专利名称：作为酪氨酸激酶抑制剂的1,2,3－三唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的三唑衍生物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物和它们的制备，以及这些化合物作为药物活性剂的应用。
蛋白酪氨酸激酶(PTKs)催化与细胞生长和分化调节有关的各种蛋白质中的酪氨酰残基的磷酸化作用(Wilks，A.F.，Progress in Growth FactorResearch 2(1990)97-111；Chan，A.C.，和Shaw，A.S.，Curr.Opin.Immunol.8(1996)394-401)。这些PTKs可以分为受体酪氨酸激酶(例如，EGFR/HER-1、c-erB2/HER-2、c-met、PDGFr、FGFr)和非受体酪氨酸激酶(例如，src、lck)。已知，许多癌基因编码蛋白，这些蛋白是异常酪氨酸激酶，能够造成细胞转化(Yarden，Y和Ullrich，A.，Annu.Rev.Biochem.57(1988)443-478；Larsen等，Ann.Reports in Med.Chem.，1989，第13章)。另外，正常原癌性酪氨酸激酶过量表达可以导致增殖性疾病。
已知，诸如HER-2和EGFR(HER-1)的HER-家族的受体酪氨酸激酶经常在诸如乳腺癌、胃肠癌(结肠、直肠或胃癌)、白血病和卵巢癌、支气管癌和胰腺癌的常见人类癌症中异常表达。这些受体的高水平与不良的预后及治疗响应相关(Wright，C.等，Br.J.Cancer 65(1992)118-121)。
因此，已经认识到，受体酪氨酸激酶抑制剂可用作哺乳动物癌细胞生长的选择性抑制剂。因而有几种小分子化合物以及单克隆抗体正处于治疗多种类型的癌症的临床试验中(Baselga，J.和Hammond，L.A.，Oncology 63(Suppl.1)(2002)6-16；Ranson，M.和Sliwkowski，M.X.，Oncology 63(Suppl.1)(2002)17-24)。
本领域已知一些取代的噁唑类。WO 98/03505，EP 1 270 571，WO01/77107，WO 03/031442和WO 03/059907公开了作为酪氨酸激酶抑制剂的相关杂环化合物。
然而，仍然需要具有改善的治疗性能的新化合物，所述改善的治疗性能如增强的活性、降低的毒性、更好的溶解度和改善的药物动力学曲线，这里仅列举了少数几个例子。
本发明涉及通式I的化合物， 式I，其中R1为-O-烷基或-S-烷基；其中所有的烷基任选被卤素取代一次或多次；R2为氢或卤素；R3为氢，烷基或卤素；W为-C(O)-、-CH(OH)-或-C(烷基)(OH)-；及其药用盐。
本发明化合物表现出作为HER-信号传导途径抑制剂的活性，因而具有抗增殖活性。本发明目的是式I的化合物及其药用盐、对映体形式、非对映异构体和外消旋物、上述化合物的制备、含有它们的药物和它们的制备以及上述化合物在控制或预防疾病、尤其是如上所述的疾病和病症中的应用，或上述化合物在制备相应药物中的应用，所述的疾病和病症如常见人类癌症(例如乳腺癌，胃肠癌(结肠、直肠或胃癌)、白血病和卵巢癌、支气管癌和胰腺癌)。
本文使用的术语“烷基”表示饱和的、直链或支链的含有1至4个、优选1至2个碳原子的烃基，如甲基、乙基、n-丙基、异丙基、n-丁基、2-丁基、t-丁基。
如果烷基被卤素取代一次或多次，其优选地被氟取代。实例有二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、全氟乙基等等。
本文使用的术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氟、氯或溴，并且更优选氟和氯。
如本文所用，当是指HER-家族的受体酪氨酸激酶如HER-2和EGFR(HER-1)时，缩略词“HER”是指人表皮受体并且缩略词“EGFR”是指表皮生长因子受体。
优选地，式I中的R1代表三氟甲氧基或三氟甲硫基，更优选地，式I中的R1代表三氟甲氧基。
优选地，中心苯环中式I的R3的位置在噁唑基甲氧基取代基的间位。
