用作大麻素受体调节物的三环吡唑衍生物的制作方法

专利名称：用作大麻素受体调节物的三环吡唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及通式(I)的新化合物、其位置异构体、互变异构体、合成过程中涉及的新中间体、其药学上可接受的盐以及包含它们的药物组合物。本发明还涉及制备通式(I)的化合物、其位置异构体、其互变异构体、其药学上可接受的盐、包含它们的药物组合物以及合成过程中涉及的新中间体的方法。
背景技术大麻素存在于印第安大麻(Cannabis sativa)中，其医学特性早已是熟知的。然而大麻素作为治疗剂却是最近的现象。(Williamson E.M.& EvansE.J.Drugs 2000 Dec；60(6)1303-14)该领域最近十年的研究提供了有关大麻素受体及其激动剂和拮抗剂的非常重要的信息。具有较低亲油性的中枢大麻素受体配体的发育(J.Med.Chem.2003；46642-645)。两种不同亚类的大麻素受体-CB1(中枢亚类)和CB2(外围亚类)的进一步克隆和分离以及第一个内源配体N-花生四烯酰乙醇胺酰胺(AEA)；Anadamide(Matsuda LA et.al.，Nature 1990；346561-4；Devane WA et.al.J. Med.Chem.1992；352065-9；Munro，S.et.al.，Nature 1993，365，61-5)促进了该领域的研究。许多药物公司对开发用于治疗与大麻素系统紊乱关连疾病的药物也兴趣大增(Greenberg D.A.，Drugs News & Perspectives 1999；12458；Kulkarni S.K.&Ninan，Indian Journal of Pharmacology 2001；33170-184；Piomelli D et.al.，Trends Pharmacol Sci.2000 Jun；21(6)218-24)。已经报导了几种CB1和/或CB2拮抗剂的化合物，它们处于不同的发展阶段，例如SR-141716 A(Sanofi)、CP-272871(Pfizer)、LY-320135(Eli Lily)、AM-630(Alexis)、SR-144528(Sanofi)等等。US 5925768、US 6344474、US 6028084、US 5462960、EP 0656354、US 6432984、US 6509367 B1、US 5624941、EP1230222、EP 122952、FR28 1 6938、FR 2761266、FR 2800375、EP 0656354、EP 0576357、WO 03027076、WO 03026648、WO 03026647、WO 03020217、WO 0158450、WO 0185092、WO 0132663、WO 0132629也报导了作为选择性CB1和/或CB2拮抗剂的新化合物、其制备方法及其在药品中的用途，这些均整体引入作为参考。Bioorg.Med.Chem.，2005，13，3309-3320描述了新的基于4，5-二氢-1H-苯并[g]吲唑的大麻素受体配体的合成和生物学评价。
J Pharmacology & Experimental Therapeutics，2003，306(1)，363-370公开了作为CB1拮抗剂的三环吡唑衍生物(NESS 0327)的合成。Bioorg.Med.Chem.，2003，11，251-263公开了CB1和CB2受体的三环吡唑配体的合成及活性。
Magn.Reson.Chem.2003，41，265-268描述了新的环状约束二芳基吡唑CB1大麻素受体拮抗剂的结构。
Chem.Pharm.Bull.2002，50，1109-1113公开了刚性大麻素CB1大麻素受体拮抗体的合成及生物学活性。
作为环加氧酶-2(COX-2)抑制剂的三环苯并吡唑衍生物已在WO9609304中公开，在此也将其引入作为参考。
尽管大麻素领域的研究已进行了十余年，但是调节大麻素受体的药品很少，副作用较小的药品则更少。考虑到大麻素的有益效果，强烈需要开发化合物以调节大麻素受体，使其具有更好或可比较的吸收、代谢性稳定性以及更低毒性。

发明内容
本发明描述了用作大麻素受体调节剂的新化合物。所述新化合物由下述通式(I)定义 本发明的化合物模拟大麻素的作用，用于阻止或逆转人类或其它哺乳动物中可由大麻、它的一些衍生物和合成大麻素治疗的症状。优选本发明的化合物作为大麻素CB1-受体的选择性拮抗剂。
本发明的优选实施方案本发明的目的是提供通式(I)的新化合物、其互变异构体、其位置异构体、合成过程中涉及的新中间体、其药学上可接受的盐和包含它们的药物组合物或其混合物以及其在药品中的用途。
本发明的一个实施方案提供了一种制备方法，用于制备通式(I)新化合物、其位置异构体、其互变异构体、合成过程中涉及的新中间体、药学上可接受的盐以及包含它们的药物组合物。
另一实施方案则提供了含有通式(I)化合物的药物组合物，和通式(I)化合物的互变异构体、位置异构体、药学上可接受的盐，以及它与药学上可接受的载体、溶剂、稀释剂、赋形剂和用于其制备的其它常规介质所组成的混合物。
另一实施方案则提供了一种治疗疾病的方法，即对哺乳动物施用有效治疗且无毒剂量的式(I)化合物或其药学上可接受的组合物，其中所述疾病可以采用大麻素或其天然/合成的衍生物对其进行治疗或逆转其症状。
详细描述本发明的新化合物由下述通式(I)所定义 其中‘Ar’代表选自芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂环(C1-C12)烷基和杂芳(C1-C12)烷基中的单个或稠合基团，其中每个基团都可独立地、任意地被取代；‘A’代表任意被取代的杂芳(heteroaromatic)基团，“X’选自-CH2-、O、S、SO、SO2或NR’，其中R’代表H、任意取代的直链或支链烷基和环烷基基团，并且m和n代表满足1≤m+n≤3的整数；或者‘A’代表取代的芳基，“X’选自O、S、SO、SO2或NR’，其中R’代表H、任意取代的直链或支链烷基和环烷基基团，并且m和n代表满足2≤m+n≤3的整数；或者‘A’代表任意取代的杂环基团， X’选自-CH2-、O、S、SO、SO2或NR’，其中R’代表H、任意取代的直链或支链烷基和环烷基基团，并且m和n代表满足1≤m+n≤3的整数；或者‘A’代表任意取代的脂环基，“X’选自-CH2-、O、S、SO、SO2或NR’，其中R’代表H、任意取代的直链或支链烷基和环烷基基团，并且m和n代表满足1≤m+n≤3的整数；或者R1代表O、S或N-Q所代表的基团，其中Q代表H、取代或未取代烷基、芳烷基、芳基、杂芳基或杂环基团，或SO2R”所代表的基团，其中R”代表H、-OH、卤素、取代或未取代的基团，该基团选自烷基、芳烷基、芳基、杂芳基、杂环基或脂环基；
R2为H或(C1-C6)烷基；R3为-NRaRbRc或-NRbRc，其中Ra为(C1-C6)烷基或者Ra形成含1-2个原子的桥，带有一个由-NRbRc构成的杂环基原子(withone of the atoms of the heterocyclic radical formed by-NRbRc)；Rb和Rc代表任意取代的烷基、芳烷基或链烯基基团，或者Rb和Rc与它们所键合的氮原子一起构成饱和或不饱和的杂环基或杂芳基，其可以被任意取代并且可以稠合；‘A’上的取代基可以选自羟基、氧基(oxo)、卤素、硫、硝基、氨基、氰基、甲酰基，以及任意取代的直链或支链烷基、卤代烷基、全卤烷基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤烷氧基、链烯基、炔基、烷氧基、链烯氧基、酰基、酰氧基、酰胺基、单基取代或双基取代氨基、羧酸及其衍生物如酯和酰胺、羰基氨基、羟烷基、氨基烷基、烷氧烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧羰基氨基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、烷氧氨基、羟基氨基；‘A’上的取代基优选自卤素、羟基、硫、硝基、氨基、氰基，以及任意取代的直链或支链烷基、烷氧基、硫代烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、酰基、氨基烷基；‘Ar’上的取代基选自羟基、卤素、硫、硝基、氨基、氰基、甲酰基、脒基，任意取代的直链或支链烷基、卤代烷基、全卤烷基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤烷氧基、链烯基、炔基、烷氧基、链烯氧基、单取代或双基取代氨基、羧酸及其衍生物如酯和酰胺、羰基氨基、羟烷基、氨基烷基、烷氧烷基、烷硫基、硫代烷基、烷基磺酰氨基、烷基磺酰氧基、烷氧羰基氨基、羟基氨基、亚磺酰衍生物(sulfenyl derivateives)、磺酰衍生物、磺酸及其衍生物；‘Ar’上的取代基优选自羟基、卤素、氨基，以及任意取代的直链或支链烷基、单基取代或双基取代氨基、烷氧基、酰基、烷硫基、芳基硫基、烷基磺酰氨基、烷基磺酰氧基、羧酸及其衍生物例如酯和酰胺；‘A’或‘Ar’上的取代基可以进一步被如上所述的任何基团任意取代。
