专利名称：单环酰苯胺螺环内酰胺cgrp受体拮抗剂的制作方法
背景技术：
CGRP(降血素基因相关肽)为天然存在的37个氨基酸组成的肽，它产生于特定组织对降血钙素信使RNA的依次处理并广泛分布于中枢和周围神经系统。CGRP主要位于感觉传入和中枢神经元中并斡旋几种生物学上的作用，包括血管舒张。CGRP在大鼠和人类中分别表达为α-和β-形式，它们具有不同的一个和三个氨基酸。CGRP-α和CGRP-β显示相似的生物学性质。一旦从细胞中释放，CGRP就通过结合到特定的细胞表面受体(主要结合到活化的腺苷酸环化酶)开始其生物学反应。在包括脑、心脏血管、内皮和平滑肌来源的几种组织和细胞中，已经鉴定出CGRP受体并进行了药理学评价。
基于药理学性质，这些受体分为至少两种亚型，标示为CGRP1和CGRP2。人α-CGRP-(8-37)，缺少七个N-末端氨基酸残基的CGRP片段，为CGRP1的选择性拮抗剂，而CGRP的线形类似物，半胱氨酸二乙酰氨基甲基酯CGRP([Cys(ACM)2，7]CGRP)，为CGRP2的选择性激动剂。CGRP为有效的血管扩张剂，这在脑血管病症例如偏头痛和丛集性头痛的病理学中已有暗示。在临床研究中，发现在偏头痛发作期间颈静脉中出现升高的CGRP水平(Goadsby等，Ann.Neurol.，1990，28，183-187)。CGRP激活颅内血管平滑肌上的受体，导致血管舒张增加，这被认为是偏头痛发作期间头痛的主要来源(Lance，HeadachePathogenesisMonoamines，Neuropeptides，Purines and Nitric Oxide，Lippincott-Raven Publishers，1997，3-9)。脑膜中动脉，硬脑脊膜中的主要动脉，受三叉神经节感觉纤维(其包含几种神经肽，包括CGRP)的神经支配。猫三叉神经节兴奋导致CGRP水平增加，在人类，三叉神经系统激活引起脸红和表面颈静脉CGRP水平增加(Goadsby等，Ann.Neurol.，1988，23，193-196)。电刺激大鼠硬脑脊膜增加脑膜中动脉的直径，该作用被先前给予CGRP(8-37)，肽类CGRP拮抗剂所阻断(Williamson等，Cephalalgia，1997，17，525-531)。三叉神经节兴奋增加大鼠面部血液流动，这可被CGRP(8-37)所抑制(Escort等，Brain Res.1995，669，93-99)。电刺激绒猴三叉神经节产生面部血液流动增加，这可被非肽类CGRP拮抗剂BIBN4096BS所阻断(Doods等，Br.J.Pharmacol.，2000，129，420-423)。因此CGRP的血管作用可以被CGRP拮抗剂减弱、防止或翻转。
CGRP-介导的大鼠脑膜中动脉血管舒张显示出激活三叉神经尾核的神经元(Williamson等，The CGRP FamilyCalcitonin Gene-RelatedPeptide(CGRP)，Amylin，and Adrenomedullin，Landes Bioseience，2000，245-247)。同样地，偏头痛头痛期间硬脑脊膜血管膨胀可激活三叉神经神经元。一些偏头痛相关的症状，包括颅外痛和脸部异常性疼痛，可起因于激活的三叉神经神经元(Burstein等，Ann.Neurol.2000，47，614-624)。CGRP拮抗剂可以有益于减弱、防止或翻转神经元激活作用。
本发明化合物担当CGRP拮抗剂的能力使其成为有用的药理学试剂，用于人类和动物中涉及CGRP的病症，尤其地用于人类中。这样的病症包括偏头痛和丛集性头痛(Doods，Curr Opin Inves Drugs，2001，2(9)，1261-1268；Edvinsson等，Cephalalgia，1994，14，320-327)；慢性紧张型头痛(Ashina等，Neurology，2000，14，1335-1340)；痛(Yu等，Eur.J.Pharm.，1998，347，275-282)；慢性痛(Hulsebosch等，Pain，2000，86，163-175)；神经源性炎症和炎性痛(Holzer，Neurosci.，1988，24，739-768；Delay-Goyet等，Acta Physiol.Scanda.1992，146，537-538；Salmon等，Nature Neurosci.，2001，4(4)，357-358)；目痛(May等.Cephalalgia，2002，22，195-196)，牙痛(Awawdeh等，Int.Endocrin.J.，2002，35，30-36)，非胰岛素依赖性糖尿病(Molina等，Diabetes，1990，39，260-265)；血管病症；炎症(Zhang等，Pain，2001，89，265)，关节炎、支气管高反应性、哮喘(Foster等，Ann.NY Acad.Sci.，1992，657，397-404；Schini等，Am.J.Physiol，1994，267，H2483-H2490；Zheng等，J.Virol.，1993，67，5786-5791)；休克、脓毒病(Beer等，Crit.Care Med.，2002，30(8)，1794-1798)；鸦片戒断综合征(Salmon等，Nature Neurosci.，2001，4(4)，357-358)吗啡耐受性(Menard等，J.Neurosei.，1996，16(7)，2342-2351)；男人和女人中的热潮红(Chen等，Lancet，1993，342，49；Spetz等，J.Urology，2001，166，1720-1723)；变应性皮炎(Wallengren，Contact Dermatitis，2000，43(3)，137-143)；牛皮癣；脑炎、脑创伤、局部缺血、中风、癫痫、和神经变性疾病(Rohrenbeck等，Neurobiol.of Disease 1999，6，15-34)；皮肤病(Geppetti和Holzer，Eds.，Neurogenic Inflammation，1996，CRCPress，Boca Raton，FL)、神经性皮肤胀红、皮肤蔷薇和红斑；耳鸣(Herzog等，J.Membrane Biology，2002，189(3)，225)；炎性肠病、肠易激综合征(Hoffman等Scandinavian Journal of Gastroenterology，2002，37(4)414-422)和膀胱炎。其中尤其重要的是急性或预防性治疗头痛，包括偏头痛和丛集性头痛。静脉内给予BIBN4096BS的临床研究，提供了CGRP拮抗剂用于治疗偏头痛有效的令人信服的证据。已发现此CGRP拮抗剂能安全有效地治疗急性偏头痛(Olesen等，N.Engl.J.Med.，2004，350(11)，1104-1110)。
本发明涉及用作CGRP受体配体尤其用作CGRP受体拮抗剂的化合物、其制备方法、化合物在治疗中的应用、包含化合物的药物组合物和使用化合物的治疗方法。
发明概述本发明涉及化合物，其为CGRP受体拮抗剂并用于治疗或预防CGRP累及的疾病，例如偏头痛。本发明也涉及包含这些化合物的药物组合物以及这些化合物和组合物在预防或治疗CGRP累及的疾病中的用途。
发明详述本发明涉及式I化合物本发明涉及式I化合物 其中B为选自为下列的杂环
和 其中虚线表示任选存在双键，其中B为未取代的或被1-5个各自独立地选自R1、R2、R3a和R3b的取代基取代，R1、R2、R3a和R3b独立地选自为(1)-C1-6烷基，其为未取代的或被1-7个各自独立地选自下列取代基取代(a)卤素，(b)羟基，(c)-O-C1-6烷基，(d)-C3-6环烷基，(e)苯基或杂环，其中杂环选自为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、或吗啉基，此苯基或杂环为未取代的或被1-5个各自独立地选自下列取代基取代-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤素、羟基、三氟甲基和-OCF3，(f)-CO2R9，其中R9独立地选自氢、-C5-6环烷基、苯甲基、苯基、和未取代的或被1-6个氟取代的-C1-6烷基，(g)-CONR10aR11a，其中R10a和R11a各自独立地选自为氢、-C5-6环烷基、苯甲基、苯基和未取代的或被1-6个氟取代的-C1-6烷基，或R10a和R11a连接形成为选自下列的环吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、或吗啉基，
(2)-C3-6环烷基，其为未取代的或被1-7个各自独立地选自下列取代基取代卤素、羟基、-O-C1-6烷基、三氟甲基和苯基，(3)苯基或杂环，其中杂环选自为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡咯烷基、噻唑基、_唑基、哌啶基、和吗啉基，此苯基或杂环为未取代的或被1-5个各自独立地选自下列取代基取代(a)-C1-6烷基，其为未取代的或被1-6个氟取代的，(b)卤素，(c)羟基，(d)-O-C1-6烷基，其为未取代的或被1-6个氟取代，(e)-C3-6环烷基，(f)苯基，其为未取代的或被1-5个各自独立地选自下列取代基取代-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤素、羟基和三氟甲基，(g)-CO2R9，(h)-NR10R11，(i)-CONR10R11，和(j)-SO2R12，(4)卤素，(5)羟基，(6)-O-C1-6烷基，其为未取代的或被1-5个卤素取代，(7)-CN，(8)-CO2R9，(9)-NR10R11，(10)-SO2R12，(11)-CONR10aR11a，或R3a和R3b和与它们连接的碳原子一起结合形成为选自下列的环环丁基、环戊基、环己基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、或哌嗪基，此环为未取代的或被1-5个各自独立地选自下列取代基取代(a)-C1-6烷基，其为未取代的或被1-3个独立地选自下列取代基取代卤素、羟基、)-O-C1-6烷基、-C3-6环烷基、CO2R9、-NR10R11、-SO2R12、-CONR10aR11a、和苯基或杂环，其中所述的杂环选自为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、或吗啉基，和
(b)苯基或杂环，其中杂环选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、哒嗪基、吡咯烷基、吖丁啶基、哌啶基和吗啉基，此苯基或杂环为未取代的或被1-3个各自独立地选自下列取代基取代未取代的或被1-6个氟取代的-C1-6烷基、未取代的或被1-6个氟取代的-O-C1-6烷基、卤素、羟基、和-C3-6环烷基，(c)-SO2R12，(d)羟基，(e)-O-C1-6烷基，其为未取代的或被1-5个卤素取代的，(f)-COR12，(g)-NR10R11；A1和A2各自独立地选自为(1)键，(2)-CR13R14-，其中任选缺少A1和A2之一；J为＝C(R6a)-、-CR13R14-或-C(＝O)-；K独立地选自为(1)＝C(R6b)-，(2)-CR13R14-，(3)-C(＝O)-，(4)-SO2-，(5)＝N-，和(6)-N(R6b)-；R13和R14各自独立地选自为氢、羟基、卤素和未取代的或被1-6个氟取代的C1-6烷基；R4选自为氢、未取代的或被1-6个氟取代的C1-6烷基、C5-6环烷基、苯甲基和苯基；R5a、R5b和R5C各自独立地选自为氢、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-OCF3、三氟甲基、卤素、羟基和-CN；R6a和R6b各自独立地选自为(1)氢；(2)-C1-4烷基，其为未取代的或被1-5个各自独立地选自下列取代基取代
(a)卤素，(b)-O-C1-6烷基，(c)-C3-6环烷基，(d)苯基或杂环，其中杂环选自为咪唑基、_唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻唑基、噻吩基、三唑基、或吗啉基，此苯基或杂环为未取代的或被1-3个各自独立地选自下列取代基取代-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤素、羟基、三氟甲基和-OCF3，(3)苯基或杂环，其中杂环选自为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡咯烷基、吖丁啶基、噻唑基、_唑基、咪唑基、三唑基、四氢呋喃基、哌啶基、和吗啉基，此苯基或杂环为未取代的或被1-3个各自独立地选自下列取代基取代(a)未取代的或被1-5个氟取代的-C1-4烷基，(b)卤素，(c)羟基，(d)未取代的或被1-5个氟取代的-O-C1-4烷基，(e)-C3-6环烷基，和(f)苯基，(4)卤素，(5)羟基，(6)-O-C1-6烷基，其为未取代的或被1-5个氟取代，(7)-CN，(8)-CO2R9，(9)-NR10R11，和(10)-CONR10aR11a；或其中R6a和R6b和与它们连接的原子一起结合形成为选自下列的环环戊烯基、环己烯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、噻唑基、异噻唑基、_唑基、异_唑基、咪唑基、三唑基、噻吩基、二氢噻吩基或二氢噻喃基，此环为未取代的或被1-5个各自独立地选自下列取代基取代(a)-C1-6烷基，其为未取代的或被1-3个各自独立地选自下列取代基取代