本发明的一个实施方案是式I化合物，其中R2为氢；和R3为氢或烷基。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中R2为氢；和R3为氢。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中W为-C(O)-。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中R2为氢；R3为氢或烷基；和W为-C(O)-。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中R2为氢；R3为氢；和W为-C(O)-。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中R1为-O-CF3、-O-CHF2、或-S-CF3，和W为-C(O)-。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中R1为-O-CF3、-O-CHF2、或-S-CF3；和R2为氢；R3为氢或烷基；和W为-C(O)-。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中R1为-O-CF3、-O-CHF2、或-S-CF3；R2为氢；R3为氢；和W为-C(O)-。
作为上述化合物可举例4-[1，2，3]三唑-1-基-1-(4-{2-[-2-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基-甲氧基}-苯基)-丁-1-醇；和4-[1，2，3]三唑-1-基-1-(4-{2-[-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基-甲氧基}-苯基)-丁-1-酮本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中W为-CH(OH)-。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中R2为氢；R3为氢或烷基；和W为-CH(OH)-。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中R2为氢；R3为氢；和W为-CH(OH)-。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中R1为-O-CF3、-O-CHF2、或-S-CF3；和W为-CH(OH)-。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中R1为-O-CF3，-O-CHF2，或-S-CF3；R2为氢；R3为氢或烷基；和W为-CH(OH)-。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中R1为-O-CF3，-O-CHF2，或-S-CF3；
R2为氢；R3为氢；和W为-CH(OH)-。
作为上述化合物可举例4-[1，2，3]三唑-1-基-1-(4-{2-[-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑4-基-甲氧基}-苯基)-丁-1-醇；本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中W为-C(烷基)(OH)-。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中R2为氢；R3为氢或烷基；和W为-C(烷基)(OH)-。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中R2为氢；R3为氢；和W为-C(烷基)(OH)-。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中R1为-O-CF3、-O-CHF2或-S-CF3；和W为-C(烷基)(OH)-。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中R1为-O-CF3、-O-CHF2或-S-CF3；R2为氢；R3为氢或烷基；W为-C(烷基)(OH)-。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中R1为-O-CF3、-O-CHF2或-S-CF3；R2为氢；R3为氢；W为-C(烷基)(OH)-。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中
R1为-O-烷基或-S-烷基；所有的烷基被卤素、优选地被氟取代一次至五次，优选地一次至三次；R2为氢；R3为氢；和W为-C(O)-或-CH(OH)-。
本发明的另一个实施方案是式I化合物，其中R1为-O-CF3或-S-CF3；R2为氢；R3为氢；和W为-C(O)-或-CH(OH)-。
