或更高。该方法详细描述在WO 2007/104549中，其在此引为参考。压缩的二水硫酸钙粒子可以具有约50-600 μ m,例如约100-500 μ m、约 100-400 μ m或约125-300 μ m的粒度。此外还设想组合物可以包含一种或多种粒度级分的
二水硫酸钙压缩粒子。硫酸钙半水合物粉末、二水硫酸钙粉末以及二水硫酸钙压缩粒子或Na-CMC的水性溶液都可以包含一种或多种治疗性、预防性和/或诊断性活性物质。该活性物质可以包括但不限于以下的单独物质或其组合雄激素或其衍生物(例如睾酮)、抗雄激素物质(环丙孕酮、氟他胺、2-羟基氟他胺、比卡鲁胺、尼鲁米特)或其衍生物、雌激素或其衍生物、抗雌激素物质(例如他莫昔芬、托瑞米芬)或其衍生物、促孕激素或其衍生物、抗促孕激素物质或其衍生物、寡核苷酸、助孕素或其衍生物、促性腺激素释放激素或其类似物或衍生物、 促性腺激素抑制剂或其衍生物、肾上腺和前列腺酶合成抑制剂(例如α-还原酶抑制剂)、 膜外排和膜转运蛋白(例如PSC 833、维拉帕米)，以及其他细胞生长抑制剂、免疫系统调节剂和血管发生抑制剂。优选情况下，活性物质选自氟他胺、2-羟基氟他胺和/或比卡鲁胺，包括其任何组合，以及任何其他抗雄激素物质。组合物中的药物载量，即组合物中活性物质的量，可以在宽的限度内变化。活性物质可以存在于向硫酸钙添加的水性溶液中，或存在于压实或未压实的作为半水合物或二水合物的硫酸钙粉末中。本发明的即用型组合物中活性物质的浓度可以在约0. 01% w/w至约 75 % w/w,例如约 0. 01 % w/w 至约 50 % w/w、约 0. 01 % w/w 至约 40 % w/w、约 0. 05 % w/ w至约30% w/w、约0.05% w/w至约20% w/w或约0. w/w至约10% w/w的范围内。因此，某些活性物质可能以高达约75% w/w的量存在于硫酸钙半水合物粉末和/或二水硫酸钙粒子或水性溶液中，而根据所涉及的活性物质的性质和强度的不同，活性物质也可以以低得多的量存在于组合物中。通过将硫酸钙半水合物和/或压缩的二水硫酸钙粒子与Na-CMC混合，形成了优选具有延长的固化时间、适合的可推射性和良好的可分散性的糊剂。Na-CMC是由纤维素与氯乙酸钠反应产生的阴离子型水溶性聚合物。该聚合物的特征在于其分子量，该分子量影响在水中溶解时的粘度，该聚合物的特征还在于取代度，该取代度影响所得溶液的触变和吸附性质。取代度，或DS，是与构成纤维素骨架的脱水葡萄糖(anhydroglucose)单位的羟基结合的羧甲基钠基团(-CH2-COONa)的数量的平均度量。 在PH高于约4时，Na-CMC可溶于冷水和热水中。Na-CMC可以从几个商业制造商购买，该制造商包括但不限于来自Sigma-Aldrich的C9481以及全部来自Hercules的Blanose 7LF PH^Blanose 7M1F PH^Blanose 7MF PH^Blanose 7M8SF、Blanose 9M31F、Blanose 9M31CF、 Blanose 9M31XF PH、Blanose 7M31C、Blanose 7HF 和 Blanose 7H4F。本发明人发现，通过向上述包含半水合物且含有或不含压缩和/或未压缩的二水合物粒子的硫酸钙组合物添加Na-CMC的水性溶液，可以通过少量调整Na-CMC的浓度来调整如此形成的糊剂的固化时间，同时保持所形成的糊剂的可接受的混溶性以及保持通过具有小套管的注射器的可接受的可推射性。此外，本发明人令人吃惊地发现，通过以本文中定义的比率添加Na-CMC，待推射的糊剂在整个推射程序的5-15分钟内可重复地(可靠地)保持可推射性，这在接近推射程序结束时是特别重要的。其他不使用Na-CMC的组合物将对接近注射程序结束时发生固化更加敏感，这将导致给药不可靠，并进一步导致药物活性成分的准确剂量的不确定性，因为全部组合物中只有一部分被给药。本发明人发现，通过添加Na-CMC，绕过了这一难题，从而允许整个制备的组合物更安全地给药/注射，并因此提供了可靠耐用的组合物，允许实施药物活性成分的精确剂量给药。因此，通过在本发明的组合物中使用Na-CMC，可以精细调节固化时间、粘度和可分散性，以适合该组合物的具体应用。正如前面提到的，本发明的一个重要目的是减少即用型组合物中水的混合量，因为这将影响待注射组合物的最终体积。