在优选实施方案中，上述的基团、原子团选自
-单独或与其它基团组合使用的“烷基”，指包含一至八个碳的直链或支链基团，选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、叔戊基、正戊基、正己基、异己基、庚基、辛基等；-单独或与其它基团组合使用的“链烯基”，选自含二至十二个碳的基团，优选自乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、5-庚烯基、6-庚烯基等基团；“链烯基”包括直链和支链的二烯和三烯；-单独或与其它基团组合使用的“炔基”，选自含二至十二个碳原子的直链或支链基团，优选乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等等。术语“炔基”包括二炔和三炔；-单独或与其它基团组合使用的“环烷基”或“脂环基”，选自含三至七个碳的环状基团，优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等；-单独或与其它基团组合使用的“环烯基”，优选自环丙烯基、1-环丁烯基、2-环丁烯基、1-环戊烯基、2-环戊烯基、3-环戊烯基、1-环己烯基、2-环己烯基、3-环己烯基、1-环庚烯基、环庚二烯基、环庚三烯基等；-单独或与其它基团组合使用的“烷氧基”，选自与氧原子直接连接的上述烷基的基团，优选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、戊氧基、己氧基等基团；-单独或与其它基团组合使用的“链烯氧基”，选自与氧原子连接的上述链烯基的基团，优选自乙烯氧基、烯丙氧基、丁烯氧基、戊烯氧基、己烯氧基等基团；-“卤代烷基”，选自被一种或多种卤素适当取代的上述定义的烷基；如全卤烷基，优选全氟(C1-C6)烷基如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、单或多卤取代的甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基；
-“卤代烷氧基”，选自与氧原子直接连接的以上定义的合适的卤代烷基，优选自氟甲氧基、氯甲氧基、氟乙氧基、氯乙氧基等基团；-“全卤烷氧基”，选自与氧原子直接连接的以上定义的合适的全卤烷基，优选自三氟甲氧基、三氟乙氧基等基团；-单独或与其它基团组合使用的“芳基”或“芳香”基团，选自包含一个、两个或三个环的合适的芳烃系统，这些环可以以独立的方式(pendantmanner)连接在一起或者稠合，优选苯基、萘基、四氢萘基、二氢化茚、联苯等基团；-单独或与其它基团组合使用的“杂环基(heterocyclyl)”或“杂环(heterocyclic)”基团，选自合适的饱和、部分饱和或不饱和芳香或非芳香的单环、二环或三环基团且包含一个或多个氮、硫或氧杂原子，优选自氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌啶、4-氧代哌啶、2-氧代哌嗪、3-氧代哌嗪、吗啉基、硫代吗啉基、2-氧代吗啉基、氮杂卓基(azepinyl)、二氮杂卓基、oxapinyl、硫氮杂卓基(thiazepinyl)、噁唑烷基、噻唑烷基、二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃、二氢噻唑、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并二氢呋喃基、苯并二氢噻吩基、吡唑并嘧啶酮基、氮杂喹唑啉酮基、噻吩并嘧啶酮基、喹唑酮基、嘧啶酮基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并噻嗪基、苯并噻嗪酮基、噻吩并哌啶基等；-单独或与其它基团组合使用的“杂芳基(heteroaryl)”或“杂芳香基团(heteroaromatic)”，选自合适的单个或稠合的单环、二环或三环的芳香杂环基且包含一个或多个O、N或S杂原子，优选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、吲哚基、氮杂吲哚基、氮杂二氢吲哚基、吡唑并嘧啶基、氮杂喹唑啉基、吡啶并呋喃基、吡啶并噻吩基、噻吩并嘧啶基、喹啉基、嘧啶基、吡唑基、喹唑啉基、哒嗪基、三嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、phthalazynil、萘啶基、嘌呤基、咔唑基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基等基团；-基团“杂芳氧基”、“杂芳烷氧基”、“杂环氧基”、“杂环烷氧基”，分别选自与氧原子连接的上述定义的合适的杂芳基、杂芳环烷基、杂环基、杂环烷基；-单独或与其它基团组合使用的“酰基”，选自包含一至八个碳的基团，优选甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、苯甲酰基等，它们可以被取代；-单独或与其它基团组合使用的“酰氧基”，选自与氧原子直接连接的以上定义的合适的酰基，这种基团优选乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、苯甲酰氧基等；-单独或与其它基团组合使用的“酰胺基”，选自与氨基连接的如上定义的合适的酰基，优选CH3CONH、C2H5CONH、C3H7CONH、C4H9CONH、C6H5CONH等基团，它们可以被取代；-单独或与其它基团组合使用的“单基取代氨基”，表示被如上定义的(C1-C6)烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基或芳烷基中的一个基团所取代的氨基，这些基团优选甲胺、乙胺、正丙胺、正丁胺、正戊胺等；-单独或与其它基团组合使用的“双基取代氨基”，表示由相同或不同的两个基团所取代的氨基，所述两个基团选自以上定义的(C1-C6)烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基或芳烷基，所述基团优选二甲氨基、甲基乙基氨基、二乙氨基、苯基甲基氨基等；-单独或与其它基团组合使用的“芳氨基”，表示与氨基氮原子的自由价键连接的以上定义的芳基，优选苯氨基、萘氨基、N-甲基苯胺基等基团；-单独或与其它基团例如上述的烷基组合使用的“氧基”或“羰基”(-C＝O-)，例如“烷基羰基”，表示被上述烷基如酰基或烷酰基取代的羰基(-C＝O-)；-单独或与其它基团组合使用的“羧酸”基团指-COOH基团，包括羧酸的衍生物如酯和酰胺；
-单独或与其它基团组合使用的“酯”基，指-COO-基团，包括羧酸衍生物，所述酯基团优选烷氧羰基如甲氧羰基、乙氧羰基等，其可以被任意取代；芳氧羰基如苯氧羰基、萘氧羰基等，其可以被任意取代；芳烷氧羰基如苄氧羰基、苯乙氧羰基、萘甲氧羰基等，其可以被任意取代；杂芳氧羰基、杂芳烷氧羰基，其中所述杂芳基如上所定义并且可以被任意取代；杂环氧羰基，其中所述杂环如早先所定义并且可以被任意取代；-单独或与其它基团组合使用的“酰胺”基，表示氨基羰基(H2N-C＝O-)，其中所述氨基可以是单基或双基取代的或未被取代的，所述基团优选甲胺、二甲胺、乙胺、二乙胺等；-单独或与其它基团组合使用的“氨基羰基”，可以选自‘氨基羰基’、‘氨基羰基烷基”、“n-烷基氨基羰基”、“N-芳基氨基羰基”、“N，N-二烷基氨基羰基”、“N-烷基-N-芳基氨基羰基”、“N-烷基-N-羟氨基羰基”和“N-烷基-N-羟氨基羰基烷基”，每种均可被任意取代。术语“N-烷基氨基羰基”和“N，N-二烷基氨基羰基”分别指被一个烷基和两个烷基取代的如上所定义的氨基羰基。优选具有与氨基羰基连接的上述低级烷基的低级烷基氨基羰基。术语“N-芳基氨基羰基”和“N-烷基-N-芳基氨基羰基”分别指被一个芳基或一个烷基和一个芳基所取代的氨基羰基。术语“氨基羰基烷基”是指由氨基羰基取代的烷基；-单独或与其它基团组合使用的“羟烷基”，选自被一个或多个羟基取代的如上定义的烷基，所述基团优选羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟丁基、羟戊基、羟己基等；-单独或与其它基团使用的“氨基烷基”，指与上述烷基连接的氨基(-NH2)基团，其可被取代，如单基和双基取代的氨基烷基。此处单独或与其它基团组合使用的术语“烷基氨基”指与氨基连接的如上定义的烷基，其可被取代，如单基和二基取代的烷氨基；-单独或与其它基团组合使用的“烷氧烷基”，指与上述烷基连接的如上定义的烷氧基，所述基团优选甲氧甲基、乙氧甲基、甲氧乙基、乙氧乙基等；
-单独或与其它基团组合使用的“烷硫基”，指包含以上定义的烷基的直链或支链或环状单价取代基，所述烷基通过具有自由价键的二价硫原子连接，所述基团优选甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基等，或者环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基等环状烷硫基，其可以被任意取代；-单独或与其它基团组合使用的“硫代烷基”，指与-SR’基团连接的上述烷基，其中R’代表氢、烷基或芳基，例如硫代甲基、甲基硫代甲基、苯基硫代甲基等，其可以被任意取代。