本发明还有另一个实施方案是制备式I的化合物的方法，其中(a)式V化合物 式V，其中R3具有以上式I中给出的含义，和W为-C(O)-，与式VI化合物反应； 式VI，其中R1和R2具有以上式I中给出的含义，获得各自的式Ia化合物
式Ia其中R1、R2和R3具有以上式I中给出的含义，(b)如果需要，式Ia化合物被还原得到各自的式Ib化合物 式Ib其中R1，R2和R3具有以上式I中给出的含义，(c)从反应混合物分离所述式Ia或式Ib化合物；和(d)如果需要，转化为药用盐。
本领域技术人员可以采用适合于制备化学相关化合物的任何已知方法来制备通式I的衍生物或其药用盐。当用于制备式I的三唑衍生物或其药用盐时，这些方法作为本发明的另一个特征提供，并且通过反应路线1的下列代表性实例阐明，在反应路线1中，除非另外指出，R1，R2和R3具有本文以上给出的含义。必需的原料可通过标准有机化学方法获得。这些原料的制备在后附实施例中描述。或者，可以通过与所列举的方法类似的方法获得必需的原料，这属于有机化学家的常规技能。
反应路线1反应路线1中步骤1为式II苯甲醚化合物与4-氯-丁酰氯发生的典型付瑞德尔-克拉夫茨酰基化反应。此反应通常在甲苯、四氢呋喃(THF)等惰性溶剂中，由AlCl3、AlBr3等路易斯酸催化剂引发进行。
步骤2为三唑与式III化合物中的氯化物发生的N-烷基化反应。此种烷基化反应通常在溶剂如DMF、甲醇、乙醇和异丙醇中进行。这种反应的典型碱为碱金属碳酸盐、甲醇钠、氢化钠或二异丙基酰氨锂等。反应温度在20℃与150℃之间变化。其它所需的烷基化过程是采用碱金属碳酸盐作为碱在酮类溶剂中进行的，例如在2-丁酮中的碳酸铯在回流温度条件下进行或在DMF中的氢化钠在室温条件下进行。
在反应路线1的步骤3中，式IV的苯甲醚裂解从而释放出相应式V的酚衍生物。通常此反应是在水或乙酸中的HBr在加热条件下反应的。同样地，可以采用HI或其它路易斯酸，如BF3、BCl3、Me2BBr或Me3SiI等类似结构的分子来进行醚裂解。
W为-C(O)-的式I衍生物被称为Ia，这类化合物可以通过本领域技术人员熟知的反应来制备，如按照反应路线1的步骤4，通过式V化合物与式VI化合物的烷基化反应获得。这个烷基化反应是在碘化钾或碘化钠的存在下，于溶剂如DMF、甲醇、乙醇、异丙醇或2-丁酮等溶剂中反应进行的。此种反应典型的碱为甲醇钠、氢化钠、二异丙基酰氨锂或碳酸铯等。反应温度在20℃与150℃之间变化。
W为-CH(OH)-的式I衍生物被称为Ib，可以通过式Ia的相应的酮的还原反应制备。典型的还原剂为硼氢化钠、二异丁基氢化铝(DIBAL)或其它还原性试剂。
根据本发明的化合物可以以它们的药用盐的形式存在。术语“药用盐”是指常规的酸加成盐，它们保持式I化合物的生物学功效和性能并且由适当的非毒性有机或无机酸形成。样品酸加成盐包括衍生于无机酸的那些和衍生于有机酸的那些，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸，所述有机酸如对甲苯磺酸，萘磺酸，萘二磺酸，甲磺酸，乙磺酸等。将药物化合物(即，药物)化学修饰成盐是药物化学家众所周知的技术，该技术用于获得化合物的改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解度。参见例如Stahl，P.H.，和Wermuth，G，(编辑)，Handbook of Pharmaceutical Salts，Verlag Helvetica Chimica Acta(VHCA)，Zürich，(2002)或Bastin，R.J.，等，Organic Proc.Res.Dev.4(2000)427-435。
优选的药用盐是使用对甲苯磺酸、萘磺酸、萘二磺酸、甲磺酸和盐酸形成的药用盐。
式I化合物可以含有一个或几个手性中心并且因此可以以外消旋或旋光形式存在。该外消旋物可以按照已知方法分离成对映体。例如，通过与旋光酸反应，由外消旋混合物形成非对映体盐，其可以通过结晶法分离，所述旋光酸如例如D-或L-樟脑磺酸。备选地，对映体的分离也可以通过使用可商购的手性HPLC-相上的色谱法实现。
式I化合物及其药用盐具有重要的药学特性。已发现，所述化合物抑制HER-信号传导途径并显示出抗增殖活性。因此，本发明化合物可用于治疗和/或预防具有已知HER-家族受体酪氨酸激酶，如HER-2和EGFR(HER-1)过量表达的疾病，特别地用于治疗和/或预防上述疾病。作为HER-信号传导途径抑制剂的本发明化合物的活性通过如下生物学测定证明在HEK293细胞中的CellTiter-GloTM测定CellTiter-GloTM发光细胞生存力测定(Luminescent Cell Viability Assay，Promega)是测定培养物中存活细胞的数目的均匀方法，该方法基于存在的ATP的定量，ATP表示了代谢活性细胞的存在。