对于某些应用来说，希望待注射的组合物具有小的体积，因为这将降低组合物所注入的器官上的应力。然而，如果不使用分散剂(例如Na-CMC)，固化时间对于本发明的目的来说将变得太短，并且得到的组合物将含有作为非常不均勻结构的部分。因此，基于Na-CMC的溶液有助于延长的固化速率、增加的粘度和粉末在溶液中改进的可分散性的组合效果。使用Na-CMC作为所述制剂的唯一添加剂实现了所有这些效果。 这些效果对于基于硫酸钙半水合物与二水合物两者的混合物的粉末的制剂来说，是特别有益的。二水合物加速了水合(固化)，即加速了半水合物向二水合物的转化。重要的是，Na-CMC需要完全溶解在水性溶液中才能获得这种效果。实现Na-CMC的完全溶解的一种方式是将干燥的聚合物粉末与水(例如新鲜的膜过滤水例如Milli-Q水) 进行混合。然后将该混合物在室温下搅拌几个小时，然后置于冰箱中过夜以完全溶解聚合物材料(由此使混合过程中形成的任何团块在静置期间溶解)。另一种方式是提供干燥形式的、优选具有大的表面积的Na-CMC，以便聚合物在原位立即并完全地溶胀和溶解。优选的干燥形式的实例是薄膜和冻干细粉。正如上面讨论的，被添加到本发明的药物组合物中的Na-CMC的量，被表示成相对于组合物的以克计的硫酸钙半水合物(CaSO4 · 1/2H20)组分的以mg计的Na-CMC重量。包含硫酸钙半水合物的即用型组合物中Na-CMC的量，为约0. lmg-8mg Na-CMC/g CaSO4半水合物，例如0. lmg-6mg Na-CMC/g CaSO4半水合物、0. l-4mg Na-CMC/g CaSO4半水合物、0. l_3mg Na-CMC/g CaSO4 半水合物、0. l_2mg Na-CMC/g CaSO4半水合物、0. I-Img Na-CMC/g CaSO4 半水合物或0. 1-0. 5mg Na-CMC/g CaSO4半水合物。如果组合物中还存在二水硫酸钙，有关参数还可以是以mg计的Na-CMC的重量与以克计的硫酸钙的总重量之间的比率，即硫酸钙包括以克计的作为半水合物和二水合物的硫酸钙的重量。因此，Na-CMC的量被表示成mg Na-CMC/g CaSO4，其中CaSO4 = CaSO4 · 1/2H20(例如为粉末)的克数+CaSO4 ·2Η20(例如为压缩粒子)的克数。但是，优选的比率是相对于硫酸钙半水合物的比率，因为硫酸钙半水合物是吸收水的组分。在本文的某些表格中，还计算了其他比率，因为适合的比率似乎如下在包含硫酸钙半水合物和别的硫酸钙、尤其是二水硫酸钙的即用型组合物中的Na-CMC的量，是约0. lmg-8mg Na-CMC/ gCaS04,例如 0. lmg-6mg Na-CMC/g CaSO4,0. l_4mg Na-CMC/g CaSO4,0. l_3mg Na-CMC/g CaSO4,0. l-2mg Na-CMC/g CaSO4,0. I-Img Na-CMC/g CaSO4 或 0. 1-0. 5mg Na-CMC/g CaSO4, 其中CaSO4是硫酸钙的总重量(即组合物中所有硫酸钙的重量的总和)，其中CaSO4表示硫酸钙的总重量，即硫酸钙半水合物和二水硫酸钙的总和。
组合物的其他实施方案如下，其中Na-CMC与硫酸钙半水合物的重量比率在 0. 25mg/g至0. 75mg/g的范围内，并且Na-CMC与总硫酸钙含量的重量比率在0. 2mg/g至 0. 5mg/g的范围内。此外，具有等量的CaSO4 · 2H20和CaSO4 · 1/2H20的实施方案适合于本发明。
Na-CMC实施方案I1实施方案21实施方案31(mg)/二水硫酸钙(g)
权利要求
1.羧甲基纤维素钠用于控制即用型组合物在水性环境中的可推射性和固化时间的应用，所述即用型组合物包含压缩和/或未压缩的二水硫酸钙粒子和硫酸钙半水合物。
2.权利要求1的应用，其中Na-CMC的量为约0.lmg-8mgNa-CMC/g CaSO4,其中CaSO4是硫酸钙的总重量。
3.权利要求1或2的应用，其中Na-CMC的量为，例如，0.lmg_6mg Na-CMC/g CaSO4、 0. l-4mg Na-CMC/g CaSO4,0. l_3mg Na-CMC/g CaSO4,0. l_2mg Na-CMC/g CaSO4,0. I-Img Na-CMC/g CaSO4 或 0. 1-0. 5mg Na-CMC/g CaSO4,其中 CaSO4 是硫酸钙的总重量。