(i)卤素(ii)羟基，(iii)-O-C1-6烷基，(iv)-C3-6环烷基，(v)苯基或杂环，其中杂环选自为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、或吗啉基，此苯基或杂环为未取代的或被1-5个各自独立地选自下列取代基取代-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤素、羟基、三氟甲基和-OCF3，(vi)-CO2R9，(vii)-NR10R11，(viii)-SO2R12，(ix)-CONR10aR11a，和(x)-(NR10a)CO2R9，(b)苯基或杂环，其中杂环选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、哒嗪基、吡咯烷基、吖丁啶基、哌啶基和吗啉基，此苯基或杂环为未取代的或被1-3个各自独立地选自下列取代基取代未取代的或被1-6个氟取代的-C1-6烷基、卤素、羟基、未取代的或被1-6个氟取代的-O-C1-6烷基、和-C3-6环烷基，(c)卤素，(d)-SO2R12，(e)羟基，(f)-O-C1-6烷基，其为未取代的或被1-5个卤素取代，(g)-CN，(h)-COR12，(i)-NR10R11，(j)-CONR10aR11a，(k)-CO2R9，(l)-(NR10a)CO2R9，(m)-O(CO)NR10aR11a，(n)-(NR9)(CO)NR10aR11a，和(O)氧；M为1或2；
N为1或2；及其药学上可接受的盐和其单个(individual)对映异构体及非对映异构体。
本发明的一个实施方案包括式Ia的化合物 其中A1、A2、B、J、K、R4、m和n如本文中所定义；及其药学上可接受的盐和其单个对映异构体及非对映异构体。
本发明的另一个实施方案包括式Ib的化合物 其中B、J、K、R4、m和n如本文中所定义；及其药学上可接受的盐和其单个对映异构体及非对映异构体。
本发明的另一个实施方案包括式Ic的化合物 其中B、J和K如本文中所定义；及其药学上可接受的盐和其单个对映异构体及非对映异构体。
本发明的另一个实施方案包括式Id的化合物
其中B、J和K如本文中所定义；及其药学上可接受的盐和其单个对映异构体及非对映异构体。
本发明的另一个实施方案包括式Ie的化合物 其中B如本文中所定义；及其药学上可接受的盐和其单个对映异构体及非对映异构体。
本发明的另一个实施方案包括式If的化合物 其中B如本文中所定义；及其药学上可接受的盐和其单个对映异构体及非对映异构体。
本发明的另一个实施方案包括式Ig的化合物
其中B如本文中所定义；及其药学上可接受的盐和其单个对映异构体及非对映异构体。
在本发明的一个实施方案中，B选自 和 B为未取代的或被选自R1、R2、R3a和R3b的取代基取代，其中R1、R2、R3a和R3b如本文中所定义。
在本发明的一个实施方案中，B为咪唑基。
在本发明的一个实施方案中，B为2-氧-_唑啉基(2-oxo-oxazolinyl)。
在本发明的一个实施方案中，B为2-氧-咪唑啉基(2-oxo-imidazolinyl)。
在本发明的一个实施方案中，B为2-氧-1，3-二氮杂庚烷基(2-oxo-1，3-diazepanyl)。
在本发明的一个实施方案中，R1、R2、R3a和R3b独立地选自为(1)-C1-6烷基，其为未取代的或被1-5个选自下列取代基取代C3-6环烷基、卤素和苯基，(2)苯基，其为未取代的或被1-5个选自下列取代基取代C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤素、-OH和-CF3，和(3)杂环，其中杂环选自为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噻吩基，其为未取代的或被1-5个各自独立地选自下列取代基取代C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤素、-OH和-CF3。
在本发明的一个实施方案中，A1为键。
在本发明的一个实施方案中，A2为-CH2-。
在本发明的一个实施方案中，J为＝C(R6a)-或-CH2-，其中R6a如本文所定义。
在本发明的一个实施方案中，K为＝C(R6b)-、-CH2-或-C(＝O)-；其中R6b如本文所定义。
在本发明的一个实施方案中，K为-CH2-。
在本发明的一个实施方案中，K为＝C(R6b)-；其中R6b如本文所定义。
在本发明的一个实施方案中，R4选自为氢、和未取代的或被氟取代的-C1-6烷基。
在本发明的一个实施方案中，R4为氢。
在本发明的一个实施方案中，R5a、R5b和R5C独立地选自为氢、C1-6烷基和卤素。
在本发明的一个实施方案中，R5a、R5b和R5C独立地选自为氢和卤素。
在本发明的一个实施方案中，R5a、R5b和R5C为氢。
在本发明的一个实施方案中，R6a和R6b独立地选自为(1)氢；(2)-C1-4烷基，其为未取代的或被1-3个各自独立地选自下列取代基取代卤素、-O-C1-6烷基、-C3-6环烷基和苯基，(3)苯基或杂环，其中杂环选自为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、_唑基、四氢呋喃基、哌啶基、和吗啉基，此苯基或杂环为未取代的或被1-3个各自独立地选自下列取代基取代未取代的或被1-3个氟取代的-C1-4烷基、未取代的或被1-3个氟取代的-O-C1-4烷基、卤素、和羟基，(4)卤素，(5)-NR10R11，(6)羟基，(7)-O-C1-4烷基，其为未取代的或被1-3个氟取代。
在本发明的一个实施方案中，R6a和R6b各自独立地选自为(1)氢；(2)-C1-4烷基，其为未取代的或被1-3个氟取代，和(3)苯基或杂环，其中杂环选自为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、_唑基、四氢呋喃基、哌啶基、和吗啉基。
在本发明的一个实施方案中，R6a和R6b和与它们连接的原子一起结合形成为选自下列的环苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、_唑基、咪唑基和噻吩基，此环为未取代的或被1-3个各自独立地选自下列取代基取代(1)-C1-4烷基，其为未取代的或被1-3个各自独立地选自下列取代基取代卤素、-O-C1-6烷基、-CO2R9、-NR10R11和-CONR10aR11a，(2)苯基或杂环，其中杂环选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯烷基、吖丁啶基、哌啶基和吗啉基，此苯基或杂环为未取代的或被1-3个各自独立地选自下列取代基取代未取代的或被1-5个氟取代的-C1-4烷基、未取代的或被1-3个氟取代的-O-C1-4烷基、卤素和羟基，(3)卤素，(4)羟基，(5)-O-C1-6烷基，其为未取代的或被1-5个氟取代，(6)-CN，(7)-NR10R11，(8)-CONR10aR11a，和(9)氧。
在本发明的一个实施方案中，R6a和R6b和与它们连接的原子一起结合形成为选自下列的环苯基、吡啶基、和嘧啶基，此环为未取代的或被1-3个各自独立地选自下列取代基取代未取代的或被1-3个氟取代的-C1-4烷基、卤素、羟基和-O-C1-4烷基。
在本发明的一个实施方案中，R6a和R6b和与它们连接的原子一起结合形成为选自下列的环吡啶基和嘧啶基。
在本发明的一个实施方案中，m为1。
在本发明的一个实施方案中，n为1。
在本发明的一个实施方案中，n为2。
应当理解在一个或多个上述结构或子结构所叙述的具有相同指定的多种取代基中，每种这样的变量可以相同或不同于各自相似指定的变化。本发明不限于其中每个实例具体变量的结构和子结构必须表示为相同部分。
本发明的化合物可含有一个或多个不对称中心，并因此存在外消旋物和外消旋的混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单个非对映异构体。另外的不对称中心可取决于分子上的多种取代基的性质而存在。每个这样的不对称中心将独立地产生两个光学异构体，因而本发明的范围意图包括所有可能的光学异构体和非对映异构体的混合物以及纯或部分纯净的这些化合物。本发明意图包括这些化合物的所有这样的异构体形式。
本文所述的一些化合物包含烯双键，因而除非另外说明，也意图包括E和Z两种几何异构体。
如同本领域已知的通过对本文所公开的方法适当的修饰可以实现这些非对映异构体的独立合成或其色谱分离。它们的绝对构型(absolutestereochemistry)可以由晶体产物或晶体中间产品的x-射线晶体学来测定，如需要，用含有不对称中心的已知绝对构型的试剂衍生成中间产品。
如想要，可以拆分化合物的外消旋混合物以分离出单个对映异构体。拆分能使用本领域众所周知的方法，例如将化合物的外消旋混合物与对映体纯化合物结合以形成非对映的混合物，随后通过标准的方法，例如分步结晶法或色谱法分离单个非对映异构体。结合反应通常使用对映体纯酸或碱以结合形成盐。然后通过裂解所加上的手性残基可将非对映异构体衍生物转换成纯的对映异构体。也可通过色谱方法利用手性固体相直接拆分化合物的外消旋混合物，这种方法为本领域众所周知。
选择地，通过本领域众所周知的立体选择性合成法使用已知构型的光学纯起始原料或试剂，可获得化合物的任何对映异构体。
本领域技术人员将会理解不是所有的R10a和R11a取代基或其它的所述成环取代基都能够形成环结构。此外，即使那些能够形成环的取代基可以或不形成环结构。
本领域技术人员将会理解本文使用的卤素或卤包括氯、氟、溴和碘。
本文中使用的“烷基”意指线性的、分支的和环状的不含双或三键的结构。因此，C1-6烷基定义为具有1、2、3、4、5或6个碳的线性或分支排列的基团，具体地，C1-6烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。“环烷基”为烷基，其部分或全部形成三个或以上原子的环。Co或Co烷基定义为确定存在直接的共价键。
本文中使用的术语“芳基”意图指任何稳定的单环或双环的碳环，每个环最高可达7元环，其中至少一个环为芳香环。这样的芳基元素实例为苯基、萘基(napthyl)、四氢萘基(tetrahydronapthyl)、茚满基、或联苯基。
本文使用的术语“杂环”或“杂环的”除了注明外，表示稳定的4-7元的单环或8-11元的双环的杂环系，其为饱和的或不饱和的包含碳原子和一至四个选自N、O与S的杂原子，其中氮和硫杂原子可任选被氧化、氮杂原子可任选被季铵化，并包括上述定义的杂环与苯环稠合的任何双环基团。杂环可以连接在可形成稳定环结构的任何杂原子或碳原子上。这样的杂环基团的实例包括但不限于为吖丁啶、色满、二氢呋喃、二氢吡喃、二_烷、二氧戊烷、六氢氮杂_(hexahydroazepine)、咪唑烷、咪唑酮(imidazolidinone)、咪唑啉、咪唑啉酮(imidazolinone)、二氢吲哚、异色满，异二氢吲哚、异噻唑啉、异噻唑烷、异_唑啉、异_唑烷、吗啉、吗啉酮(morpholinone)、_唑啉、_唑烷、_唑烷酮、氧杂环丁烷(oxetane)、2-六氢氮杂_酮(2-oxohexahydroazepin)、2-哌嗪酮(2-oxopiperazine)、2-哌啶酮(2-oxopiperidine)、2-吡咯烷酮(2-oxopyrrolidine)、哌嗪、哌啶、吡喃、吡唑烷、吡唑啉、吡咯烷、吡咯啉、奎宁环(quinuclidine)、四氢呋喃、四氢吡喃、噻吗啉(thiamorpholine)、噻唑啉、噻唑烷、硫代吗啉(thiomorpholine)及其N-氧化物。
本文使用的术语“杂芳基”除了注明外，表示稳定的5-7元的单环或9-10元包含芳环的稠合双环的杂环系，其中任何环可为饱和的例如哌啶基、部分饱和的、或不饱和的例如吡啶，这些环包含碳原子和一至四个选自N、O与S的杂原子，其中氮和硫杂原子可任选被氧化、氮杂原子可任选被季铵化，并包括上述定义的杂环与苯环稠合的任何双环基团。杂环可以连接在可形成稳定环结构的任何杂原子或碳原子上。这样的杂环基团的实例包括但不限于为苯并咪唑、苯并异噻唑、苯并异_唑、苯并呋喃、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并三唑、苯并_唑、咔啉、噌啉、呋喃、呋咱(furazan)、咪唑、吲唑、吲哚、吲嗪、异喹啉、异噻唑、异_唑、二氮萘(naphthyridine)、_二唑、_唑、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、喹唑啉、喹啉、喹_啉、四唑、噻二唑(thiadiazole)、噻唑、噻吩、三嗪、三唑、和它们的N-氧化物。
本文应用的短语“药学上可接受的”指的是那些化合物、材料、组合物、和/或剂型，它们在合理的医药判别范围内，适用于接触人类和动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应、或其他的问题或并发症，并与合理的利益/风险比率在相称。
本文使用的“药学上可接受的盐”指的是衍生物，其中母体化合物被修饰成其酸性或碱性盐。药学上可接受的盐的实例包括但不限于为碱性残基(例如胺)的无机或有机酸性盐；酸性残基(例如羧酸)的碱或有机盐；等。药学上可接受的盐包括母体化合物例如由无毒的无机或有机酸所形成的常规无毒性盐或季铵盐。例如，此常规无毒性盐包括由无机酸所衍生的盐例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等盐；和由有机酸所制备的盐例如醋酸、丙酸、琥珀酸、羟乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸(ethane disulfonic)、草酸、羟乙磺酸等盐。
当本发明化合物为碱时，可以由药学上可接受的无毒酸包括无机和有机酸制备其盐。此酸包括醋酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。在本发明的一个方面，该盐为枸橼酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、富马酸、和酒石酸盐。应当理解当本文使用时，提及式I的化合物也有意包括其药学上可接受的盐。