将HEK293细胞(腺病毒5片段转化的人胚肾细胞系，ATCC-No.CRL1573)培养在Dulbecco′s Modified Eagle Medium(DMEM)中，其中含有GlutamaxTM(Invitrogen，31966-021)、5％胎牛血清(FCS，Sigma Cat-No.F4135(FBS))，100Units/ml青霉素/100μg/ml链霉素(＝Pen/Strep，来自Invitrogen Cat.No.15140)。对于该测定将细胞在相同培养基中接种在384孔平板中，每孔5000个细胞。次日加入各种浓度的测试化合物，浓度从3μM至0.00015μM(10个浓度，1∶3稀释)。在7天后，按照制造商的使用说明进行CellTiter-GloTM测定(CellTiter-GloTMLuminescent Cell ViabilityAssay，来自Promega)。简而言之将细胞-板平衡至室温约30分钟，然后加入CellTiter-GloTM试剂。将内容物小心混和15分钟诱导细胞裂解。在45分钟后在Victor2，(扫描多孔分光光度计，Wallac)中测量发光信号。
细节第1天-培养基Dulbecco′s Modified Eagle Medium(DMEM)，含有GlutamaxTM
(Invitrogen，31966-021)，5％胎牛血清(FCS，Sigma Cat-No.F4135(FBS))，Pen/Strep(Invitrogen Cat.No.15140)。
-HEK293(ATCC-No.CRL 1573)每孔5000个细胞，60μl，384孔平板(Greiner 781098，白色平板)-在37℃，5％CO2下温育24h第2天诱导(物质检测)通常稀释率(steeps)是1∶3a)将8μl的10mM的化合物贮液加入72μlDMSOb)在该DMSO稀释行中稀释9×1∶3(始终30μl加至60μl DMSO)(获得10个孔，浓度为1000μM至0.06μM)c)稀释每个浓度1∶4.8(10μl化合物稀释液加入38μl培养基)d)稀释每个浓度1∶10(10μl化合物稀释液加入90μl培养基)e)将10μl每个浓度加入细胞平板中的60μl培养基-获得每孔中的DMSO终浓度为DMSO∶0.3％-获得化合物的终浓度为3μM至0.00015μM-在37℃，5％CO2下温育168h(7天)分析-加入30μl CellTiter-GloTM试剂/孔，-室温下振荡15分钟-在不振荡下在室温下温育另外45分钟。
测量-Victor2扫描多孔分光光度计(Wallac)，Luminescence模式-用XL-fit(XLfit软件(ID Business Solution Ltd.，Guilford，Surrey，UK))测定IC50。
所有化合物都检测到了对于HEK293细胞活性的明显抑制作用，如表1中化合物所示。此处采用的参比化合物为4-[1，2，3]三唑-1-基-1-(4-{2-[-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基-甲氧基}-苯基)-丁-1-酮
(实施例42，p.148，WO 03/059907)。
结果表1
肿瘤抑制的体内测定为了产生原发肿瘤，将非小细胞肺癌(NSCLC)(例如Calu-3(ATTCHTB-55)或A549(ATTC CCL-185))细胞(4-5.0×106，100μl体积)皮下注射到雌性SCID米色鼠(重症联合免疫缺陷/米色鼠，获自Charles River，Sulzfeld，德国)或BALB/c裸鼠(BALB/c裸自发突变鼠(纯合子)，获自Taconic Europe，Ry，丹麦)。在用于实验之前将细胞解冻并体外扩展。在细胞注射后14-21天将小鼠指定为治疗组。对于分组(n＝10-15只小鼠/组)，将动物随机化以获得每组约100-150mm3的类似的平均原发肿瘤体积。将试验化合物每日口服施用一次，该试验化合物作为在7.5％明胶0.22％NaCl中的混悬液，施用体积为基于实际体重的10ml/kg。在分级后一天开始治疗，并进行直至第20-50天，研究的最后一天。在随机化之前开始，每周测量皮下原发肿瘤两次，该测量是在两个方向(长度和宽度)上使用电子卡尺进行。原发肿瘤的体积使用下式计算V[mm3]＝(长[mm]×宽[mm]×宽[mm])/2。另外，所有动物的体重每周记录至少两次。最后，在研究结束时，分离肿瘤并称重。