4.前述权利要求任一项的应用，其中即用型组合物包含一份压缩的二水硫酸钙粒子和至少两份硫酸钙半水合物。
5.前述权利要求任一项的应用，其中硫酸钙半水合物的量是，例如，约三份、约四份或约五份硫酸钙半水合物。
6.前述权利要求任一项的应用，其还包含一种或多种治疗性、预防性和/或诊断性活性物质。
7.权利要求6的应用，其中一种或多种治疗性、预防性和/或诊断性活性物质选自以下的单独物质或其组合雄激素或其衍生物(例如睾酮)、抗雄激素物质(环丙孕酮、氟他胺、 2-羟基氟他胺、比卡鲁胺、尼鲁米特)或其衍生物、雌激素或其衍生物、抗雌激素物质(例如他莫昔芬、托瑞米芬)或其衍生物、促孕激素或其衍生物、抗促孕激素物质或其衍生物、寡核苷酸、助孕素或其衍生物、促性腺激素释放激素或其类似物或衍生物、促性腺激素抑制剂或其衍生物、肾上腺和前列腺酶合成抑制剂(例如α-还原酶抑制剂)、膜外排和膜转运蛋白(例如PSC 833、维拉帕米)，以及其他细胞生长抑制剂、免疫系统调节剂和血管发生抑制剂。
8.权利要求6或7任一项的应用，其中一种或多种治疗性、预防性和/或诊断性活性物质选自氟他胺、2-羟基氟他胺和/或比卡鲁胺，包括其任何组合，以及任何其他抗雄激素物质。
9.前述权利要求任一项的应用，其中所述羧甲基纤维素以溶解形式使用。
10.权利要求9的应用，其中所述羧甲基纤维素溶解在水性介质例如水中。
11.前述权利要求任一项的应用，其中固化时间是在向包含硫酸钙半水合物的组合物添加所述羧甲基纤维素后的约5分钟至约15分钟，固化时间按照本文所述测量。
12.套件，所述套件包含i)第一组分，其包括(a)硫酸钙(CaSO4)半水合物，(b)固体或半固体形式的二水硫酸钙，以及 )第二组分，其包括(c)羧甲基纤维素、尤其是羧甲基纤维素钠(Na-CMC)，其中套件中羧甲基纤维素与硫酸钙的比率R为约0. Img羧甲基纤维素(以Na-CMC计)/g硫酸钙至约8mg羧甲基纤维素 (以Na-CMC计)/g硫酸钙。
13.权利要求12的套件，其中所述比率是约0.5mg羧甲基纤维素(以Na-CMC计)/g硫酸钙半水合物至约3mg羧甲基纤维素(以Na-CMC计)/g硫酸钙半水合物。
14.权利要求12或13的套件，其中比率R是约Img羧甲基纤维素(以Na-CMC计)/g硫酸钙半水合物至约3mg羧甲基纤维素(以Na-CMC计)/g硫酸钙半水合物。
15.权利要求12-14任一项的套件，其中第二组分还包含包括水在内的水性介质。
16.权利要求12-15任一项的套件，其中第二组分中的羧甲基纤维素溶解在水中。
17.权利要求15或16的套件，其中羧甲基纤维素在水中的浓度为约0.05% w/w至约 1 % w/w0
18.权利要求12-17任一项的套件，其在组分i)和/或组分ii)中包含活性物质。
19.权利要求18的套件，其中活性物质是抗雄激素物质或其衍生物。
20.权利要求19的套件，其中活性物质是环丙孕酮、氟他胺、2-羟基氟他胺等。
21.权利要求12-18任一项的套件，其中二水硫酸钙以压缩形式存在于组分ii)中。
22.权利要求21的套件，其中二水硫酸钙的压缩形式还包含活性物质，例如在权利要求18或19中所定义的活性物质。
23.权利要求12-22任一项的套件，其中组分i)的硫酸钙半水合物以与活性物质混合的形式存在。
24.权利要求15-23任一项的套件，其中组分ii)的水性介质不含乙酸。
25.权利要求12-M任一项的套件用于制备固化时间为约5分钟至约15分钟的即用型组合物的应用。
26.权利要求18-25任一项的套件在医药中的应用。
27.通过将权利要求1216任一项中定义的组分i)、ii)进行混合来获得的即用型组合物。
28.固体组合物，其包含(a)硫酸钙(CaSO4)二水合物，(b)羧甲基纤维素，尤其是羧甲基纤维素钠(Na-CMC)，其中组合物中羧甲基纤维素与硫酸钙的总重量(硫酸钙半水合物的重量，如果有的话，加上二水硫酸钙的重量)的比率R为约0. Img羧甲基纤维素(以Na-CMC计)/g总硫酸钙至约8mg羧甲基纤维素(以Na-CMC计)/g总硫酸钙，以及(c)权利要求19或20中定义的活性物质。
29.权利要求观的组合物，其中所述比率为约0.5mg羧甲基纤维素(以Na-CMC计)/g 总硫酸钙至约5mg羧甲基纤维素(以Na-CMC计)/g总硫酸钙。