本文一些情况下可互换使用的术语“键”和“不存在”指的是原子(或化学部分)在本发明的特定实施方案中不存在。在此实施方案中，毗连“键”或“不存在”原子的这些原子彼此只是价连。例如，本文描述和要求保护的本发明的一些实施方案中，其中A2被描述为“不存在”。在此分子中，应该理解A1直接与-C(＝O)部分键连，形成亚结构B4-A1-C(＝O)。特定的原子或部分不存在，尤其用作链连或连接其它原子或部分的原子或部分不存在，并不暗示不连接此其它原子或部分。
在实施例和本文中公开的化合物的用途为本发明的举例说明。本发明内的具体化合物包括选自下述实施例中所公开的化合物及其药学上可接受的盐和其单个非对映异构体。
本主题化合物有用于需要拮抗CGRP受体的患者例如哺乳动物中的拮抗CGRP受体方法，其包含给予有效量的该化合物。本发明涉及本文公开的作为CGRP受体拮抗剂的这些化合物的用途。除灵长类尤其人类之外，根据本发明的方法可治疗多种其它的哺乳动物。
本发明的另一个实施方案涉及治疗、控制、改善、或减少患者CGRP受体累及的疾病或病症风险的方法，其包含给予患者治疗有效量的CGRP受体拮抗剂的化合物。
本发明还涉及制备拮抗人和动物CGRP受体活性的药剂的方法，其包含组合本发明化合物与药学载体或稀释剂。
本方法治疗的受治疗者通常为哺乳动物，例如人类，男性或女性，在其身上期望出现拮抗CGRP受体的活性。术语“治疗有效量”表示主题化合物将对组织、系统、动物或人类产生生物学或医学反应的量，此反应正是研究员、兽医、医学博士或其他的临床医师所寻求的。本文所用的术语“治疗”是指治疗和防止或预防性治疗所述病症，尤其是易感染此疾病或病症的患者。
本文使用的术语“组合物”打算包括包含指定成分指定剂量的产品，以及任何直接或间接的由指定成分指定剂量组合所导致的产品。此术语在涉及药物组合物时，打算包括包含活性成分和作为载体的惰性成分的产品，以及任何直接或间接的由任何两种或多种成分组合或复合或集合、或由一种或多种成分分离、或由一种或多种成分其它类型的反应或相互作用所导致的产品。因此，本发明的药物组合物包括由本发明化合物和药学上可接受的载体混合制备的任何组合物。至于“药学上可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其它成分相容并且对其接受者没有毒性。
术语“给予”和或“施用”化合物应当理解为是指提供本发明的化合物或本发明化合物的前体药物给需要治疗的个体。
根据本发明作为拮抗CGRP受体活性的化合物的实用性可由本领域已知的方法所证实。如下测定其抑制125I-CGRP与受体的结合和功能性拮抗CGRP受体天然受体结合测定基本上按照(Edvinsson等.(2001)Eur.J.Pharmacol.415，39-44)所描述在SK-N-MC细胞膜中进行125I-CGRP与受体的结合测定。简言之，在含有10pM125I-CGRP和拮抗剂的1ml结合缓冲液[10mM HEPES，pH 7.4，5mM MgCl2和0.2％牛血清白蛋白(BSA)]中将膜(25μg)孵化。室温下孵化3小时后，通过GFB玻璃纤维滤板(Millipore)滤过以终止实验，该纤维滤板事先用0.5％聚乙烯亚胺阻滞3小时。用冰冷的测定缓冲液洗涤过滤器三次，然后风干该板。加入闪烁液(50μl)并在Topcount(Packard Instrument)上计算放射性。使用Prism进行数据分析和使用Cheng-Prusoff方程式计算Ki(Cheng &Prusoff(1973)Biochem.Pharmacol.22，3099-3108)。
天然受体功能测定SK-N-MC细胞在补充10％胎牛血清、2mM左旋谷酰胺、0.1mM非必需氨基酸、1mM丙酮酸钠、100单位/ml青霉素和100μg/ml链霉素的最小必需培养基(MEM)中，在37℃，95％湿度，和5％CO2下生长。为了测定cAMP，将细胞以5×105个细胞/孔置入96-孔聚D-赖氨酸涂渍的板(Becton-Dickinson)孔中并在测定前培养至～18小时。用磷酸盐缓冲盐水(PBS，Sigma)洗涤细胞，然后在37℃无血清的MEM中用300μM异丁基甲基黄嘌呤预孵化30分钟。加入拮抗剂并在加入CGRP前将细胞孵化10分钟。再继续孵化15分钟，然后用PBS洗涤细胞并根据厂家推荐的方案进行cAMP测定。使用100nM CGRP确定基线之上的最大兴奋。使用Prism产生剂量效应曲线。计算剂量比(DR)并用于构建完整的Schild图(Arunlakshana &Schild(1959)Br.J.Pharmacol 14，48-58)。
重组体受体将人CRLR(基因库登录号L76380)亚克隆进入表达载体pIREShyg2(BD Biosciences Clontech)作为5′NheI和3′PmeI片段。将人RAMPl(基因库登录号AJ001014)亚克隆进入表达载体pIRESpuro2(BD Biosciences Clontech)作为5′NheI和3′PmeI片段。293细胞(人胚肾细胞；ATCC#CRL-1573)在维持37℃和95％湿度下，在含4.5g/L葡萄糖、1mM丙酮酸钠和2mM谷酰胺并补充10％胎牛血清(FBS)、100单位/mL青霉素和100μg/ml链霉素DMEM中培养。在HBSS中用含0.1％EDTA的0.25％胰蛋白酶处理细胞并再次培养。通过在75cm2瓶中将10μg DNA与30μg脂质体2000转染剂(Invitrogen)共转染以完成稳定的细胞系生殖。CRLR和RAMPl的表达构建以等量共转染。转染二十四小时后，将细胞稀释，在随后一天加入选择性培养基(菌种生长培养基+300ug/ml潮霉素和1ug/ml嘌呤霉素)。利用FACS Vantage SE(Becton Dickinson)通过单细胞沉积进行无性系的细胞系生殖。为了细胞增殖，将菌种生长培养基调节至150ug/ml潮霉素和0.5ug/ml嘌呤霉素。
重组体受体结合测定用PBS洗涤表达重组体人CRLR/RAMPl的细胞，并用含50mM HEPES、1mM EDTA和完全蛋白酶抑制剂(Roche)的采集缓冲液采集。用实验室匀浆器将细胞悬液断裂并在48,000g下离心以离析膜。在采集缓冲液中加入250mM蔗糖使小球再悬浮并贮存在-70℃。为了结合测定，将10ug膜在含有10pM125I-hCGRP(Amersham Biosciences)和拮抗剂的1ml结合缓冲液(10mMHEPES，pH 7.4，5mM MgCl2，和0.2％BSA)中，室温下孵化3小时。通过96-孔GFB玻璃纤维滤板(Millipore)滤过以终止实验，该纤维滤板事先用0.05％聚乙烯亚胺阻滞。用冰冷的测定缓冲液(10mM HEPES，pH7.4)洗涤过滤器三次。加入闪烁液并在Topcount(Packard Instrument)上读板。测定非特异性结合，并用表观解离常数(Ki)进行数据分析，其测定使用非线性最小二乘法拟合结合的CPM数据，如以下方程式Yobsd=(Ymax-Ymin)(%Imax-%Imin/100)+Ymin+(Ymax-Ymin)(100-%Imax/100)1+([Drug]/Ki(1+[Radiolabel]/Kd)nH]]>其中Y为实测的CPM结合值，Ymax为总结合值，Ymin为非特异性结合值，(Ymax-Ymin)为特异性结合值，％Imax为最大抑制百分数，％Imin为最小抑制百分数，radiolabel为探针，和Kd为强放射性饱和实验(Hotsaturation experiments)测定的受体放射性配体的表观解离常数。
重组体受体功能测定将细胞以85,000个细胞/孔置入96-孔聚D-赖氨酸涂渍的板(Corning)的完全菌种生长培养基中，并在测定前培养至～19小时。用PBS洗涤细胞，然后在37℃和95％湿度下，在含左旋谷酰胺和1g/L BSA的Cellgro Complete Serum-Free/Low-Proteinmedium(Mediatech，Inc.)中用抑制剂孵化30分钟。以300μM的浓度向细胞中加入异丁基甲基黄嘌呤并在37℃孵化30分钟。以0.3nM的浓度向细胞中加入人α-CGRP并在37℃孵化5分钟。在α-CGRP兴奋后，用PBS洗涤细胞并根据厂家推荐的方案利用二步分析操作进行cAMP测定。(cAMP SPA直接筛选实验系统；RPA 559；AmershamBiosciences)。标绘剂量效应曲线，由四参数逻辑拟合法测定IC50值，其如方程式所确定为y＝((a-d)/(1+(x/c)b)+d，其中y为响应，x为剂量，a为最大响应，d为最小响应，c为拐点和b为倾斜。
特别地，在上述的测定中以下实施例的化合物作为CGRP受体拮抗剂具有活性，通常具有Ki或IC50值小于约50μM。该结果表示化合物在用作CGRP受体拮抗剂中具有内在固有的活性。
本发明化合物充当CGRP拮抗剂的能力使其成为有用的药理学试剂，用于人类和动物中涉及CGRP的病症，但尤其用于人类中。
本发明化合物有用于治疗、预防、改善、控制、或减少下列一种或多种疾病或病症的风险头痛；偏头痛；丛集性头痛；慢性紧张型头痛；痛；慢性痛；神经源性炎症和炎性痛；神经性疼痛；目痛；牙痛；糖尿病；非胰岛素依赖型糖尿病；血管病症；炎症；关节炎；支气管高反应性，哮喘；休克；脓毒病；鸦片戒断综合征；吗啡耐受性；男人和女人中的热潮红；变应性皮炎；牛皮癣；脑炎；脑外伤；癫痫；神经变性疾病；皮肤病；神经性皮肤胀红、皮肤蔷薇和红斑；炎性肠病、应激性肠综合征、膀胱炎；和能被CGRP受体拮抗剂治疗或预防的其它病症。尤其重要的是急性或预防性治疗头痛，包括偏头痛和丛集性头痛。
主题化合物还有用于预防、治疗、控制、改善、或减少本文提及的疾病、病症和病况风险的方法。
主题化合物进一步地联合其它试剂用于预防、治疗、控制、改善、或减少上述的疾病、病症和病况风险的方法。
本发明化合物可联合一种或多种其它药物用于治疗、预防、控制、改善、或减少对式I化合物或其它药物有效的疾病或病症的风险，其中将这些药物联合在一起比任一药物单用更安全或更有效。其它药物可以以通常使用的剂量和途径与式I化合物，同时或连续地施用。当式I化合物同时与一种或多种其它药物使用时，优选用包含该其它药物和式I化合物的单位剂型的药物组合物。然而，联合治疗也可包括其中式I化合物与一种或多种其它药物以不同的交错时间施用的疗法。当联合一种或多种其它活性成分使用时，也可以考虑使用本发明化合物和其它活性成分比各自单用时更低的剂量。因此，本发明药物组合物包括除式I化合物之外还含有一种或多种其它活性成分。
例如，本化合物可以用于结合抗偏头痛药例如麦角胺和双氢麦角胺，或其它5-羟色胺激动剂，尤其是5-HTIB/ID激动剂，例如舒马曲坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依立曲坦、阿莫曲坦、夫罗曲普坦、多尼普曲坦、和利扎曲坦，5-HTID激动剂，例如PNU-142633和5-HTJF激动剂例如LY334370；环氧合酶抑制剂，例如选择性环氧化酶2抑制剂，例如罗非考昔、艾托考昔、塞来考昔、伐地考昔或帕瑞考昔(paracoxib)；非甾体抗炎剂或细胞因子抑制抗炎剂，例如化合物如布洛芬、酮洛芬、萘普生、吲哚美辛、舒林酸、美洛昔康、吡罗昔康、替诺昔康、氯诺昔康、酮咯酸、依托度酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、托芬那酸、双氯芬酸、奥沙普秦、阿扎丙宗、尼美舒利、萘丁美酮、替尼达普、依那西普、托美丁、保泰松、羟基保泰松、二氟尼柳、双水杨酯、奥沙拉秦或柳氮磺吡啶等；或糖皮质激素。同样地，本化合物也可以与止痛剂例如阿斯匹林、扑热息痛、非那西丁、芬太尼、舒芬太尼、美沙酮、地美庚醇、丁丙诺啡或吗啡一起施用。
另外，本化合物可以用于结合白介素抑制剂，例如白介素-1抑制剂；NK-I受体拮抗剂，例如阿瑞吡坦(aprepitant)；NMDA拮抗剂；NR2B拮抗剂；缓激肽-1受体拮抗剂；腺苷Al受体激动剂；钠通道阻断剂，例如拉莫三嗪；鸦片激动剂如左旋醋美沙朵或醋美沙朵；脂肪氧合酶抑制剂如5-脂肪氧合酶抑制剂；α受体拮抗剂如吲哚拉明；α受体激动剂；香草酸(vanilloid)受体拮抗剂；肾素抑制剂；粒酶B抑制剂；P物质拮抗剂；内皮素拮抗剂；去甲肾上腺素前体；抗焦虑药如地西泮、阿普唑仑、氯氮_和氯氮_盐；5-色胺5HT2色胺受体拮抗剂；阿片类激动剂如可待因、氢可酮、曲马多、右丙氧芬和芬太尼(febtanyl)；mGluR5激动剂、拮抗剂或增效剂；GABA A受体调节剂，例如阿坎酸钙；烟碱拮抗剂或激动剂如烟碱；毒蕈碱激动剂拮抗剂；或选择性5-羟色胺再吸收抑制剂，如氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、度洛西汀、依他普仑或西酞普兰；抗抑郁剂，如阿米替林、去甲替林、氯米帕明、米帕明、文拉法辛、多虑平、普罗替林、地昔帕明、曲米帕明或丙米嗪；白三烯拮抗剂，如孟鲁司特或扎鲁司特；氧化亚氮抑制剂或氧化亚氮合成抑制剂。
本化合物也可以用于结合间隙连接抑制剂(gap junctioninhibitors)；神经元钙通道阻断剂如civamide；AMPA/KA拮抗剂如LY293558；σ受体激动剂；和维生素B2。
本化合物也可用于结合非麦角胺和双氢麦角胺的麦角生物碱，如麦角新碱、麦角新碱、甲基麦角新碱、甲麦角林、甲磺酸二氢麦角碱、二氢麦角柯宁碱、双氢麦角汀、双氢麦角隐亭、双氢-α-麦角隐亭、双氢-β-麦角隐亭、麦角毒碱、麦角柯宁碱、麦角克碱、麦角隐亭、α-麦角隐亭、β-麦角隐亭、麦角生碱、麦角甾烷、溴隐亭、二甲麦角新碱。