根据本发明的化合物及其药用盐可以用作药物，例如以药物组合物的形式。药物组合物可以口服施用，例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂的形式。然而，给药还可以例如以栓剂的形式通过直肠进行，或者例如以注射液的形式肠胃外进行。
上述药物组合物可以通过用药用惰性的无机或有机载体加工本发明的化合物来获得。例如可以将乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等用作这些用于片剂、包衣片剂、糖锭剂、和硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的适当载体有，例如，植物油，蜡，脂肪，半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性物质的性质，在软明胶胶囊的情形中通常不需要载体。生产溶液和糖浆的适当载体有，例如，水，多元醇，甘油，植物油等。栓剂的适当载体有，例如，天然或硬化油，蜡，脂肪，半液体或液体多元醇等。
此外，药物组合物可以含有防腐剂，增溶剂，稳定剂，润湿剂，乳化剂，甜味剂，着色剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲液，掩蔽剂或抗氧化剂。它们也可以还含有其它的在治疗上有价值的物质。
药物组合物例如包含下列各项a)片剂制剂(湿法造粒)
制备方法1、混合第1、2、3和4项，并用纯水造粒。
2、在50℃下干燥颗粒。
3、让颗粒通过合适的研磨设备。
4、加入第5项并混合3分钟；在合适的压片机上压片。
b)胶囊制剂
制备方法1、在合适的混合器中混合第1、2和3项30分钟；2、加入第4和5项并混合3分钟；3、填充到合适的胶囊中。
c)微混悬剂1.在定制的管GL 25中称量4.0g玻璃珠，4cm(珠粒填充管的一半)。
2.加入50mg化合物，用spatulum分散并涡旋。
3.加入2ml明胶溶液(珠粒重量∶明胶溶液＝2∶1)并涡旋。
4.加盖并包裹在铝箔中避光。
5.制备磨碎机的平衡重。
6.在Retsch磨碎机中研磨4小时，20/s(对于一些物质，在30/s下可达24小时)。
7.通过在400g下离心2分钟，在滤器支架上用两层滤器(100μm)从珠粒中提取混悬液，所述滤器与接收管偶联。
8.将提取物转移到量筒中。
9.用小体积(这里1ml步骤)重复洗涤直至达到终体积或提取物澄清。
10.用明胶填充至终体积并均化。
上述制剂产生式I化合物的微混悬剂，粒径为1和10μm之间。该混悬剂也适合于口服施用并且可以用于上述体内测定。
含有本发明化合物或其药用盐和治疗惰性载体的药物也是本发明的一个目的，它们的制备同样也是，其制备包括将一种或多种本发明的化合物和/或药用盐以及(如果需要)一种或多种其它在治疗上有价值的物质、与一种或多种治疗惰性载体一起形成盖仑给药形式。
根据本发明，本发明的化合物及其药用盐可用于控制或预防疾病。基于它们的HER-信号传导途径抑制及其抗增殖活性，所述化合物可用于预防或治疗人或动物中的疾病如癌症和用于制备相应的药物。剂量取决于各种因素而定，例如，给药方式，物种，年龄和/或个体健康状况。
本发明另一个实施方案是药物组合物，其含有一种或多种式I化合物以及药用赋形剂。
本发明还有另一个实施方案是所述药物组合物，其用于抑制肿瘤生长。
本发明还有另一个实施方案是式I化合物在治疗癌症中的应用。
本发明还有另一个实施方案是式I化合物在制备抑制肿瘤生长的相应药物中的应用。
提供下述实施例和参考文献有助于理解本发明，本发明的真正范围由后附权利要求阐明。应当理解的是，在不偏离本发明实质的情况下，可以对所述方法进行改进。
实施例实施例14-[1，2，3]三唑-1-基-1-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基-甲氧基}-苯基)-丁-1-酮在-10℃下，将13.3g(0.1mol)三氯化铝于15分钟内分批加入10.8g(0.1mol)苯甲醚在100ml无水甲苯的冷溶液中，其后，保持溶液温度为-10℃，继续于15分钟内分批向溶液中加入15.5g(12.3ml，0.1mmol)4-氯-丁酰氯。在-10℃下继续搅拌30分钟，水解反应混合物，并进行相分离。水层采用甲苯(100ml，三次)萃取。合并后的有机层经过干燥和蒸发获得20.8g(97％)4-氯-1-(4-甲氧基-苯基)-丁-1-酮。这种物质为亮米黄色液体，放置后固化。产品未经进一步纯化而直接使用。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.06(quintet，2H)；3.12(t2H)；3.85(s，3H)；7.05(d，2H)；7.95(d，2H).