-单独或与其它基团组合使用的“烷氧羰基氨基”，选自与氨基连接的以上定义的合适的烷氧羰基，优选甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基等；-单独或与其它基团组合使用的“氨基羰基氨基”、“烷基氨基羰基氨基”、“二烷基氨基羰基氨基”，分别为与氨基(NH2)、烷基氨基或二烷基氨基连接的羰基氨基(-CONH2)，其中烷基如上所定义；-单独或与其它基团组合使用的“脒基”，代表-C(＝NH)-NH2基团；“烷基脒基”，代表与脒基连接的上述烷基；-单独或与其它基团组合使用的“肼基”，代表由上述其它基团适当取代的-NHNH-的基团，如烷基肼基，其中以上定义的烷基与肼基连接；-单独或与其它基团组合使用的“烷氧氨基”，代表与氨基连接的以上定义的合适的烷氧基；-单独或与其它基团组合使用的“羟基氨基”，代表-NHOH基团，可以由上述合适的基团所取代；-单独或与其它基团组合使用的“亚磺酰基”或“亚磺酰衍生物”，代表二价基团-SO-或RxSO，其中Rx为上述的任意取代的烷基、芳基、杂芳基、杂环基；-单独或与其它基团、术语组合使用的“磺酰基”或“砜衍生物”如烷基磺酰基，代表二价基团-SO2-、或RxSO2-，其中Rx如以上所定义。所述基团优选“烷基磺酰基”，其中选自上述的烷基与磺酰基连接，如甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基等；“芳基磺酰基”，其中以上定义的芳基与磺酰基连接，如苯磺酰基等。
所述基团上的合适的基团和取代基可以选自说明书中任何地方所描述的那些。
本发明特别有用化合物是4-氯-N-{[8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6-四氢-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-3-基]-甲基氨基-亚甲基}-苯磺酰胺及其药学上可接受的盐；8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-1H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-3-羧酸哌啶-1-基酰胺及其药学上可接受的盐；8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-1H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-3-羧酸-(4-羟基-哌啶-1-基-酰胺及其药学上可接受的盐；8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-1H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-3-羧酸吡咯烷-1-基酰胺及其药学上可接受的盐；8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-1H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-3-羧酸(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-酰胺及其药学上可接受的盐；8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-1H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-3-羧酸吗啉-4-基-酰胺及其药学上可接受的盐；8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-1H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-3-羧酸(4-甲基-哌嗪-1-基)-酰胺及其药学上可接受的盐；8-氯-1-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-3-羧酸哌啶-1-基酰胺及其药学上可接受的盐；8-氯-1-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-3-羧酸吡咯烷-1-基酰胺及其药学上可接受的盐；8-氯-1-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-3-羧酸吗啉基-4-基酰胺及其药学上可接受的盐；8-氯-1-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-3-羧酸N’-环丙基-酰肼及其药学上可接受的盐；
8-氯-1-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-3-羧酸哌啶-1-基酰胺及其药学上可接受的盐；1-(2，4-二氯-苯基)-8-甲基-4，5-二氢-1H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-3-羧酸哌啶-1-基酰胺及其药学上可接受的盐；1-(2，4-二氯-苯基)-8-甲基-4，5-二氢-1H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-3-羧酸吡咯烷-1-基酰胺及其药学上可接受的盐；1-(4-氯-苯基)-8-甲基-4，5-二氢-1H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-3-羧酸哌啶-1-基酰胺及其药学上可接受的盐；1-{[8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6-四氢-7-硫杂(thia)-1，2-二氮杂-环戊二烯并[e]薁-3-羧酸哌啶-1-基酰胺及其药学上可接受的盐；8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6-四氢-7-硫杂-1，2-二氮杂-环戊二烯并[e]薁-3-羧酸(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-酰胺及其药学上可接受的盐；8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-1H-6，7-二硫杂-1，2-二氮杂-环戊二烯并[e]薁-3-羧酸哌啶-1-基酰胺及其药学上可接受的盐；7-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-1，5-二氢-4，6-二硫杂-1，2-二氮杂-as-indacene-3-羧酸哌啶-1-基酰胺及其药学上可接受的盐；7-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-1，5-二氢-4，6-二硫杂-1，2-二氮杂-as-indacene-3-羧酸(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-酰胺及其药学上可接受的盐；8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-1H-6-硫杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-3-羧酸哌啶-1-基酰胺及其药学上可接受的盐；8-溴-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-1H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-3-羧酸哌啶-1-基酰胺及其药学上可接受的盐；本发明的化合物可以利用如下所述的方法连同有机合成领域熟练技术人员已知的传统技术或其本领域技术人员所理解的变化形式制备。
涉及的方法包括但不限于如下所述的那些，其中所有符号如上定义。
反应路线本领域现有技术描述了用类似方法适当修饰的式2化合物[Chem.Pharm.Bull.2002，50，1109-1113]。用适当取代的式3氢氯化肼在合适溶剂如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、醋酸等或其混合物中将2回流来制备式4化合物，其中‘Ar’如前所定义。利用合适的碱象NaOH、KOH、LiOH、AgNO3、Na2CO3、CsCO3和溶剂如甲醇、甲醇/水、甲醇/THF或THF/H2O等或其混合物中碱水解4得到相应的式5酸。首先通过合适的卤化剂在合适溶剂如甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿等或其混合物中处理式5化合物将其转化为相应的酰基氯，卤化剂选自SOCl2、COCl2、PCl3、PCl5等。随后可以用合适的取代或未取代的胺、二环胺、取代或未取代的肼处理原地产生的酰基氯，以获得式(I)的化合物。
或者在转化为相应的酰基氯后，可以用合适的式6化合物在三乙胺、DMSO、DMF、二异丙基乙胺等或其混合物的溶剂中处理式5化合物，以获得式7的化合物，其中‘Q’如前所定义。