另外，本化合物可用于结合β-肾上腺素拮抗剂，如噻吗洛尔、普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔或纳多洛尔等；MAO抑制剂如苯乙肼；钙通道阻断剂如氟桂利嗪、地尔硫_、氨氯地平、非洛地平、nisolipine、伊拉地平、尼莫地平、洛美利嗪、维拉帕米、硝苯地平或丙氯拉嗪；精神抑制药(neuroleptics)如奥氮平、氟哌利多、丙氯拉嗪、氯丙嗪和喹硫平；抗惊厥药如托吡酯、唑尼沙胺、托那博沙、卡拉博沙、左乙拉西坦、拉莫三嗪、噻甲宾、加巴喷丁、普甲巴林或双丙戊酸钠；抗高血压药如血管紧张素II拮抗剂，如洛沙坦、厄贝沙坦(irbesartin)、缬沙坦、依普罗沙坦、替米沙坦、奥美沙坦、medoxomil、坎地沙坦和坎地沙坦西酯，血管紧张素I拮抗剂，血管紧张素转化酶抑制剂如赖诺普利、依那普利、卡托普利、贝那普利、喹那普利、培哚普利、雷米普利和群多普利；或A或B型肉毒毒素。
本化合物可用于结合增效剂如咖啡因、H2-拮抗剂、西甲硅油、氢氧化铝或镁；解充血药如羟甲唑啉、肾上腺素、萘甲唑啉、赛洛唑啉、赛洛唑啉、丙己君或左旋脱氧麻黄碱；止咳药如卡拉美芬、喷托维林、或右美沙芬；利尿剂；胃肠蠕动促进剂(prokinetic agent)如甲氧氯普胺或多潘立酮；有镇静或无镇静作用的抗组胺剂如阿伐斯汀、阿扎他定、溴苯海拉明、溴苯那敏、卡比沙明、氯苯那敏、氯马斯汀、右溴苯那敏、右氯苯那敏、苯海拉明、多西拉敏、氯雷他定、苯茚胺、非尼拉敏、苯托沙敏、异丙嗪、吡拉明、特非那定、曲普利啶、去氧肾上腺素、苯丙醇胺或伪麻黄碱。本化合物也可用于结合止吐剂。
在尤其优选实施方案中，本化合物用于结合抗偏头痛药，例如麦角胺或双氢麦角胺；5-HT1激动剂，尤其5-HT1B/1D激动剂，特别是舒马曲坦、那拉曲坦、佐米曲普坦、依来曲普坦、阿莫曲普坦、夫罗曲普坦、多尼普曲坦、阿维曲普坦和利扎曲普坦及其它5-羟色胺激动剂；环氧化酶抑制剂如选择性环氧化酶-2抑制剂，特别是罗非考昔、艾托考昔、塞来考昔、伐地考昔或帕瑞考昔。
上述的结合不仅包括本发明化合物与一种其它活性化合物的联合，而且包括本发明化合物与或两种或多种其它活性化合物的联合。同样，本发明的化合物可以联合别的药物，这些药物用于预防、治疗、控制、改善、减小本发明化合物对其有效的疾病或病征的风险。因此，这些别的药物可以以常规使用的途径和剂量，与本发明化合物同时或相继施用。当本发明的化合物与同时与一种或多种其它药物使用时，优选用包含该其它药物和本发明化合物的药物组合物。因此，本发明药物组合物包括那些除本发明化合物之外，也含有一或多种别的活性成分的药物组合物。
本发明化合物与其它活性成分的重量比可以变化，并取决于各成分的有效剂量。一般说来，每个有效剂量都要用到。因此，举例来说，当本发明的化合物与另一种制剂联合时，本发明化合物与别的制剂重量比通常为约1000∶1～约1∶1000，或约200∶1～约1∶200。本发明化合物与别的活性成分的联合物一般也按照上述范围变化，但在各种情况中，应该使用每种活性成分的有效剂量。
在这些联合中，本发明的化合物与别的活性试剂可单独或结合施用。另外，一种成分可以经由相同或不同的给药途径，在先、同时或后于其它试剂给药。
本发明的化合物可以按下述方式施用口服、胃肠道外(例如，肌肉、腹腔、静脉、ICV、脑池内注射或输液、皮下注射或植入)、气雾吸入、鼻腔、阴道、直肠、舌下或局部给药，本发明的化合物可以单独或一起制成合适的剂量单位制剂，此制剂包括常规无毒的药学上可接受的适合各种给药途径的载体、辅剂、和赋形物。除治疗温血动物外，本发明的化合物有效应用于人类。
本发明化合物施用的药物组合物可以方便地以单位剂量形式出现，并可以由药学领域众所周知的任何方法制得。所有方法包含将活性成分与载体结合的步骤，载体由一或多种配合剂组成。通常，药物组合物通过均一紧密地将活性成分与液体载体或分散的微细固体载体或两者混合，然后，如需要，将产品制成所需要的剂型。药物组合物中，活性化合物包括足够的剂量，以对疾病的进程或状况产生预期的效应。本文使用的术语“组合物”打算包括包含指定成分指定剂量的产品，以及任何直接或间接的由指定成分指定剂量组合所导致的产品。
含活性成份的药物组合物可以为适合口服的形式，例如，片剂、含片、锭剂、水或油的悬浮液、散剂或颗粒剂、乳剂、溶液、硬或软胶囊、糖浆剂或酏剂。打算口服使用的组合物可以按照任何本领域公知方法制备药物组合物，该药物组合物可以包含一或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂，以提供药学上雅致可口的制剂。片剂包含与无毒的药学上可接受的适合制备片剂的赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可以是，举列来说，惰性稀释剂如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或碳酸钠；颗粒剂和崩解剂如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可以是未包衣的或可以采用已知技术包衣以延迟在胃肠道中崩解和吸收，并因此在更长周期内提供持续作用。例如，可以应用延时材料如单硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯。也可以应用美国专利4,256,108；4,166,452；和4,265,874中描述的技术包衣，以制成具有渗透性的治疗控释片剂。口服片剂也可以制成立即释放的形式，如快速融解片剂或糯米纸剂，快速溶解片剂，快速溶解膜剂。
口服剂型也可以是硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如，碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合；或是软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质例如，花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水悬浮液包含与适合制备水悬浮液的赋形剂混合的活性物质。该赋形剂为悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可以是天然磷脂如卵磷脂，或烯烃氧化物与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂肪族醇的缩合产物，例如十七烷乙氧十六醇(heptadecaethyleneoxycetanol)，或由脂肪酸和己糖醇衍生的部分酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨醇单油酸，或由脂肪酸和脱水己糖醇衍生的部分酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚乙烯去水山梨糖醇单油酸酯，水悬浮液中也可以含有一或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸正丙基酯；一或多种着色剂；一或多种矫味剂；和一或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。
油悬浮液可以通过将活性成分悬浮于植物油中配制，例如花生油、橄榄油、芝麻油、椰子油或矿物油如液体石蜡中。油悬浮液可以包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或蜡醇。如上所述甜味剂和矫味剂，可以添加以提供可口的口服制剂。这些药物组合物可以添加抗氧化剂如抗坏血酸来防腐。
散剂或颗粒剂适合加水后制成水悬浮剂，其提供与分散剂或润湿剂、悬浮剂、一或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂已由上述举例所说明。另外的赋形剂例如甜味剂、矫味剂和着色剂也可存在。
本发明的药物组合物也可以是水包油型乳剂。油相可以是植物油，例如橄榄油、花生油或矿物油如液体石蜡或上述混合物。合适的乳化剂可以是天然树胶，例如阿拉伯胶或西黄蓍胶；天然磷脂如大豆、卵磷脂，和酯或由脂肪酸和脱水己糖醇衍生的部分酯，例如去水山梨糖醇单油酸酯，和上述部分酯与环氧乙烷的缩合产物例如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。乳剂可以包含甜味剂和矫味剂。
糖浆剂和酏剂可以使用甜味剂如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖制备。这些剂型也包含缓和剂、防腐剂、矫味剂和着色剂。
药物组合物也可以是无菌注射水或油质悬浮液。可以根据已知的技术，使用上述提及的那些适当的分散剂或湿润剂和悬浮剂，按配方制造这种混悬液。无菌注射制剂也可以为无菌的可注射溶液或混悬液，其溶于无毒的肠胃外可接受稀释剂或溶剂中，例如溶于1，3-丁二醇中的溶液。可接受的载体与溶媒中，可应用采用水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发性油通常用作溶剂或混悬剂的介质。为了这种目的，可应用任何温和的不挥发性油包括合成的甘油一酯或甘油二酯。此外，脂肪酸例如油酸可用于可注射的制剂中。
本发明的化合物也可用栓剂形式直肠给药，用于该药物的直肠给药。这些组合物可通过将该药物与适当的在常温下为固体但在直肠温度下为液体的无刺激性赋形剂混合而制得，并因此会在直肠温度下融化以释放药物。这样的材料包括可可豆脂和聚乙二醇。
为了局部使用，应用包含本发明化合物的乳剂、软膏、凝胶剂、溶液或混悬液等。同样地，透皮贴剂也可用于局部给药。
本发明的药物组合物和方法可以进一步包括本文指出的通常用于治疗上述提及的病理条件的其它治疗活性化合物。
治疗、预防、控制、改善或降低需要拮抗CGRP受体活性的病症风险时，适当的剂量水平通常为患者每公斤体重每天约0.01～500mg，可以单次或多次给药。合适的剂量水平为约每天0.01～250mg/kg，或约每天0.05～100mg/kg，或约每天0.1～50mg/kg。在这个范围内，剂量可以是每天0.05～0.5、0.5～5或5～50 mg/kg。为了口服给药，药物组合物可以是片剂的形式，包含1.0～1000毫克活性成分，尤其为1.0、5.0、10.0、15.0、20.0、25.0、50.0、75.0、100.0、150.0、200.0、250.0、300.0、400.0、500.0、600.0、750.0、800.0、900.0、和1000.0毫克活性成分，供病人治疗时根据症状调整剂量。本化合物可以按疗法每天给药一至四次，或可以每天给药1或2次。
在治疗、预防、控制、改善、降低头痛、偏头痛、丛集性头痛或本发明化合物适用的其它疾病风险时，本发明化合物以每公斤动物体重约0.1毫克～约100毫克的日剂量，以单次日剂量或分成一日2～6次剂量，或以缓释给药形式使用，获得普遍满意的效果。对于多数大型动物，总的日剂量是从约1.0毫克至约1000毫克，或从约1毫克至约50毫克。至于70kg的成人，日总剂量通常可以从约7毫克至约350毫克。可以调整该剂量方案以获得最佳治疗反应。
然而，可以理解对于每个特定病人的具体剂量水平和用药频率可以变化，并取决于多种因素包括应用的具体化合物的活性、新陈代谢的稳定性和化合物作用时间长短、年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、给药方式和时间、排泄率、药物联用、特定病症的严重度、和宿主正经历的疗法。
在下列方案和实施例中插图说明了制备本发明化合物的几种方法。起始原料可根据本领域已知的或本文说明的操作制备。
根据下述方案和具体实施例，或其变形，使用容易得到的原料、试剂和常规合成操作，能够容易地制备本发明的化合物。在这些反应中，也可能要用到一些变化，而这些变化对本领域普通技术人员来说是已知的，但没有更详细提及。本领域技术人员根据下述方案能够容易理解和意会制备本发明要求保护化合物的一般操作。
可以如同实施例1-5中的描述进行中间产品苯胺的合成。通过本领域已知的方法，使用适当取代的起始原料或对任何中间产品和/或最终产物按期望衍生，可以制备具有R5a，R5b和R5c的苯胺中间产品。
方案1 方案1中图解说明代表性的螺内酰胺苯胺(spirolactam aniline)(6)的合成。使用烯丙基溴化物和双(三甲基甲硅烷基)氨基钠可将已知的茚满-2-羧酸乙酯(1，Schaaf等，J.Med.Chem.1983，26，328-334)烷基化以形成2。烯丙基与臭氧的氧化作用能产生醛3，用醋酸铵和氰基硼氢化钠在甲苯中加热处理醛3以环化成内酰胺4。醛3与除氨外的胺的还原氨基化作用可以提供内酰胺4的多种N-受保护的类似物，其在内酰胺保护基团去除前可使继后的化学步骤容易进行。例如使用70％硝酸可将中间产品内酰胺硝化，使用多种众所周知的方法，例如催化氢化可将合成的硝基化合物5还原以提供苯胺中间产品6。有机合成领域的技术人员将会公认此方法的简单修饰可用于获得其它的螺内酰胺中间产品，例如其它内酰胺环大小的那些中间产品。另外，使用茚满1的替代原料可用于提供不同的产品，例如基于四氢萘的螺内酰胺。
方案2 方案2中，显示螺羟吲哚(spirooxindole)中间产品合成的实例。用丁基锂和四甲基乙二胺处理羟吲哚(7)，随后用二卤化物或其等价物例如4-溴-1，2-二(溴甲基)苯处理[Anderson等，J.Org.Chern.1979，44(9)，1519-1533]，得到螺羟吲哚9。用乙基溴化镁(ethylmagnesium bromide)和叔丁基锂处理，并用二氧化碳淬灭所合成的有机锂，可将该溴化物转化成羧酸(10)。在叔丁醇中，使用二苯基磷酰基叠氮化物(diphenylphosphoryl azide)进行Curtius重排，随后用盐酸脱保护，可提供苯胺11。可选择性的条件，例如在浓硫酸中用叠氮化钠处理酸10，也可以用于提供苯胺11。
方案3图解说明使用方案1所示的相似方法合成螺二酰亚胺(spiroimide)衍生物16的路线。使用溴乙酸叔丁酯可以将茚满-2-羧酸乙酯烷基化以形成二酯12。将12碱水解，然后酸水解能提供二酸13。用许多不同的试剂处理二酸13可提供二酰亚胺14或其衍生物。在方案3中，在乙酰氯存在下加热13，随后与氨反应，提供螺二酰亚胺14。在三氟醋酸中用亚硝酸钠反应，随后经钯氢化，能提供苯胺16。