将10.6g(50mmol)4-氯-1-(4-甲氧基-苯基)-丁-1-酮、20ml 2-甲基-2-丁醇、5.2g(75mmol)1H-[1，2，3]-三唑、9.5g(57mmol)碘化钾和3.0g(75mmol)NaOH混合并于100℃搅拌4小时。真空除去溶剂后，剩余物在甲苯和水中分配。甲苯相经水洗涤两次后，用硫酸钠进行干燥，蒸发后得到一种油状剩余物。之后将其溶于80ml二异丙醚/乙酸乙酯(1∶2)混合液中。将此溶液温度控制为20℃后加入2.8ml甲磺酸并在室温下搅拌2小时。之后将所得沉淀分离，用冷二乙醚清洗，并于40℃真空干燥，获得产物1-(4-甲氧基-苯基)-4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-酮甲磺酸盐。产率2.25g(13％)。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)δ＝2.16(quintet，2H)；2.45(s，3H)；3.00(t，2H)；3.84(s，3H)；4.46(t，2H)；7.04(d，2H)；7.76(s，1H)；7.92(d，2H)；8.19(s，1H).
将1.70g(5.0mmol)1-(4-甲氧基-苯基)-4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-酮甲烷磺甲磺酸盐与7ml 47％HBr水溶液加热至80℃，过夜。此混合物用10ml水稀释后冷却至0℃，之后逐滴加入4N NaOH将其调节至碱性(pH 12.6)，最后用甲苯萃取三次。将甲苯相在真空中浓缩后可得到0.05g回收的开始原料。水相经冷却后加入6N HCl调节至pH＝6.3。将所得沉淀分离并于40℃经真空干燥后可得产物1-(4-羟基-苯基)-4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-酮。产率0.96g(83％)。
1H-NMR(400 MHz，D6-DMSO)δ＝2.14(quintet，2H)；2.94(t，2H)；4.45(t，2H)；6.85(d，2H)；7.73(s，1H)；7.82(d，2H)；8.16(s，1H)；10.34(s，1H).
向116mg(0.5mmol)1-(4-羟基-苯基)-4-[1，2，3]三唑-1-基-丁-1-酮在10ml 2-丁酮的溶液中加入98mg(0.3mmol)碳酸铯。混合物于60℃搅拌30分钟。之后向混合物中加入152mg(0.5mmol)4-氯甲基-2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑和83mg(0.5mmol)碘化钾。混合物于60℃搅拌过夜。通过真空除去所有可挥发物以后，采用硅胶柱色谱(乙酸乙酯)对剩余物进行纯化后可得4-[1，2，3]三唑-1-基-1-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基-甲氧基}-苯基)-丁-1-酮。产率200mg(81％)白色固体。
实施例2(rac)-4-[1，2，3]三唑-1-基-1-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟-甲氧基苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基-甲氧基}-苯基)-丁-1-醇向10mg(0.26mmol)硼氢化钠的10ml甲醇溶液中分批加入100mg(0.20mmol)4-[1，2，3]三唑-1-基-1-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲氧基苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基-甲氧基}-苯基)-丁-1-酮，之后将混合物于室温下搅拌过夜。反应过程由薄层色谱(silica/乙酸乙酯Rf＝0.27)跟踪。在三个小时内继续加入另外量的10mg硼氢化钠并搅拌以使反应进行完全。通过真空除去所有挥发物后，向剩余物中加入20ml水，之后用二乙醚萃取(三次，15ml)混合物。合并后的有机层采用硫酸钠干燥后蒸发干燥。产率97mg(97％)白色固体。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝1.41-1.61(m，2H)；1.69-1.95(m，2H)；4.37(t，2H)；4.45-4.55(t，1H)；4.99(s，2H)；5.14(d，J＝4.5Hz，1H)；6.97(d，2H)；7.21(d，J＝16.2Hz，1H)；7.22(d，2H)；7.41(d，2H)；7.57(d，J＝16.2Hz，1H)；7.69(s，1H)；7.87(d，2H)；8.09(s，1H)；8.21(s，1H).