用合适的卤化剂如SOCl2、COCl2、PCl3、PCl5等在合适的溶剂如甲苯、苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿等或其混合物中处理式7化合物，得到式8化合物。将式8化合物与合适的胺NHR2R3在甲醇、乙醇、水、THF等溶剂中搅拌，获得式(I)化合物，其中R2和R3如前所定义。
通过合适的调整、采用本领域熟练人员已知的技术和方法，将式(I)化合物转化合适的药学上可接受的盐。
在上述任何反应中，可以依照常规化学操作保护底物分子中的任何活性基团。上述任何反应中的合适的保护基团是本领域常规使用的那些保护基团。形成和去除这些保护基团的方法是适合于被保护分子的那些常规方法。T.W.Greene和P.G.M.Wuts所著的“Protective groups in OrganicSynthesis”，John Wiley & Sons，Inc，1999，3rdEd.，201-245连同其中的参考文献提供了这些常规方法，此处将其加入作为参考。
本发明的新化合物可以通过与熟知的合适赋形剂组合而配制为合适的药学上可接受的组合物。
式(I)的化合物或包含它们的药物组合物可以通过口服、局部或非肠胃给药。
反应式 所述药物组合物采用传统技术制备。优选所述组合物为包含有效量的活性组分即本发明式(I)化合物的单位剂量形式。
可以根据特定使用方法、特定化合物的功效和所需浓度而大幅改变或调整药物组合物及其单位剂量形式中活性组分即本发明式(I)化合物的用量。活性组分的通常用量以组合物的重量计在0.5％至90％范围内。
以下的实施例将更详细地解释本发明，所提供的实施例仅用于举例说明，因此不应解释为限制本发明的范围。
上述总反应式中描述的一种或多种方法可用于制备本发明的化合物。表中提供的1H NMR光谱数据(见后)利用300MHz分光计(BrukerAVANCE-300)记录并以δ尺度(scale)报告。除非另有说明，NMR所用的溶剂为CDCl3，四尸硅烷用作内部标准。
实施例14-氯-N-{[8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6-四氢-12-二氮杂-苯并[e]薁-3-基]-甲基氨基-亚甲基}-苯磺酰胺通过适当的调整、采用本领域已知的类似技术和方法来制备8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6-四氢-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-3-羧酸。
步骤A4-氯-N{8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6-四氢-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-3-羰基}-苯-磺酰胺利用甲苯中的亚硫酰氯(2.31mL，31.66mmol)在约110℃回流1h将8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6-四氢-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-3-羧酸(4.3g，10.55mmol)转化为酰基氯。
减压蒸发所述溶剂。将所得残留物加到二氯甲烷(20mL)中，所得溶液添加到4-氯苯磺酰胺(2.7g，4.137mmol)和TEA(1.97mL，14.137mmol)的二氯甲烷(50mL)冷却悬浮液中。反应混合物于约27℃搅拌30min，用水(150mL)稀释，用二氯甲烷萃取。
分离有机层，在无水Na2SO4上干燥并减压蒸发，获得粗制无色油。通过柱色谱纯化所述油，获得4-氯-N-{8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6-四氢-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-3-羰基}-苯-磺酰胺(4.75g，8.175mmol)白色固体。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ9.38(s，1H)，8.0(d，J＝8.4 Hz，2H)，7.5(d，J＝8.4Hz，2H)，7.4(m，3H)，7.2(dd，J＝9.9，8.4Hz，1H)，6.9(dd，J＝6.3，1.9Hz，1H)，6.5(d，J＝8.4Hz，1H)，2.6(t，J＝6.6，6.3Hz，2H)，2.2(br，2H)1.26(br，2H)。
步骤B
4-氯-N-{[8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6-四氢-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-3-基]-甲基氨基-亚甲基}-苯磺酰胺(化合物1)氯苯(20mL)中的4-氯-N-{8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6-四氢-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-3-羰基}-苯-磺酰胺(2.0g，3.44mmol)和PCl5(1.56g，6.88mmol)于大约120℃回流3.0h。减压蒸发溶剂，获得黄色粘性固体。将粘性固体加入到二氯甲烷中并冷却至0-5℃。将40％一甲胺水溶液(5.0mL)添加到该冷却的溶液中，于大约29℃搅拌1h。用水(100mL)稀释反应混合物，并用二氯甲烷萃取。分离有机层，在无水Na2SO4上干燥并减压蒸发，获得黄色油。柱色谱法纯化所述油，获得标题化合物14-氯-N-{[8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6-四氢-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-3-基]}-甲基氨基-亚甲基}-苯磺酰胺(0.175g，0.294mmol)白色固体。
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ7.8(d，J＝7.5Hz，2H)，7.4(d，J＝7.5Hz，2H)，7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，7.34(d，J＝1.8Hz，1H)，7.3(m，2H)，7.0(d，J＝8.4Hz，1 H)，6.5(d，J＝5.4Hz，1H)，3.27(d，J＝5.1Hz，2H)，3.18(d，J＝5.1Hz，1H)，2.6(m，3H)，1.5(s，3H)。
实施例28-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-1H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-3-羧酸哌啶-1-基酰胺的盐酸盐a)采用本领域已知的类似技术和方法、通过适当调整，制备8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-1H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-3-羧酸。
b)8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-1H-6-氧杂1，2-二氮-苯并[e]薁-3-羧酸哌啶-1-基-酰胺的盐酸盐(化合物2)在约27℃并且存在溶于二氯甲烷的1-羟基-苯并三唑一水化物(HOBt.H2O)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC-HCl)和TEA(25mL)情况下，8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-1H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-3-羧酸(0.500g，1.221mmol)与1-氨基-哌啶(0.197mL，1.832mmol)偶联25-30min。用H2O(30mL)稀释反应混合物，并用二氯甲烷萃取。分离二氯甲烷层，在无水Na2SO4上干燥并减压蒸发，获得棕色油。将棕色油置于无水甲醇中并于0-5℃用稀HCl(约4mL)处理。减压去除溶剂，残留物在乙酸乙酯中捣碎，得到固体。用二乙醚过滤、冲洗所述固体，得到标题化合物2的浅棕色固体(0.435g，0.824mmol)。1HNMR(CDCl3，300 MHz)δ9.35(s，1H)，7.51(d，J＝1.74Hz，1H)，7.40(m，2H)，7.34(m，1H)，7.14(d，J＝1.95 Hz，1H)，6.62(d，J＝8.55Hz，1H)，4.38(m，2H)，4.06(bs，3H)，3.48(bs，3H)，3.26(m，2H)，3.11(m，2H)，1.67(bs，4H)，1.41(m，1H)，1.18(m，1H).