方案3 方案4中显示螺吖羟吲哚(spiroazaoxindole)中间产品的代表性合成。可用多种保护基团，例如方案4中所示的(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基基团将7-氮杂吲哚(17)保护。遵照Marfat和Carter的方法(Tetrahedron Lett，1987，28，4027-4030)，用氢溴化过溴化吡啶(pyridinehydrobromide perbromide)处理18以提供二溴代吖羟吲哚(dibromoazaoxindole)19，其可用锌将其还原成相应的吖羟吲哚(azaoxindole)20。在DMF中使用碳酸铯进行20与1，2-二(溴甲基)-4-硝基苯(21，Cava等，J.Org.Chem.2000，65，5413-5415)的主要烷化反应，以提供螺吖羟吲哚22。在此烷化反应中，可应用多种其它的碱和溶剂，并且使用不同于此处所示的二溴化物的烷化剂可导致其它的产物。例如使用经钯氢化将硝基化合物22还原，和两步的脱保护反应，得到相应的苯胺24。方案4中所示的方法不限于吖羟吲哚例如20，也可以应用于多种适当受保护的杂环系以得到相应的螺环化合物。
方案4 螺吖羟吲哚中间产品，例如方案4中图示的那些，使用本领域技术人员熟悉的技术可以拆分得到纯对映异构体。例如，受保护的中间产品23在ChiralPak OD柱上的色谱法，可用于提供单个对映异构体(+)-23和(-)-23，通过两步的脱保护反应，这些对映异构体可转化成相应的苯胺24[(+)-24和(-)-24]。至于化合物24，右旋异构体为(R)-对映异构体而左旋异构体为(S)-对映异构体，即(+)-24为(R)-24而(-)-24为(S)-24。使用对映体纯苯胺的标准结合(coupling)操作可提供最终产物的单个对映异构体。拆分也可有效地通过其它的方法，例如非对映体盐的分步结晶法，这可以在其它合成的中间产品或最终产物上进行。选择性地，主要中间产品的不对称合成可用于提供对映体富集的最终产物。
作为方案4中描述的方法学相关的实例，使用选择性的烷化反应条件，在方案5中概述出螺二氮杂羟吲哚(spirodiazaoxindole)的合成。公布的方法用于将6-氯-氮杂嘌呤(deazapurine)转化为4-氯-二氮杂羟吲哚25，作为方案5的原料(Sun等，Biorg.Med.Chem Lett.2002，12，2153-2157)。
方案5 在方案2中所示的相似条件下使用二溴化物21可以提供螺二氮杂羟吲哚26。在30磅/平方英寸(psi)下，氢化两小时可提供苯胺27，而在更高的压力(55psi)和更长的时间(180小时)下氢化可提供去氯类似物28。
苯胺中间产品，例如方案1-5中描述的那些，可以与多种羧酸或羧酸衍生物结合，提供酰胺最终产物。
方案6
因此，胺A与羧酸R’CO2H的结合，能用于得到酰胺B。在合成此酰胺中可应用其它的标准结合条件，例如使用替代的结合试剂像PyBOP，或羧酸如酸酐或酰基氯的激活作用。也可由苯胺A和适当的胺，通过使用光气、1，1′-羰二咪唑、氯甲酸4-硝基苯酯、或相似的试剂合成脲。
大多数用于制备本发明化合物的羧酸(R’CO2H)，是容易获得的。可以从商业来源获得或按本领域技术人员熟悉的方法和化学文献中描述的方法合成它们。可使用方案7-12概述的方法合成许多酸。
方案7 在方案7中，将_唑烷酮C用氢化钠然后用溴乙酸叔丁酯处理，得到酯D。使用三氟醋酸的标准脱保护反应提供中间产品酸E，其可用于与胺如A结合，得到本发明的化合物。将该方法的简单修改，包括不同的保护基团策略和使用非_唑烷酮的杂环，可用于提供其它有关的酸，例如表1(参看下文)列举的那些。例如，用咪唑酮(imidazolone)代替方案7中的_唑烷酮，并对其应用适宜先例的方法，例如烷化或芳基化反应，可提供多种其它酸。
在一些情况下，最终产物可被进一步地修饰，例如用取代基处理。这些处理可包括但不限于还原、还原、烷化、酰化、和水解反应，这些都是本领域技术人员通常公知的。
在一些情况下，执行上述反应方案的次序可以改变以利于反应进行或避免不需要的反应产物。提供下列实施例以便更完全地理解本发明。这些实施例只用作说明，而不应当以任何方式解释为限制本发明。
中间产品1 (±)-5-氨基-1，3-二氢-2′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′-酮步骤A.2-烯丙基茚满-2-羧酸乙酯在-78℃下20分钟内向茚满-2-羧酸乙酯[Schaaf等，J.Med.Chem.1983，26，328-334](6.87g，36.1mmol)的THF(100mL)溶液中滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1.0M于THF中，39.7mL，39.7mmol)。将生成的黄色溶液搅动1小时，然后在5分钟内加入烯丙基溴化物(3.75mL，43.3mmol)。在-78℃下继续搅动1.5小时，然后加入饱和的NH4Cl(50mL)将反应淬灭并暖和至环境温度。让反应混合液在饱和的NH4Cl(100mL)和EtOAc(100mL)之间分配。进一步用EtOAc(2×50mL)萃取水相，将合并后的有机层经Na2S04干燥，滤过，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗制品，用100∶0至75∶25的己烷EtOAc梯度洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝231(M+1)。
步骤B.2-(2-氧乙基)茚满-2-羧酸乙酯将来自步骤A的2-烯丙基茚满-2-羧酸乙酯(3.00g，13.0mmol)溶于CH2Cl2(100mL)中，并冷却至-78℃。将臭氧通入溶液冒泡15分钟，同时持续给予浅蓝色光。加入三乙胺(3.63mL，26.1mmol)，在环境温度下将反应混合液搅动1.5小时。让反应混合液在饱和的NaHCO3(100mL)和CH2Cl2(100mL)之间分配。进一步用CH2Cl2(2×50mL)萃取水相，将合并后的有机层经Na2SO4干燥，滤过，并在减压下浓缩，得到标题化合物。MSm/z＝233(M+1)。
步骤C.1，3-二氢-2′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′-酮环境温度下，将来自步骤B的2-(2-氧乙基)茚满-2-羧酸乙酯(3.03g，13.0mmol)和醋酸铵(50.2g，651mmol)在AcOH(20mL)和MeOH(20mL)中搅动4小时，然后加入氰基硼氢化钠(1.29g，19.5mmol)，并继续搅动16小时。将反应混合液在真空下浓缩，在NaHCO3(50mL)和CH2Cl2(50mL)之间分配。进一步用CH2Cl2(2×25mL)萃取水相，将合并后的有机层经Na2SO4干燥，滤过，并在在减压下浓缩，得到黄色油。将粗制油在甲苯(100mL)中加入回流1.5小时，然后在真空下浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗制品，用100∶0至90∶10的CH2Cl2∶MeOH梯度洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝188(M+1)。
步骤D.(±)-5硝基-1，3-二氢-2′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′-酮向来自步骤C的冰浴冷却的1，3-二氢-2′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′-酮(114mg，0.609mmol)中加入70％HNO3(5mL)。将反应混合液搅动45分钟，用H2O(10mL)稀释，用CH2Cl2(3×10mL)萃取。将合并后的有机层经Na2SO4干燥，滤过，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗制品，用100∶0至50∶50的CH2Cl2∶Et0Ac梯度洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝233(M+1)。
步骤E.(±)-5氨基-1，3-二氢-2′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′-酮向来自步骤D的(±)-5硝基-1，3-二氢-2′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′-酮(97.0mg，0.418mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入10％Pd/C(15mg)。在氢气氛(ca.1atm)下将反应混合液搅动1.5小时，然后通过Celite垫过滤，并在减压下浓缩，得到标题化合物。MSm/z＝203(M+1)。
中间产品2 (±)-5-氨基-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮步骤A.(±)-5-溴-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮在-78℃下向羟吲哚(363mg，2.73mmol)的THF(15mL)溶液中滴加丁基锂(2.5M于己烷中，2.29mL，5.73mmol)，随后滴加四甲基乙二胺(0.905mL，6.00mmol)。在-78℃下将溶液搅动1小时，然后滴加4-溴-1，2-二(溴甲基)苯[Anderson等，J.Org.Chem.1979，44(9)，1519-1533](1.87g，5.45mmol)的THF(5mL)溶液。在-10～-20℃下将反应溶液搅动2小时，然后在环境温度下搅动16小时。让反应混合液在饱和的NH4Cl(50mL)和EtOAc(50mL)之间分配。进一步用EtOAc(2×50mL)萃取水相，将合并后的有机层经Na2SO4干燥，滤过，并在在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗制品，用100∶0至50∶50的己烷∶EtOAc梯度洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝315(M+1)。
步骤B.(±)-2′-氧-1，1′，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吲哚]-5-羧酸向来自步骤A的(±)-5-溴-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮(220mg，0.700mmol)的THF(2mL)溶液中滴加乙基溴化镁(溶于乙醚的3.0M，0.467mL，1.40mmol)，维持反应温度＜-60℃。然后滴加叔丁基锂(1.7M于戊烷中，1.65mL，2.80mmol)，维持反应温度＜-60℃。在-78℃下将反应溶液搅动，然后将CO2(g)通入溶液冒泡15分钟。加H2O(5mL)并将溶液暖和至环境温度。让反应混合液在EtOAc(20mL)和饱和的NaHCO3(20mL)之间分配。进一步用饱和的NaHCO3(2×10mL)萃取有机层。将合并后的水层用EtOAc(10mL)洗涤，然后用12M HCl酸化。将合并后的水层用CH2Cl2(5×10mL)萃取。将任一层中不溶解所形成的白色沉淀，经滤过收集。将合并后的CH2Cl2层经Na2SO4干燥，滤过，并在减压下浓缩。粗制品混合收集到的沉淀，得到标题化合物。MSm/z＝280(M+1)。
步骤C.(±)-(2′-氧-1，1′，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吲哚]-5-基)氨基甲酸叔丁酯将步骤B的(±)-2′-氧-1，1′，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吲哚]-5-羧酸(65.0mg，0.233mmol)、二苯基磷酰基叠氮化物(0.060mL，0.279mmol)、和三乙胺(0.039mL，0.279mmol)的t-BuOH(5mL)溶液回流加热3小时。在真空下浓缩反应混合液。通过硅胶色谱法纯化粗制品，用100∶0至50∶50的己烷∶EtOAc梯度洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝295(M-C4H7)。
步骤D.(±)-5-氨基-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮将HCl(g)通人步骤C的(±)-(2′-氧-1，1′，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吲哚]-5-基)氨基甲酸叔丁酯(19.0mg，0.054mmol)的EtOAc(5mL)溶液中冒泡15分钟。在环境温度搅动反应混合液1小时，然后在真空下浓缩，得到标题化合物的盐酸盐。MSm/z＝251(M+1)。
中间产品3 (±)-5-氨基-1，3-二氢-2′H，5′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′，5′-二酮步骤A.2-(2-叔丁氧基-2-氧乙基)茚满-2-羧酸乙酯在-78℃下10分钟内向茚满-2-羧酸乙酯[Schaaf等，J.Med.Chem.1983，26，328-334](2.00g，10.5mmol)的THF溶液中滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(15.8mL 1.0M的THF溶液，15.8mmol)。将混合物搅动15分钟，然后在30分钟内滴加溴乙酸叔丁酯(3.08g，15.8mmol)。在-78℃下搅动所生成的混合物30分钟，然后倾入盐水(20mL)，并用EtOAc(50mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，滤过，然后在真空下浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗制品，用100∶0至90∶10的己烷∶EtOAc梯度洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝368(M+Na+CH3CN)。