实施例34-[1，2，3]三唑-1-基-1-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基-甲氧基}-苯基)-丁-1-酮类似于实例1制备4-[1，2，3]三唑-1-基-1-(4-{2-[(E)-2-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基-甲氧基}-苯基)-丁-1-酮。
1H-NMR(400MHz，D6-DMSO)δ＝2.16(quintet，2H)；3.00(t，2H)；4.46(t，2H)；5.14(s，2H)；7.16(d，2H)；7.31(d，J＝16.2Hz，1H)；7.59(d，J＝16.2Hz，1H)；7.73(s，1H)；7.34(d，2H)；7.88(d，2H)；7.93(d，2H)；8.17(s，1H)；8.29(s，1H).
参考文献Bastin，R.J.，et al.，Organic Proc.Res.Dev.4(2000)427-435Baselga，J.，and Hammond，L.A.，Oncology 63(Suppl.1)(2002)6-16Chan，A.C.，and Shaw，A.S.，Curr. Opin.Immunol.8(1996)394-401EP 1 270 571Larsen et al.，Ann. Reports in Med. Chem.，1989，Chpt.13Ranson，M.，and Sliwkowski，M.X.，Oncology 63(suppl.1)(2002)17-24Stahl，P. H.，and Wermuth，G.，(editors)，Handbook of Pharmaceutical Salts，Verlag Helvetica Chimica Acta(VHCA)，Zürich(2002)Wilks et al.，Progress in Growth Factor Research 97(1990)2WO 01/77107WO 03/031442WO 03/059907WO 98/03505Wright，C.，et al.，Br.J.Cancer 65(1992)118-121Yarden，Y.，and Ullrich，A.，Annu.Rev.Biochem.57(1988)443-478
权利要求
1.式I的化合物，其式I化合物为 其中R1为-O-烷基或-S-烷基；其中所有的烷基任选被卤素取代一次或多次；R2为氢或卤素；R3为氢，烷基或卤素；W为-C(O)-、-CH(OH)-或-C(烷基)(OH)-；及其药用盐。
2.按照权利要求1所述的化合物，其中R2为氢；R3为氢或烷基。
3.按照权利要求1所述的化合物，其中R2为氢；R3为氢。
4.按照权利要求1-3中任何一项所述的化合物，其中W为-C(O)-。
5.按照权利要求1-3中任何一项所述的化合物，其中W为-CH(OH)-。
6.按照权利要求1所述的化合物，其化合物选自下组4-[1，2，3]三唑-1-基-1-(4-{2-[2-(4-三氟甲硫基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基-甲氧基}-苯基)-丁-1-醇；4-[1，2，3]三唑-1-基-1-(4-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基-甲氧基}-苯基)-丁-1-酮；和4-[1，2，3]三唑-1-基-1-(4-{2-[2-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙烯基]-噁唑-4-基-甲氧基}-苯基)-丁-1-醇。
7.制备权利要求1中的式I化合物的方法，其中(a)式V化合物 其中R3具有在权利要求1的式I中给出的含义，和W为-C(O)-，与式VI化合物反应； 其中R1和R2具有权利要求1的式I中给出的含义，获得各自的式Ia化合物 其中R1、R2和R3具有权利要求1的式I中给出的含义，(b)如果需要，式Ia化合物被还原得到各自的式Ib化合物 其中R1，R2和R3具有权利要求1的式I中给出的含义，(c)从反应混合物分离所述式Ia或式Ib化合物；和(d)如果需要，转化为药用盐。
8.药物组合物，其含有一种或多种根据权利要求1至6中任何一项的化合物以及药用赋形剂。
9.根据权利要求8的药物组合物，其用于抑制肿瘤生长。
10.根据权利要求1至6中任何一项的化合物在制备抑制肿瘤生长的相应药物中的应用。
11.根据权利要求1至6中任何一项的化合物在治疗癌症中的应用。
全文摘要
本发明的目的是式I的化合物，它们的药用盐，对映体形式，非对映异构体和外消旋物，上述化合物的制备，含有它们的药物及其制备，以及上述化合物在控制或预防诸如癌症的疾病中的应用。
文档编号A61K31/422GK101014593SQ200580030223
公开日2007年8月8日 申请日期2005年9月20日 优先权日2004年9月21日
发明者W-G·弗里贝, U·赖夫, T·冯希施海特, E·福斯 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司