(DMSO-D6，300MHz)δ10.53(s，1H)，7.89(d，J＝2.01Hz，1H)，7.78(d，J＝8.49Hz，1H)，7.68(dd，J＝10.47，1.95Hz，1H)，7.26(d，J＝1.95Hz，1H)，7.03(dd，J＝10.56，1.95Hz，1H)，6.72(d，J＝8.61Hz，1H)，4.45(bs，1H)，4.25(bs，1H)，3.23(bs，4H)，3.06(m，3H)，1.72(bs，4H)，1.42(bs，2H)，1.16(t，1H)，0.98(t，1H)。
改进、变更合成化合物2所描述的方法的反应物、反应条件、反应步骤，制备以下的化合物。
化合物38-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-1H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-3-羧酸-(4-羟基-哌啶-1-基-酰胺的盐酸盐(hydrochloride)1HNMR(CDCl3,300MHz)δ10.26(bs，1H)，7.9(d，J＝2.1Hz，1H)，7.7(d，J＝8.4Hz，1H)，7.6(dd，J＝1.8Hz，1H)，7.2(d，J＝1.8Hz，1H)，7.0(dd，J＝6.8，2.1Hz，1H)，3.38(bs，2H)，3.21(bs，4H)，3.0(bs，4H)，2.7(bs，2H)。
化合物48-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-1H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-3-羧酸吡咯烷-1-基酰胺的盐酸盐1HNMR(CDCl3，300MHz)δ8.70(dd，J＝6.66Hz，1H)，7.90(m，1H)，7.71(dd，J＝6.33，2.19Hz，1H)，7.26(d，J＝2.10Hz，1H)，7.03(dd，J＝6.45，2.16Hz，1H)，6.72(d，J＝8.55Hz，1H)，4.47(m，1H)，4.25(m，2H)，1.90-1.80(bs，6H)，1.79(m，1H)，1.23-1.15(m，1H)。
化合物5
8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-1H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-3-羧酸(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-酰胺的盐酸盐1HNMR(CDCl3，300MHz)δ9.24(s，1H)，7.60(s，1H)，7.51(m，2H)，7.15(d，J＝1.86Hz，2H)，6.82(m，1H)，6.62(d，J＝8.49Hz，1H)，4.45(bs，2H)，3.96(bs，3H)，3.71(bs，2H)，3.38(bs，2H)，3.27(bs，2H)，1.73(bs，6H)。
(DMSO-D6)δ11.03(s，1H)，7.90(d，J＝1.86Hz，1H)，7.79(d，J＝8.52Hz，1H)，7.70(dd，J＝10.41，1.89Hz，1H)，7.26(d，J＝1.83Hz，1H)，7.04(dd，J＝10.41，1.83Hz，1H)，6.73(d，J＝8.58Hz，1H)，4.50(bs，1H)，4.25(bs，2H)，3.69(bs，2H)，3.45(m，1H)，3.40(m，1H)，3.06(bs，2H)，2.96(bs，2H)，1.71(bs，4H)，1.62(bs，2H)。
化合物68-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-1H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-3-羧酸吗啉-4-基酰胺的盐酸盐1HNMR(DMSO-D6，300MHz)δ9.4(s，1H)，7.8(d，J＝2.1Hz，1H)，7.7(d，J＝8.7Hz，1H)，7.6(dd，J＝6.3，2.1Hz，1H)，7.2(d，J＝2.1Hz，1H)，7.0(dd，J＝6.4，2.1Hz，1H)，6.7(d，J＝8.4Hz，1H)，4.4(m，1H)，4.2(m，1H)，3.6(m，4H)，2.8(m，4H)，1.22(s，2H)。
化合物78-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-1H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-3-羧酸(4-甲基-哌嗪-1-基)-酰胺的盐酸盐1HNMR(DMSO-D6，300MHz)δ9.7(s，1H)，7.8(d，J＝2.1Hz，1H)，7.7(d，J＝8.7Hz，1H)，7.6(dd，J＝6.3，2.1Hz，1H)，7.2(d，J＝2.4Hz，1H)，7.0(dd，J＝6.4，2.1Hz，1H)，6.7(d，J＝8.4Hz，1H)，4.4(m，1H)，4.2(m，1H)，3.7(m，1H)，3.1(bs，4H)，2.7(s，3H)，1.22(s，4H)。
化合物88-氯-1-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-3-羧酸哌啶-1-基酰胺的盐酸盐
1HNMR(DMSO-D6，300MHz)δ11.0(s，1H)，7.58(d，J＝8.4Hz，2H)，7.4(d，J＝8.7Hz，2H)，7.2(dJ＝2.1Hz，1H)，7.0(dd，J＝6.6，1.8Hz，1H)，6.7(d，J＝8.4Hz，1H)，4.3(t，J＝6.6Hz，2H)，3.1(bs，4H)，2.7(d，J-4.8Hz，2H)，1.97(bs，4H)，1.4(bs，2H)。
化合物98-氯-1-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-3-羧酸吡咯烷-1-基酰胺的盐酸盐1HNMR(DMSO-D6，300MHz)δ9.1(s，1H)，7.5(d，J＝8.7Hz，2H)，7.4(d，J＝8.7Hz，2H)，7.2(d，J＝2.1Hz，1H)，7.0(dd，J＝6.3，2.1Hz，1H)，6.7(d，J＝8.4Hz，1H)，4.3(t，J＝6.3Hz，2H)，3.1(bs，4H)，2.7(d，J＝4.8Hz，2H)，1.97(bs，4H)，1.4(bs，2H)。
化合物108-氯-1-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-3-羧酸吗啉基-4-基酰胺的盐酸盐1HNMR(DMSO-D6，300MHz)δ9.5(s，1H)，7.5(d，J＝8.4Hz，2H)，7.4(d，J＝8.7Hz，2H)，7.2(d，J＝2.1Hz，1H)，7.0(dd，J＝6.6，2.1Hz，1H)，6.7(d，J＝8.7Hz，1H)，4.3(t，J＝6.6Hz，2H)，3.2(t，J＝6.6Hz，2H)，3.0(m，2H)，2.8(m，4H)，2.7(m，2H)。
化合物118-氯-1-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-3-羧酸-N’-环丙基-酰肼的盐酸盐1HNMR(DMSO-D6，300MHz)δ10.7(s，1H)，8.3(d，J＝4.5Hz，1H)，7.7(d，J＝8.4Hz，1H)，7.6(dd，J＝6.3，2.1Hz，1H)，7.2(d，J＝2.1Hz，1H)，7.0(dd，J＝6.6，2.1Hz，1H)，6.7(d，J＝8.7Hz，1H)，4.4(m，4H)，4.0(m，4H)，2.8(m，2H)，0.5(m，5H)。
化合物128-氯-1-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-3-羧酸哌啶-1-基酰胺的盐酸盐