步骤B.2-(2-叔丁氧基-2-氧乙基)茚满-2-羧酸在环境温度下将溶于THF(50mL)、H2O(10mL)、和EtOH(20mL)中的步骤A的2-(2-叔丁氧基-2-氧乙基)茚满-2-羧酸乙酯(2.48g，8.15mmol)和1.0N氢氧化钠(8.96mL，8.96mmol)的混合物搅动18小时。用盐酸将混合物酸化至约pH3，然后用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并后的有机层经Na2SO4干燥，滤过，并在真空下浓缩，得到标题化合物。MSm/z＝340(M+Na+CH3CN)。
步骤C.(羧甲基)茚满-2-羧酸用HCl(g)将步骤B的2-(2-叔丁氧基-2-氧乙基)茚满-2-羧酸(1.50g，5.43mmol)的EtOAc(100mL)溶液饱和，在环境温度下保持1小时，然后在真空下浓缩干燥，得到标题化合物。MSm/z＝284(M+Na+CH3CN)。
步骤D.1，3-二氢-2′H，5′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′，5′-二酮将步骤C的(羧甲基)茚满-2-羧酸(1.10g，4.99mmol)的乙酰氯(18mL)溶液回流加热18小时，然后在真空下浓缩。残留物用甲苯再结晶，得到乳白色固体1′，3′-二氢螺[呋喃-3，2′-茚]-2，5(4H)-二酮。用CH2Cl2(25mL)将该固体溶解，并通NH3(g)气泡入混合物中20分钟。再过30分钟后，在减压下蒸发溶剂。在高真空下将生成的固体干燥1小时，然后再混悬于乙酰氯(20mL)中，回流加热18小时。真空除去溶剂，粗制固体用EtOH:Et2O再结晶，得到标题化合物。MSm/z＝202(M+1)。
步骤E.(±)-5-氨基-1，3-二氢-2′H，5′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′，5′-二酮向步骤D的1，3-二氢-2′H，5′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′，5′-二酮(400mg，1.99mmol)的CF3CO2H(10mL)溶液中，加入亚硝酸钠(411mg，5.96mmol)，然后将混合物加热至55℃2小时。将混合物冷却并用H2O(10mL)稀释，然后用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并后的有机层经Na2SO4干燥，滤过，然后在真空下浓缩，得到5-硝基-1，3-二氢-2′H，5′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′，5′-二酮，其中含有一些同分异构体4-硝基-1，3-二氢-2′H，5′H-螺[茚-2，3′-吡咯烷]-2′，5′-二酮。用EtOH(30mL)溶解该固体，然后加入AcOH(0.55mL)和10％Pd/C(55mg)。在氢气氛(ca.1atm)下将混合物剧烈地搅动2小时，然后通过Celite垫过滤，并在真空下浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗制品，用95∶5至10∶90的CH2Cl2∶Et0Ac梯度洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝217(M+1)。
中间产品4 (-)-5-氨基-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶-2′(1′H)-酮步骤A.1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在0℃25分钟内，向7-氮杂吲哚(39.8g，0.337mol)的DMF(200mL)溶液中分部分加入氢化钠(60％分散于矿物油中；16.2g，0.404mol)，并将混合物搅动1小时。然后在15分钟内慢慢地加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯化物(71.8mL，0.404mol)，并保持反应混合液的温度在10℃以下。1小时后，用H2O(500mL)将反应淬灭，然后用CH2Cl2(5×300mL)萃取混合物。将合并后的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，滤过，在高真空下浓缩和干燥，得到标题化合物。MSm/z＝249(M+1)。
步骤B.3，3-二溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氧-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮30分钟内向步骤A的1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(43.1g，0.174mol)的二_烷(300mL)溶液中滴加氢溴化过溴化吡啶(277g，0.868mol)的二_烷(300mL)混悬液。在环境温度下使用高架机械搅拌器将反应搅动。60分钟后，用H2O(300mL)将二相反应混合液淬灭，然后用EtOAc(300mL)萃取。用EtOAc(2×300mL)洗涤水层，将合并后的有机层用H2O(4×300mL；最后洗液为pH 5-6)，然后用盐水(300mL)洗涤，经MgSO4干燥，滤过，并在减压下浓缩。立即用CH2Cl2溶解粗制品，然后通过二氧化硅填料滤过该溶液，用CH2Cl2洗脱直到暗红色完全从填料中洗出。用饱和NaHCO3水溶液(400mL)接着用盐水(400mL)洗涤该过滤液，经MgSO4干燥，在真空下浓缩，得到标题化合物。MSm/z＝423(M+1)。
步骤C.1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮向步骤B的3，3-二溴-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(65g，0.154mol)的THF(880mL)和饱和氯化铵水(220mL)的溶液中加入锌(100g，1.54mol)。3小时后，将反应滤过并在真空中浓缩。让残留物在EtOAc和H2O之间分配，这导致白色沉淀形成。两层均通过Celite垫过滤并分离。进一步用EtOAc(2×200mL)萃取水层，然后将合并后的有机层用H2O(100mL)洗涤，经MgSO4干燥，滤过，并浓缩。粗制品通过硅胶填料滤过，用10∶90的EtOAc∶CH2Cl2洗脱，然后在减压下浓缩洗脱液，得到标题化合物。MSm/z＝265(M+1)。
步骤D.(4-硝基-1，2-亚苯基)二甲醇将4-硝基酞酸(40g，189.5mmol)的四氢呋喃(500mL)溶液1.5小时内滴加至甲硼烷-THF复合物(1M，490mL，490mmol)的溶液中，保持反应温度在0℃～5℃。加完后，让反应慢慢温暖至环境温度，并搅动18小时。小心地加入甲醇(100mL)，将析出的固体溶解。在真空中将混合物浓缩至约500mL，冷却至0℃，然后加入10 N氢氧化钠调节pH至10-11。用EtOAc(3×600mL)萃取该混合物，然后将合并后的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，滤过，并浓缩，得到标题化合物。MSm/z＝207(M-OH+CH3CN)。
步骤E.1，2-二(溴代甲基)-4-硝基苯将Et2O(50mL)中的三溴化磷(3.9mL，41.1mmol)在1.5小时内滴加至步骤D的(4-硝基-1，2-亚苯基)二甲醇(6.85g，37.4mmol)的Et2O(150mL)溶液中。18小时后，将反应混合液冷却至0℃，然后用H2O(25mL)淬灭。分离层，将有机层用H2O然后用饱和NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，滤过，并浓缩，得到标题化合物。MSm/z＝309(M)。
步骤F.(±)-5-硝基-1′{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶-2′(1′H)-酮5分钟内向步骤E的1，2-二(溴代甲基)-4-硝基苯(40.9g，132mmol)和步骤C的1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氢-2H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-酮(31.5g，119mmol)的DMF(2L)的溶液中分部分地加入碳酸铯(129g，397mmol)。18小时后，加入醋酸(7.6mL)，并将混合物浓缩至体积约500mL，然后在EtOAc(1.5L)和H2O(1L)之间分配。将有机层用H2O(1L)然后用盐水(500mL)洗涤，再经Na2SO4干燥，滤过，和浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗制品，用100∶0至0∶100的己烷∶EtOAc梯度洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝412(M+1)。
步骤G.(-)-5-氨基-1′{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶-2′(1′H)-酮在氢气氛(ca.1atm)下将10％Pd/C(3g)和步骤F的(±)-5-硝基-1′{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶-2′(1′H)-酮(19.1g，46.4mmol)的混合物在EtOH(400mL)中剧烈地搅动。18小时后，将混合物通过Celite垫过滤，用MeOH广泛地洗涤，然后浓缩过滤液，得到粗制的外消旋化合物。通过HPLC，使用ChiralcelOD柱和MeOH洗脱液将这些对映异构体拆分。洗脱的第一主峰为标题化合物(-)-5-氨基-1′{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶-2′(1′H)-酮，洗脱的第二主峰为(+)-5-氨基-1′{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶-2′(1′H)-酮。MSm/z＝382(M+1)。
步骤H.(-)-5-氨基-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶-2′(1′H)-酮将步骤G的(-)-5-氨基-1′{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶-2′(1′H)-酮(13.7g，35.9mmol)的甲醇(300mL)溶液用HCl(g)饱和。每30分钟再将混合物用HCl(g)再饱和，直至原料耗尽，然后在真空中浓缩。残留物用MeOH(150mL)溶解，用乙二胺(2.4mL，35.9mmol)和10N氢氧化钠(7.2mL，72mmol)处理以调节混合物至pH10。30分钟后，用H2O(400mL)稀释，然后用CHCl3(2×1L)萃取。将合并后的有机层经Na2SO4干燥，滤过，然后在在真空中浓缩。用MeOH(50mL)研磨粗制物，得到标题化合物。MSm/z＝252(M+1)。
中间产品5 (±)-5-氨基-1，3-二氢螺[茚-2，5′-吡咯并[2，3-d]嘧啶]-6′(7′H)-酮步骤A.5，5-二溴-4-氯-5，7-二氧-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮向搅动的40℃的6-氯-7-氮杂嘌呤(2.5g，16.3mmol)的叔丁醇(100mL)溶液中，分3份加入氢溴化过溴化吡啶(15.6g，48.8mmol)。3小时后，再加入附加量的氢溴化过溴化吡啶(5.19g，16.3mmol)。再过2小时后，在真空中浓缩反应混合液，然后在EtOAc(200mL)和H2O(200mL)之间分配。用EtOAc(2×100mL)萃取水溶液，并将合并后的有机层用H2O(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，滤过，并在真空中浓缩，得到标题化合物。MSm/z＝328(M+1)。
步骤B.4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮向步骤A的5，5-二溴-4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(3.03g，9.26mmol)的THF(20mL)和饱和氯化铵水(5mL)的溶液中加入锌(6.05g，92.6mmol)。3小时后，将反应混合液在真空中浓缩，并使用反相C18柱，90∶10∶0.1～5∶95∶0.1的H2O∶CH3CN∶CF3CO2H梯度洗脱剂，经HPLC纯化。低压冻干得到标题化合物。MSm/z＝170(M+1)。