30.权利要求观或四的组合物，其中比率R为约Img羧甲基纤维素(以Na-CMC计)/ g总硫酸钙至约3mg羧甲基纤维素(以Na-CMC计)/g总硫酸钙。
31.权利要求1-10任一项的应用或权利要求12-27任一项的套件或即用型组合物，其中所述硫酸钙半水合物是粉末形式，所述粉末的平均粒度为至多约75 μ m,诸如例如，至多约50 μ m、至多约25 μ m或至多约10 μ m。
32.权利要求1-10任一项的应用或权利要求12-27任一项的套件或即用型组合物，其中如果存在二水硫酸钙，二水硫酸钙的粒度为约50 μ m至约600 μ m,诸如例如，约100 μ m至 ^ 500 μ m、^J 100 μ m 400 μ m ^^ 125 μ m 300 μ m。
33.权利要求1-10任一项的应用、权利要求12-27任一项的套件或权利要求观_30任一项的组合物，其中如果存在所述一种或多种活性物质，该活性物质的浓度以活性物质存在于其中的组分或组合物的总重量计，在约0. 01 % w/w至约75% w/w的范围内，诸如例如，在约0. 01 % w/w至约50% w/w的范围内、在约0. 01 % w/w至约40% w/w的范围内、在约 0. 05% w/w至约30% w/w的范围内、在约0. 05% w/w至约20% w/w的范围内或在约0. 1% w/w至约10% w/w的范围内。
34.权利要求1-10任一项的应用、权利要求12-27任一项的套件或权利要求观_30任一项的组合物，其中所述羧甲基纤维素的取代度为每个单体单位约0. 60至约0. 95个衍生物，诸如例如，每个单体单位约0. 80至约0. 95或约0. 90至约0. 95个衍生物，和/或所述羧甲基纤维素的粘度为约40mPas至约7000mPas，诸如例如，约500mPas至约5000mPas、约 IOOOmPas 至约 4000mPas 或约 2000mPas 至约 3000mPaso
35.前述权利要求任一项的应用，其中即用型组合物能推射经过注射器的孔口，所述注射器任选装备有套管、针或管。
36.权利要求35的应用，其中套管或针的尺寸是15-17G或更小。
37.前述权利要求任一项的应用，其中即用型组合物能推射历时约5分钟至约15分钟。
38.用于制备权利要求27中定义的即用型组合物或用于制备权利要求观-30任一项中定义的组合物的方法，所述方法包括将下列i)和ii)的混合物i) 一种或多种粒度级分的硫酸钙半水合物， ) 一种或多种粒度级分的、固体或半固体形式的二水硫酸钙，分散在iii)包含羧甲基纤维素钠的水性溶液中。
39.权利要求38的方法，其中i)和/或ii)还包含一种或多种治疗性、预防性和/或诊断性物质。
40.用于治疗疾病或病症的方法，所述方法包括向需要的对象给药权利要求27中定义的即用型组合物或权利要求观-30任一项中定义的组合物。
41.权利要求40的方法，其中即用型组合物通过注射给药。
42.权利要求40-41任一项的方法，其中注射是，例如，肠胃外、皮内、皮下、肌肉内、静脉内、骨内和腹膜内注射，或直接注射进入特定器官/组织例如前列腺。
43.权利要求40的方法，其中疾病或病症与前列腺相关。
44.权利要求43的方法，其中疾病是良性前列腺增生、前列腺癌或前列腺炎。
45.权利要求39的方法，其中一种或多种治疗性、预防性和/或诊断性物质选自氟他胺、2-羟基氟他胺和/或比卡鲁胺，包括其任何组合，以及任何其他抗雄激素物质。
46.权利要求40-45的方法，其中药物组合物以包括局部途径在内的肠胃外途径给药至前列腺中。
全文摘要
本发明涉及羧甲基纤维素、尤其是羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素的其他碱金属或碱土金属盐的应用，用于控制包含一种或多种生物吸收型陶瓷、尤其是水合型硫酸钙的组合物的固化时间，以便于通过注射插入到体内的即用型组合物的制备。
文档编号A61L27/20GK102227228SQ200980147708
公开日2011年10月26日 申请日期2009年11月27日 优先权日2008年11月27日
发明者安德斯·卡尔松, 尼可拉斯·埃克森, 拉尔斯·埃克·玛尔米思腾, 汉斯·莱内尔奈斯 申请人:利德斯公司