1HNMR(DMSO-D6，300MHz)δ10.66(s，1H)，7.52(s，3H)，7.39(d，J＝2.9Hz，2H)，7.27(s，1H)，6.99(d，J＝8.55Hz，1H)，4.40(t，J＝5.95Hz，2H)，3.56(t，J＝6.0Hz，3H)，3.18(d，J＝6.99Hz，4H)，1.74(s，3H)，1.43(s，2H)。
化合物131-(2，4-二氯-苯基)-8-甲基-4，5-二氢-1H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-3-羧酸哌啶-1-基酰胺的盐酸盐1HNMR(CDCl3，300MHz)δ9.53(s，1H)，7.50(s，1H)，7.39(m，2H)，6.91(s，1H)，6.64(d，J＝7.66Hz，1H)，6.56(d，J＝8.09Hz，1H)，4.13(bs，4H)，4.05(bs，4H)，3.48(bs，3H)，2.28(s，3H)，2.06(s，4H)。
化合物141-(2，4-二氯-苯基)-8-甲基-4，5-二氢-1H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-3-羧酸吡咯烷-1-基酰胺的盐酸盐1HNMR(CDCl3，300MHz)δ9.31(s，1H)，7.51(s，1H)，7.40(m，2H)，6.91(s，1H)，6.58(m，2H)，4.36(bs，2H)，3.90(bs，4H)，3.39(bs，2H)，2.28(bs，6H)。
(DMSO-D6)11.70(s，1H)，7.99(d，J＝2.13Hz，1H)，7.75(d，J＝8.49Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.52，2.16Hz，1H)，6.95(s，1H)，6.71(d，J＝7.35Hz，1H)，6.59(d，J＝8.07Hz，1H)，4.4(m，1H)，4.21(m，1H)，3.56(bs，1H)，3.34(m，2H)，2.21(s，3H)，1.21(bs，4H)。
化合物151-(4-氯-苯基)-8-甲基-4，5-二氢-1H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-3-羧酸哌啶-1-基酰胺的盐酸盐1HNMR(DMSO-D6，300MHz)δ11.15(s，1H)，7.58(d，J＝8.52Hz，1H)，7.40(d，J＝8.52Hz，2H)，6.99(s，1H)，6.75(d，J＝7.95Hz，1H)，6.63(d，J＝8.01Hz，1H)，4.30(bs，2H)，3.75(t，2H)，3.37(s，4H)，3.24(t，2H)，2.24(s，3H)，1.80(s，4H)，1.46(m，2H)。
化合物161-{[8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6-四氢-7-硫杂-1，2-二氮杂-环戊二烯并[e]薁-3-羧酸哌啶-1-基酰胺的盐酸盐
1HNMR(CDCl3，300MHz)δ9.4(s，1H)，7.60(s，1H)，7.4(d，2H)，5.9(s，1H)，3.9(bs，5H)，3.1(s，3H)，2.9(t，2H)，2.1(bs，6H)。
化合物178-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6-四氢-7-硫杂-1，2-二氮杂-环戊二烯并[e]薁-3-羧酸(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-酰胺的盐酸盐1HNMR(CDCl3，300MHz)δ9.4(s，1H)，7.50(s，1H)，7.4(d，2H)，5.9(s，1H)，4.4(bs，2H)，3.9(bs，2H)，3.1(s，2H)，3.0(bs，2H)，2.8(t，2H)，2.0(bs，2H)，1.9-1.6(m，6H)。
化合物188-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-1 H-6，7-二硫杂-1，2-二氮杂-环戊二烯并[e]薁-3-羧酸哌啶-1-基酰胺的盐酸盐1HNMR(CDCl3，300MHz)δ9.4(s，1H)，7.50(s，1H)，7.4(d，3H)，6.1(s，1H)，3.9(bs，4H)，3.4(d，J＝5.8Hz，2H)，3.2(d，J＝5.46Hz，2H)，2.1(s，6H)。
化合物197-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-1，5-二氢-4，6-二硫杂-1，2-二氮杂-as-indacene-3-羧酸哌啶-1-基酰胺的盐酸盐1HNMR(DMSO-D6，300MHz)δ10.62(bs，1H)，8.10(s，1H)，7.85(d，J＝8.49HZ，1H)，7.71(dd，J＝8.49，2.1Hz，1H)，6.08(s，1H)，4.23(s，2H)，2.89(m，4H)，1.67(m，4H)，1.10(m，6H)。
化合物207-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-1，5-二氢-4，6-二硫杂-1，2-二氮杂-as-indacene-3-羧酸(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-酰胺的盐酸盐1HNMR(DMSO-D6，300MHz)δ11(s，1H)，8.04(d，J＝2.1Hz，1H)，7.87(d，J＝8.5HZ，1H)，7.76(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)，6.06(s，1H)，4.2(s，3H)，3.6(bs，2H)，2.9(s，2H)，2.8(d，2H)，1.9(bs，2H)。
化合物218-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-1H-6-硫杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-3-羧酸哌啶-1-基酰胺的盐酸盐
1HNMR(DMSO-D6，300MHz)δ10.55(s，1H)，7.88(d，J＝2.01Hz，1H)，7.80(d，J＝8.50Hz，1H)，7.70(dd，J＝10.46，1.93Hz，1H)，7.24(d，J＝1.92Hz，1H)，7.05(dd，J＝10.56，1.93Hz，1H)，6.75(d，J＝8.63Hz，1H)，4.47(bs，1H)，4.23(bs，1H)，3.25(bs，4H)，3.04(m，3H)，1.75(bs，4H)，1.40(bs，2H)，1.18(t，1H)，1.00(t，1H)。
化合物228-溴-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-1H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-3-羧酸哌啶-1-基酰胺的盐酸盐1HNMR(DMSO-D6，300MHz)δ10.52(s，1H)，7.86(d，J＝2.01Hz，1H)，7.73(d，J＝8.40Hz，1H)，7.66(dd，J＝10.43，1.98Hz，1H)，7.30(d，J＝1.99Hz，1H)，7.08(dd，J＝10.44，1.98Hz，1H)，6.73(d，J＝8.50Hz，1H)，4.48(bs，1H)，4.22(bs，1H)，3.25(bs，4H)，3.08(m，3H)，1.77(bs，4H)，1.42(bs，2H)，1.18(t，1H)，0.99(t，1H)。