步骤C.(±)-4′-氯-5-硝基-1，3-二氢螺[茚-2，5′-吡咯并[2，3-d]嘧啶]-6′(7′H)-酮向搅动的-78℃步骤B的4-氯-5，7-二氢-6H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-酮(50mg，0.295mmol)的THF(30mL)溶液中，加入丁基锂(0.29ml，0.74mmol，2.5M)。加完丁基锂后，加入N，N，N′，N′-四甲基乙烷-1，2-二胺(0.31mL，0.77mmol)。-78℃1小时后，加入1，2-(溴甲基)-4-硝基苯(91mg，0.295mmol，中间产品4中所述的)，并让反应温暖至环境温度。8小时后，用H2O(2mL)将反应淬灭，然后让混合物在EtOAc(50mL)和H2O(50mL)之间分配。用EtOAc(3×20mL)萃取水溶液。将合并后的有机提取液用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，滤过，并在真空中浓缩，得到标题化合物。MSm/z＝317(M+1)。
步骤D.(±)-5-氨基-1，3-二氢螺[茚-2，5′-吡咯并[2，3-d]嘧啶]-6′(7′H)-酮向步骤C的(±)-4′-氯-5-硝基-1，3-二氢螺[茚-2，5′-吡咯并[2，3-d]嘧啶]-6′(7′H)-酮(400mg，1.26mmol)的EtOAc(40mL)和MeOH(10mL)溶液中加入三乙胺(0.88mL，6.32mmol)。在50psi的氢下经10％Pd/C(100mg)将混合物氢化。在24小时和90小时后，向反应混合液中加入附加量的钯/碳(100mg)，继续氢化总计180小时。将反应混合液通过Celite垫滤过并在真空中浓缩。使用反相C18柱，90∶10∶0.1～5∶95∶0.1的H2O∶CH3CN∶CF3CO2H梯度洗脱剂，经HPLC纯化滤过物。低压冻干得到标题化合物。MSm/z＝253(M+1)。
中间产品6 (±)-5-氨基-4′-氯-1，3-二氢螺[茚-2，5′-吡咯并[2，3-d]嘧啶]-6′(7′H)-酮向(±)-4′-氯-5-硝基-1，3-二氢螺[茚-2，5′-吡咯并[2，3-d]嘧啶]-6′(7′H)-酮(40mg，0.126mmol，中间产品5中所述的)的EtOAc(10mL)溶液中加入三乙胺(0.026mL，0.189mmol)。在30psi的氢下经10％Pd/C(10mg)将混合物氢化。2小时后，将反应混合液通过Celite垫滤过并在真空中浓缩。使用反相C18柱，90∶10∶0.1～5∶95∶0.1的H2O∶CH3CN∶CF3CO2H梯度洗脱剂，经HPLC纯化滤过物。低压冻干得到标题化合物。MSm/z＝287(M+1)。
中间产品7 (5，7-二甲基-2-氧-1，3-苯_唑-3(2H)-基)乙酸步骤A.5，7-二甲基-2-苯并_唑啉酮在THF(15mL)中将2-氨基-4，6-二甲基苯酚(412mg，3.00mmol)和1，1′-羰二咪唑(730mg，4.50mmol)的混合物回流加热3小时。让混合物冷却，然后在减压下除去溶剂。用EtOAc溶解残留物，然后用1.0 N HCl水(2x)再用盐水洗涤，然后将该EtOAc经Na2SO4干燥，滤过，并在真空中浓缩，得到标题化合物。MSm/z＝164(M+1)。
步骤B.(5，7-二甲基-2-氧-1，3-苯_唑-3(2H)-基)乙酸叔丁酯向搅动的步骤A的5，7-二甲基-2-苯并_唑啉酮(200mg，1.23mmol)的DMF(2mL)溶液中加入氢化钠(59mg以60％分散于矿物油中，1.47mmol)。环境温度下将混合物搅动10分钟，然后进入溴乙酸叔丁酯(287mg，1.47mmol)，继续搅动2小时。用H2O将反应混合液淬灭，使用反相C18柱，90∶10∶0.1～5∶95∶0.1的H2O∶CH3CN∶CF3CO2H梯度洗脱剂，直接经HPLC纯化滤过物。低压冻干得到标题化合物。MSm/z＝222(M-C4H7)。
步骤C.(5，7-二甲基-2-氧-1，3-苯_唑-3(2H)-基)乙酸将步骤B的(5，7-二甲基-2-氧-1，3-苯_唑-3(2H)-基)乙酸叔丁酯CH2Cl2(0.7mL)和CF3CO2H(0.3mL)的溶液在环境温度中保持2小时。加热甲苯(5mL)并将混合物在真空中浓缩，得到深色固体标题化合物。MSm/z＝222(M+1)。
中间产品8-11基本上按照中间产品7所描述的操作，制备表1中所列出的化合物。必要的原料是商业上获得的、被文献所述的、或被有机合成领域技术人员容易合成的。在一些情况下，可应用直截了当的保护基团策略。
表1
中间产品12 乙酸步骤A.N-(环丙基甲基)丙烯-2-1胺向搅动的丙烯胺(4.07g，71.3mmol)的MeOH(100mL)溶液中滴加醛基环丙烷(Cyclopropanecarboxaldehyde)(1.00g，14.3mmol)，然后在环境温度下继续搅动2小时，然后加入氰基硼氢化钠(0.94g，15.0mmol)。3小时后，减压除去溶剂。通过硅胶色谱法纯化粗制品，用100∶0∶0至90∶10∶1的CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH梯度洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝112(M+1)。
步骤B.N-烯丙基-N-{[烯丙基(环丙基甲基)氨基]羰基}甘氨酸叔丁酯向冰凉的N-烯丙基甘氨酸叔丁酯(Senokuchi等.J.Med.Chem.1995，38，2521)(308mg，1.80mmol)的无水THF(10mL)溶液中加入光气(0.89mL 20％的甲苯溶液，1.80mmol)，然后加入三乙胺(0.25mL，1.80mmol)。在0℃将生成的溶液搅动1小时，然后加入步骤A的N-(环丙基甲基)丙烯-2-1胺(200mg，1.80mmol)，接着加入三乙胺(0.75mL，5.40mmol)。让反应混合液温暖至环境温度，继续搅动18小时。减压除去溶剂，将残留物在EtOAc和水之间分配。有机层经Na2SO4干燥，滤过，并在真空中浓缩，得到粗制品，其通过硅胶色谱法纯化，用100∶0至90∶10的己烷∶EtOAc梯度洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝309(M+1)。
步骤C.[3-(环丙基甲基)-2-氧-2，3，4，7-四氢-1H-1，3-二氮杂_-1-基]乙酸叔丁酯在40℃无水CH2Cl2(90mL)中将搅动的步骤B的N-烯丙基-N-{[烯丙基(环丙基甲基)氨基]羰基}甘氨酸叔丁酯(287mg，0.93mmol)和苯基亚甲基双(三环已基磷)二氯化钌(IV)(Grubbs氏催化剂)(192mg，0.23mmol)的混合物加热2小时。加入另外量的苯基亚甲基双(三环已基磷)二氯化钌(IV)(80mg，0.097mmol)，在40℃将反应混合液再加热2小时。将形成的混合物滤过，然后在减压下浓缩滤液。通过硅胶色谱法纯化粗制品，用100∶0至70∶30的己烷∶EtOAc梯度洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝225(M-C4H7)。
步骤D.[3-(环丙基甲基)-2-氧-1，3-二氮杂庚烷-1-基]乙酸叔丁酯向步骤C的[3-(环丙基甲基)-2-氧-2，3，4，7-四氢-1H-1，3-二氮杂_-1-基]乙酸叔丁酯(250mg，0.89mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入10％Pd/C(9.5mg)，然后将反应在氢(ca.1atm)下剧烈地搅动。90分钟后，将催化剂滤出，浓缩滤液，得到标题化合物。MSm/z＝283(M+1)。
步骤E.[3-(环丙基甲基)-2-氧-1，3-二氮杂庚烷-1-基]乙酸环境温度下将步骤D的[3-(环丙基甲基)-2-氧-1，3-二氮杂庚烷-1-基]乙酸叔丁酯(240mg，0.85mmol)的CH2Cl2(5mL)和CF3CO2H(2mL)的溶液搅动3小时。将混合液在真空中浓缩，并使用反相C18柱，90∶10∶0.1～5∶95∶0.1的H2O∶CH3CN∶CF3CO2H梯度洗脱剂，经HPLC纯化残留物。低压冻干得到标题化合物。MSm/z＝227(M+1)。
中间产品13 [3-(环丙基甲基)-2-氧-4-苯基-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基]乙酸步骤A.4-苯基咪唑-2-酮15分钟内向搅动的70℃的盐酸2-氨基苯乙酮(3.85g，22.4mmol)的水(130mL)溶液中，分份加入氰酸钾(2.00g，24.7mmol)，通过加入浓盐酸将该溶液的pH维持在pH 1～3。在70℃搅动反应混合液4小时，然后冷却至环境温度，并保持18小时。滤过分离出标题化合物。MSm/z＝161(M+1)。
步骤B.(2-氧-4-苯基2，3-二氢-1H-咪唑-1-基)乙酸叔丁酯在0℃向搅动的步骤A的4-苯基咪唑-2-酮(1.00 g，6.24mmol)的DMF(10mL)溶液中加入氢化钠(300mg以60％分散于矿物油，7.49mmol)。在0℃搅动该混合液1小时，然后加入溴乙酸叔丁酯(1.47g，7.49mmol)。让反应混合液温暖至环境温度，继续搅动18小时。将反应混合液倾入水中，然后用CH2Cl2(3x)萃取。将合并后的有机提取液经Na2SO4干燥，滤过，并在真空中浓缩，得到粗制品，其通过硅胶色谱法纯化，用100∶0∶0至90∶5∶0.5的CH2Cl2∶MeOH∶NH4OH梯度洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝275(M+1)。
步骤C.[3-(环丙基甲基)-2-氧-4-苯基-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基]乙酸叔丁酯在丙酮(5mL)中将搅动的步骤B的(2-氧-4-苯基2，3-二氢-1H-咪唑-l-基)乙酸叔丁酯(107mg，0.39mmol)、环丙基溴化物(105mg，0.78mmol)、和碳酸铯(153mg，0.47mmol)的混合物回流加热3天。在减压下浓缩反应混合液，然后在盐水和CH2Cl2之间分配，并用CH2Cl2(3x)萃取。将合并后的有机提取液经Na2SO4干燥，滤过，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗制品，用100∶0至50∶50的己烷∶EtOAc梯度洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝273(M-C4H7)。
步骤D.[3-(环丙基甲基)-2-氧-4-苯基-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基]乙酸环境温度下将步骤C的[3-(环丙基甲基)-2-氧-4-苯基-2，3-二氢-1H-咪唑-1-基]乙酸叔丁酯(41mg，0.125mmol)的CH2Cl2(2mL)和CF3CO2H(1mL)的溶液搅动3小时。在真空中浓缩混合物，得到标题化合物。MSm/z＝273(M+1)。
中间产品14 (2-氢-3-吡啶-2-基咪唑烷-1-基)乙酸步骤A.1-吡啶-2-基咪唑烷-1-基-2-酮在60℃下吡啶(10mL)中，将2-咪唑酮(imidazolidinone)(1.00g，11.6mmol)、2-溴吡啶(3.40mL，34.8mmol)、铜粉(2.58g，40.7mmol)、CuCl(230mg，2.32mmol)、和KOAc(3.99g，40.7mmol)的加热18小时。将冷却的混合物在CHCl3(100mL)和10％枸橼酸水溶液(50mL)之间分配。水层用10N NaOH水溶液调节至pH 11，然后用CHCl3(3×100mL)萃取，将这些有机提层合并，然后经Na2SO4干燥，滤过，并在减压下浓缩，得到用于下一步足够纯度的标题化合物。MSm/z＝164(M+1)。
步骤B.(2-氧-3-吡啶-2-基咪唑烷-1-基)乙酸叔丁酯在0℃向搅动的步骤A的1-吡啶-2-基咪唑烷-1-基-2-酮(150mg，0.92mmol)和溴乙酸叔丁酯(197mg，1.01mmol)的DMF(2mL)混合物中加入氢化钠(40mg以60％分散于矿物油，1.00mmol)。在0℃将混合物搅动30分钟，然后用饱和的NaHCO3水溶液淬灭，用CHCl3(2×35mL)萃取。将合并后的有机层经Na2SO4干燥，滤过，并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗制品，用100∶0至70∶30的己烷∶EtOAc梯度洗脱，得到标题化合物。MSm/z＝278(M+1)。
步骤C.(2-氧-3-吡啶-2-基咪唑烷-1-基)乙酸在0℃将步骤B的(2-氧-3-吡啶-2-基咪唑烷-1-基)乙酸叔丁酯(150mg，0.54mmol)的EtOAc(10mL)溶液用HCl(g)饱和。让混合物在0℃保持总计30分钟，然后在真空中浓缩，得到标题化合物。MSm/z＝222(M+1)。
实施例1 2-(2-氧-3-吡啶-2-基咪唑烷-1-基)-N-(2′-氧-1，1′，2′，3-四氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶]-5-乙酰胺将(2-氧-3-吡啶-2-基咪唑烷-1-基)乙酸(22mg，0.10mmol，中间产品14中所述)、(-)-5-氨基-1，3-二氢螺[茚-2，3′-吡咯并[2，3-b]吡啶-2′(1′H)-酮(25mg，0.10mmol，中间产品4中所述)、EDC(19mg，0.10mmol)、HOBT(15mg，0.10mmol)、和N，N-二异丙基乙胺(0.018mL，0.10mmol)在DMF(0.5mL)中环境温度下搅动18小时。使用反相C18柱，90∶10∶0.1～5∶95∶0.1的H2O∶CH3CN∶CF3CO2H梯度洗脱剂，直接经HPLC纯化粗制混合物。低压冻干得到标题化合物。