生物学活性cAMP累积模型中，本发明的化合物拮抗hCB1-CHO细胞中forskolin-诱导的cAMP累积的WIN-55、212-2抑制[JPharmacol.Exp.Ther.，1998，284，291-297]。在小鼠输精管制品中，代表性化合物导致WIN-55、212-2浓度-响应曲线的右移(Eur.J.Pharm.1995，284，241-247)。本发明的代表性化合物在大鼠模型中已显示蔗糖溶液摄入的降低[Psychopharmacology，1997，132，104-106]。
表1动物模型中代表性化合物对5％蔗糖溶液摄入的影响

*计算公式 试验组的动物数＝6本发明的任何化合物都没有观察到明显的不良影响。
权利要求
1.通式(I)的化合物 其互变异构体、其药学上可接受的盐，其中‘Ar’代表选自芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂环(C1-C12)烷基和杂芳(C1-C12)烷基的单个或稠合基团，其中每个均可独立地被任意取代；‘A’代表被任意取代的杂芳基团，“X’选自-CH2-、O、S、SO、SO2或NR’，其中R’代表H、任意取代的直链或支链烷基和环烷基，并且m和n代表满足1≤m+n≤3的整数；或者‘A’代表取代的芳基，“X’选自O、S、SO、SO2或NR’，其中R’代表H、任意取代的直链或支链烷基和环烷基，并且m和n代表满足2≤m+n≤3的整数；或者‘A’代表任意取代的杂环基团，“X’选自-CH2-、O、S、SO、SO2或NR’，其中R’代表H、任意取代的直链或支链烷基和环烷基，并且m和n代表满足1≤m+n≤3的整数；或者‘A’代表任意取代的脂环基，“X’选自-CH2-、O、S、SO、SO2或NR’，其中R’代表H、任意取代的直链或支链烷基和环烷基，并且m和n代表满足1≤m+n≤3的整数；或者‘A’代表任意取代的杂环基团，“X’选自-CH2-、O、S、SO、SO2或NR’，其中R’代表H、任意取代的直链或支链烷基和环烷基，并且m和n代表满足1≤m+n≤3的整数；或者‘A’代表任意取代的脂环基，“X’选自-CH2-、O、S、SO、SO2或NR’，其中R’代表H、任意取代的直链或支链烷基和环烷基，并且m和n代表满足1≤m+n≤3的整数；或者R1代表O、S或N-Q代表的基团，其中Q代表H、取代或未取代的基团，该基团选自烷基、芳烷基、芳基、杂芳基或杂环基团，或由SO2R”代表的基团，其中R”代表H、-OH、卤素或取代或未取代的基团，该基团选自烷基、芳烷基、芳基、杂芳基或杂环或脂环基；R2为H或(C1-C6)烷基；R3为-NRaRbRc或-NRbRc，其中Ra为(C1-C6)烷基或者Ra形成含1-2个原子的桥，带有一个由-NRbRc构成的杂环基原子；Rb和Rc代表任意取代的烷基、芳烷基或链烯基，或者Rb和Rc它们所键合的氮原子一起构成饱和或不饱和的杂环基或杂芳基，它们可以被任意取代并且可以稠合。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述烷基选自包含一至八个碳原子的直链或支链烷基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中所述芳基选自单环、二环或三环芳基。
4.如权利要求1或3所述的化合物，其中所述芳基选自苯基、萘基、四氢萘基、二氢化茚、联苯基。
5.如权利要求1所述的化合物，其中所述杂环基选自饱和、部分饱和或不饱和芳香或非芳香的单环、二环或三环基团且包含一个或多个N、O、S杂原子。
6.如权利要求1或5所述的化合物，其中所述杂环基选自氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌啶基、4-氧代哌啶基、2-氧代哌嗪基、3-氧代哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、2-氧代吗啉基、氮杂卓、二氮杂卓基、氧杂卓基(oxapinyl)、硫氮杂卓基、噁唑烷基、噻唑烷基、、二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基、二氢噻唑基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并二氢呋喃基、苯并二氢噻吩基、吡唑并嘧啶酮基、氮杂喹唑啉酮基、噻吩并嘧啶酮基、喹唑酮基、嘧啶酮基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、苯并噻嗪基、苯并噻嗪酮基、噻吩并哌啶基。
7.如权利要求1所述的化合物，其中所述杂芳基选自任意稠合的单环、二环或三环芳香杂环且包含一个或多个O、N或S杂原子。
8.如权利要求1或7所述的化合物，其中所述杂芳基选自吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氢吲哚基、吲哚基、氮杂吲哚基、氮杂二氢吲哚基、吡唑并嘧啶基、氮杂喹唑啉基、吡啶并呋喃基、吡啶并噻吩基、噻吩并嘧啶基、喹啉基、嘧啶基、吡唑基、喹唑啉基、哒嗪基、三嗪基、苯并咪唑基、苯并三唑基、phthalazynil、萘啶基、嘌呤基、咔唑基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、苯并噁唑基、苯并噻唑基。
9.如权利要求1所述的化合物，其中所述脂环基选自包含三至七个碳的环状基团，优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基。
10.如前述任一权利要求所述的化合物，其中‘A’上的取代基选自羟基、氧基、卤素、硫代、硝基、氨基、氰基、甲酰基、直链或支链烷基、卤代烷基、全卤烷基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤烷氧基、链烯基、炔基、烷氧基、链烯氧基、酰基、酰氧基、酰胺基、单基取代或二基取代的氨基、羧酸及其衍生物如酯和酰胺、羰基氨基、羟烷基、氨基烷基、烷氧烷基、烷硫基、硫代烷基、烷氧羰基氨基、氨基羰基氨基、烷基氨基羰基氨基、烷氧氨基、羟基氨基。
11.如前述任一权利要求所述的化合物，其中‘A’上的取代基选自卤素、羟基、硫代、硝基、氨基、氰基、任意取代的直链或支链烷基、烷氧基、硫代烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、酰基、氨基烷基。
12.如前述任一权利要求所述的化合物，其中‘Ar’上的取代基选自羟基、卤素、硫代、硝基、氨基、氰基、甲酰基，或任意取代的脒基、直链或支链烷基、卤代烷基、全卤烷基、烷氧基、卤代烷氧基、全卤烷氧基、链烯基、炔基、烷氧基、链烯氧基、单基取代或二基取代的氨基、羧酸及其衍生物如酯和酰胺、羰基氨基、羟烷基、氨基烷基、烷氧烷基、烷硫基、硫代烷基、烷基磺酰氨基、烷基磺酰氧基、烷氧羰基氨基、羟基氨基、亚磺酰基衍生物、磺酰基衍生物、磺酸及其衍生物。
13.如前述任一权利要求所述的化合物，其中‘Ar’上的取代基选自羟基、卤素、氨基，或任意取代的直链或支链烷基、单基取代或二基取代的氨基、烷氧基、酰基、烷硫基、芳基硫基、烷基磺酰氨基、烷基磺酰氧基、羧酸及其衍生物如酯和酰胺。
14.如前述任一权利要求所述的化合物，选自4-氯-N-{[8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6-四氢-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-3-基]-甲基氨基-亚甲基}-苯磺酰胺及其药学上可接受的盐；8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-1H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-3-羧酸哌啶-1-基酰胺及其药学上可接受的盐；8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-1H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-3-羧酸-(4-羟基-哌啶-1-基)-酰胺及其药学上可接受的盐；8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-1H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-3-羧酸吡咯烷-1-基酰胺及其药学上可接受的盐；8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-1H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-3-羧酸(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-酰胺及其药学上可接受的盐；8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-1H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-3-羧酸吗啉-4-基-酰胺及其药学上可接受的盐；8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-1H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-3-羧酸(4-甲基-哌嗪-1-基)-酰胺及其药学上可接受的盐；8-氯-1-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-3-羧酸哌啶-1-基酰胺及其药学上可接受的盐；8-氯-1-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-3-羧酸吡咯烷-1-基酰胺及其药学上可接受的盐；8-氯-1-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-3-羧酸吗啉基-4-基酰胺及其药学上可接受的盐；8-氯-1-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-3-羧酸N’-环丙基-酰肼及其药学上可接受的盐；8-氯-1-(4-氯-苯基)-4，5-二氢-1H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-3-羧酸哌啶-1-基酰胺及其药学上可接受的盐；1-(2，4-二氯-苯基)-8-甲基-4，5-二氢-1H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-3-羧酸哌啶-1-基酰胺及其药学上可接受的盐；1-(2，4-二氯-苯基)-8-甲基-4，5-二氢-1H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-3-羧酸吡咯烷-1-基酰胺及其药学上可接受的盐；1-(4-氯-苯基)-8-甲基-4，5-二氢-1H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-3-羧酸哌啶-1-基酰胺及其药学上可接受的盐；1-{[8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6-四氢-7-硫杂-1，2-二氮杂-环戊二烯并[e]薁-3羧酸哌啶-1-基酰胺及其药学上可接受的盐；8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-1，4，5，6-四氢-7-硫杂-1，2-二氮杂-环戊二烯并[e]薁-3-羧酸(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-酰胺及其药学上可接受的盐；8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-1H-6，7-二硫杂-1，2-二氮杂-环戊二烯并[e]薁-3-羧酸哌啶-1-基酰胺及其药学上可接受的盐；7-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-1，5-二氢-4，6-二硫杂-1，2-二氮杂-as-indacene-3-羧酸哌啶-1-基酰胺及其药学上可接受的盐；7-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-1，5-二氢-4，6-二硫杂-1，2-二氮杂-as-indacene-3-羧酸(六氢-环戊二烯并[c]吡咯-2-基)-酰胺及其药学上可接受的盐；8-氯-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-1H-6-硫杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-3-羧酸哌啶-1-基酰胺及其药学上可接受的盐；8-溴-1-(2，4-二氯-苯基)-4，5-二氢-1H-6-氧杂-1，2-二氮杂-苯并[e]薁-3-羧酸哌啶-1-基酰胺及其药学上可接受的盐。
15.一种药物组合物，包含前述任一权利要求所述的式(I)化合物和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
16.一种治疗与大麻素受体相关的疾病的方法，对需要这种治疗的哺乳动物特别是人提供治疗学推荐剂量的前述任一权利要求所述的式(I)化合物、其药学上可接受的盐或包含所述化合物的制剂。
17.一种治疗/减轻与大麻素受体相关的疾病的药品，包含权利要求1-15中任一权利要求所述的式(I)化合物、其药学上可接受的盐或者包含所述化合物的药学上可接受的组合物。
18.前述任一权利要求所定义的式(I)化合物、其药学上可接受的盐、包含它们的药物组合物和药品作为药剂的用途，所述药剂适于治疗与大麻素系统相关的疾病。
19.一种制备式(I)化合物的方法，包含以下步骤i)通过与合适的被取代的式(3)盐酸肼反应，将式(2)化合物转变为式(4)化合物； ii)水解式(4)化合物得到式(5)的酸； iii)通过用合适的取代胺NR2R3处理，将式(5)化合物转变为式(1)化合物，其中R2和R3如权利要求1中所定义； 或者，iv)通过化合物NH2Q处理，将式(5)化合物转变为式(7)化合物，其中Q如权利要求1中所定义的； v)将式(7)化合物转变为式(8)化合物； vi)用合适的取代胺NR2R3的处理，将式(8)化合物转变为式(1)化合物，其中R2和R3如权利要求1中所定义；
20.式(2)中间体 其中，‘A’代表任意取代的杂芳基团，“X’选自-CH2-、O、S、SO、SO2或NR’，其中R’代表H、任意取代的直链或支链烷基和环烷基，并且m和n代表满足1≤m+n≤3的整数；或者‘A’代表取代的芳基，“X’选自O、S、SO、SO2或NR’，其中R’代表H、任意取代的直链或支链烷基和环烷基，并且m和n代表满足2≤m+n≤3的整数；或者‘A’代表任意取代的杂环基团，“X’选自‘-CH2-’、O、S、SO、SO2或NR’，其中R’代表H、任意取代的直链或支链烷基和环烷基，并且m和n代表满足1≤m+n≤3的整数；或者‘A’代表任意取代的脂环基，“X’选自‘-CH2-’、O、S、SO、SO2或NR’，其中R’代表H、任意取代的直链或支链烷基和环烷基，并且m和n代表满足1≤m+n≤3的整数；R代表如上定义的烷基，所有其它术语如上所定义。
全文摘要
本发明涉及通式(I)的新化合物、其位置异构体、互变异构体以及合成过程中涉及到的新的中间体。本发明还涉及制备通式(I)的化合物、其位置异构体、其互变异构体、其药学上可接受的盐、包含它们的药物组合物以及合成过程中涉及的新中间体的方法。
文档编号A61K31/416GK101014605SQ200580030114
公开日2007年8月8日 申请日期2005年7月8日 优先权日2004年7月12日
发明者布杰·布尚·瑞, 维迪亚·布尚·瑞, 布瑞杰斯·斯瑞瓦斯它哇 申请人:卡地拉健康护理有限公司