实施例2-8基本上按照实施例1所描述的操作，制备表2中所列出的化合物。必要的羧酸是商业上获得的、被文献所述的、根据本文所述的方法学(参看上文)合成的、或被有机合成领域技术人员容易合成的。在一些情况下，可应用直截了当的保护基团策略。
表2
本领域技术人员将会理解按照实施例1所描述的操作或其它不需要过度实验就可确定的操作，使用本文所述的其它中间产品可制备类似的化合物。
当本发明被描述或说明参照其某些特定实施方案时，本领域技术人员将会理解为可对操作和方案进行多种适应、变化、修饰、取代、删除、或添加，这没有脱离本发明的精神和范围。例如，用上述显示的本发明化合物治疗哺乳动物的任何适应症时，根据哺乳动物的响应性而调整的结果，可以应用与本文上述的特定剂量不同的有效剂量。同样地，依照和依赖所选的特定活性化合物或是否存在药学载体，以及所应用制剂的类型和施用的方式，观察到的具体药理学反应可以不同，并且根据本发明目的和实践考虑到这种结果预期的变化和不同。因此，打算由相随的权利要求书的范围来确定本发明，该权利要求书解释为具有其合理性一样广的范围。
权利要求
1.式I化合物 其中B为选自为下列的杂环 其中虚线表示任选存在双键，其中B为未取代的或被1-5个各自独立地选自R1、R2、R3a和R3b的取代基取代，R1、R2、R3a和R3b独立地选自为(1)-C1-6烷基，其为未取代的或被1-7个各自独立地选自下列取代基取代(a)卤素，(b)羟基，(c)-O-C1-6烷基，(d)-C3-6环烷基，(e)苯基或杂环，其中杂环选自为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、或吗啉基，此苯基或杂环为未取代的或被1-5个各自独立地选自下列取代基取代-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤素、羟基、三氟甲基和-OCF3，(f)-CO2R9，其中R9独立地选自氢、-C5-6环烷基、苯甲基、苯基和未取代的或被1-6个氟取代的-C1-6烷基，(g)-CONR10aR11a，其中R10a和R11a各自独立地选自为氢、-C5-6环烷基、苯甲基、苯基、和未取代的或被1-6个氟取代的-C1-6烷基，或R10a和R11a连接形成为选自下列的环吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、或吗啉基，(2)-C3-6环烷基，其为未取代的或被1-7个各自独立地选自下列取代基取代卤素、羟基、-O-C1-6烷基、三氟甲基和苯基，(3)苯基或杂环，其中杂环选自为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡咯烷基、噻唑基、_唑基、哌啶基、和吗啉基，此苯基或杂环为未取代的或被1-5个各自独立地选自下列取代基取代(a)-C1-6烷基，其为未取代的或被1-6个氟取代的，(b)卤素，(c)羟基，(d)-O-C1-6烷基，其为未取代的或被1-6个氟取代，(e)-C3-6环烷基，(f)苯基，其为未取代的或被1-5个各自独立地选自下列取代基取代-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤素、羟基和三氟甲基，(g)-CO2R9，(h)-NR10R11，(i)-CONR10R11，和(j)-SO2R12，(4)卤素，(5)羟基，(6)-O-C1-6烷基，其为未取代的或被1-5个卤素取代，(7)-CN，(8)-CO2R9，(9)-NR10R11，(10)-SO2R12，(11)-CONR10aR11a，或R3a和R3b和与它们连接的碳原子一起结合形成为选自下列的环环丁基、环戊基、环己基、吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、或哌嗪基，此环为未取代的或被1-5个各自独立地选自下列取代基取代(a)-C1-6烷基，其为未取代的或被1-3个独立地选自下列取代基取代卤素、羟基、)-O-C1-6烷基、-C3-6环烷基、CO2R9、-NR10R11、-SO2R12、-CONR10aR11a、和苯基或杂环，其中所述的杂环选自为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、或吗啉基，和(b)苯基或杂环，其中杂环选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、哒嗪基、吡咯烷基、吖丁啶基、哌啶基和吗啉基，此苯基或杂环为未取代的或被1-3个各自独立地选自下列取代基取代未取代的或被1-6个氟取代的-C1-6烷基、未取代的或被1-6个氟取代的-O-C1-6烷基、卤素、羟基、和-C3-6环烷基，(c)-SO2R12，(d)羟基，(e)-O-C1-6烷基，其为未取代的或被1-5个卤素取代的，(f)-COR12，(g)-NR10R11；A1和A2各自独立地选自为(1)键，(2)-CR13R14-，其中任选缺少A1和A2之一；J为＝C(R6a)-、-CR13R14-或-C(＝O)-；K独立地选自为(1)＝C(R6b)-，(2)-CR13R14-，(3)-C(＝O)-，(4)-SO2-，(5)＝N-，和(6)-N(R6b)-；R13和R14各自独立地选自为氢、羟基、卤素和未取代的或被1-6个氟取代的C1-6烷基；R4选自为氢、未取代的或被1-6个氟取代的C1-6烷基、C5-6环烷基、苯甲基和苯基；R5a、R5b和R5C各自独立地选自为氢、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-OCF3、三氟甲基、卤素、羟基和-CN；R6a和R6b各自独立地选自为(1)氢；(2)-C1-4烷基，其为未取代的或被1-5个各自独立地选自下列取代基取代(a)卤素，(b)-O-C1-6烷基，(c)-C3-6环烷基，(d)苯基或杂环，其中杂环选自为咪唑基、_唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻唑基、噻吩基、三唑基、或吗啉基，此苯基或杂环为未取代的或被1-3个各自独立地选自下列取代基取代-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤素、羟基、三氟甲基和-OCF3，(3)苯基或杂环，其中杂环选自为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡咯烷基、吖丁啶基、噻唑基、_唑基、咪唑基、三唑基、四氢呋喃基、哌啶基、和吗啉基，此苯基或杂环为未取代的或被1-3个各自独立地选自下列取代基取代(a)未取代的或被1-5个氟取代的-C1-4烷基，(b)卤素，(c)羟基，(d)未取代的或被1-5个氟取代的-O-C1-4烷基，(e)-C3-6环烷基，和(f)苯基，(4)卤素，(5)羟基，(6)-O-C1-6烷基，其为未取代的或被1-5个氟取代，(7)-CN，(8)-CO2R9，(9)-NR10R11，和(10)-CONR10aR11a；或其中R6a和R6b和与它们连接的原子一起结合形成为选自下列的环环戊烯基、环己烯基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、呋喃基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、噻唑基、异噻唑基、_唑基、异_唑基、咪唑基、三唑基、噻吩基、二氢噻吩基或二氢噻喃基，此环为未取代的或被1-5个各自独立地选自下列取代基取代(a)-C1-6烷基，其为未取代的或被1-3个各自独立地选自下列取代基取代(i)卤素(ii)羟基，(iii)-O-C1-6烷基，(iv)-C3-6环烷基，(v)苯基或杂环，其中杂环选自为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噻吩基、或吗啉基，此苯基或杂环为未取代的或被1-5个各自独立地选自下列取代基取代-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤素、羟基、三氟甲基和-OCF3，(vi)-CO2R9，(vii)-NR10R11，(viii)-SO2R12，(ix)-CONR10aR11a，和(x)-(NR10a)CO2R9，(b)苯基或杂环，其中杂环选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、哒嗪基、吡咯烷基、吖丁啶基、哌啶基和吗啉基，此苯基或杂环为未取代的或被1-3个各自独立地选自下列取代基取代未取代的或被1-6个氟取代的-C1-6烷基、卤素、羟基、未取代的或被1-6个氟取代的-O-C1-6烷基、和-C3-6环烷基，(c)卤素，(d)-SO2R12，(e)羟基，(f)-O-C1-6烷基，其为未取代的或被1-5个卤素取代，(g)-CN，(h)-COR12，(i)-NR10R11，(j)CONR10aR11a，(k)-CO2R9，(l)-(NR10a)CO2R9，(m)-O(CO)NR10aR11a，(n)-(NR9)(CO)NR10aR11a，和(o)氧；M为1或2；N为1或2；及其药学上可接受的盐和其单个对映异构体及非对映异构体。
2.权利要求1的式式Ia的化合物 及其药学上可接受的盐和其单个对映异构体及非对映异构体。
3.权利要求1的式式式Ib的化合物 及其药学上可接受的盐和其单个对映异构体及非对映异构体。
4.权利要求1的式式Ic的化合物 及其药学上可接受的盐和其单个对映异构体及非对映异构体。
5.权利要求1的式式Id的化合物 及其药学上可接受的盐和其单个对映异构体及非对映异构体。
6.权利要求1的式式Ie的化合物 及其药学上可接受的盐和其单个对映异构体及非对映异构体。
7.权利要求1的式式If的化合物 及其药学上可接受的盐和其单个对映异构体及非对映异构体。
8.权利要求1的式式Ig的化合物 及其药学上可接受的盐和其单个对映异构体及非对映异构体。
9.权利要求1的化合物，其中B选自 其中B为未取代的或被一个或多个R1、R2、R3a和R3b取代。
10.权利要求1的化合物，其中B选自咪唑基、2-氧-_唑啉基、2-氧-咪唑啉基和2-氧-1，3-二氮杂庚烷基。
11.权利要求1的化合物，其中R1、R2、R3a和R3b独立地选自为C1-6烷基，其为未取代的或被1-5个各自独立地选自下列取代基取代C3-6环烷基、卤素和苯基；苯基，其为未取代的或被1-5个各自独立地选自下列取代基取代C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤素、-OH和-CF3；和杂环，其中杂环选自为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噻吩基，该杂环为未取代的或被1-5个各自独立地选自下列取代基取代C1-6烷基、-O-C1-6烷基、卤素、-OH和-CF3。
12.权利要求1的化合物，其中J为＝C(R6a)-或-CH2-。
13.权利要求1的化合物，其中K为＝C(R6b)-、-CH2-或-C(＝O)-。
14.权利要求1的化合物，其中R4选自为氢、和未取代的或被氟取代的-C1-6烷基。
15.权利要求1的化合物，其中R5a、R5b和R5C独立地选自为氢、C1-6烷基和卤素。
16.权利要求1的化合物，其中R6a和R6b各自独立地选自为(1)氢；(2)-C1-4烷基，其为未取代的或被1-3个各自独立地选自下列取代基取代卤素、-O-C1-6烷基、-C3-6环烷基和苯基，(3)苯基或杂环，其中杂环选自为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、_唑基、四氢呋喃基、哌啶基、和吗啉基，此苯基或杂环为未取代的或被1-3个各自独立地选自下列取代基取代未取代的或被1-3个氟取代的-C1-4烷基、未取代的或被1-3个氟取代的-O-C1-4烷基、卤素、和羟基，(4)卤素，(5)-NR10R11，(6)羟基，和(7)-O-C1-4烷基，其为未取代的或被1-3个氟取代。
17.权利要求1的化合物，其中R6a和R6b和与它们连接的原子一起结合形成为选自下列的环苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻唑基、_唑基、咪唑基和噻吩基，此环为未取代的或被1-3个各自独立地选自下列取代基取代(1)-C1-4烷基，其为未取代的或被1-3个各自独立地选自下列取代基取代卤素、-O-C1-6烷基、-CO2R9、-NR10R11和-CONR10aR11a，(2)苯基或杂环，其中杂环选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯烷基、吖丁啶基、哌啶基和吗啉基，此苯基或杂环为未取代的或被1-3个各自独立地选自下列取代基取代未取代的或被1-5个氟取代的-C1-4烷基、未取代的或被1-3个氟取代的-O-C1-4烷基、卤素、和羟基，(3)卤素，(4)羟基，(5)-O-C1-6烷基，其为未取代的或被1-5个氟取代，(6)-CN，(7)-NR10R11，(8)-CONR10aR11a，和(9)氧。
18.化合物选自
及其药学上可接受的盐和其单个非对映异构体。
19.药物组合物，其包含惰性载体和权利要求1的化合物。
20.拮抗哺乳动物中CGRP受体活性的方法，其包含施用有效量的权利要求1的化合物。
21.治疗、控制、改善或减轻哺乳动物患者中头痛、偏头痛或丛集性头痛的风险的方法，其包含给需要它的该患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
全文摘要
本发明涉及式I(其中变量A
文档编号A61K31/437GK101014602SQ200580030025
公开日2007年8月8日 申请日期2005年9月6日 优先权日2004年9月8日
发明者I·M·贝尔, C·A·斯坦普 申请人:默克公司