专利名称：一种药用辅料及其在纳米微囊中的用途和纳米微囊的制法的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种复合型药用辅料以及该药用辅料在药物制剂中的应用，属医药技 术领域。
背景技术：
医药行业的创新既要重视新药物的开发，也要重视已有药物的再开发和老产品的 改进，近数十年来，发达国家十分重视药物制剂的剂型革新和创新工作，发展迅速效果显 著，特别是新的制剂仍在不断取得重大突破，与制剂唇齿相依的各种剂型辅料因此也层出 不穷，日新月异。可见新剂型的研究推动了新辅料的开发，而新辅料的开发及应用又促进了 新品种新剂型新工艺的大量发展，因此对于辅料应用的研究是发展制剂的核心，也是制剂 创新的核心。纳米胶囊是微胶囊中具有纳米尺寸的新型材料，在生物医药领域主要用于包裹药 物，作为药物传递和控释的载体。纳米微囊兼具有微囊和纳米粒子的优点，它可以保护物质 免受外界环境的影响，将不可混合的化合物隔离，使不同类的材料能良好地亲和；作为药物 释放体系时，还可以控制内部包裹药物的释放。另一方面，其小尺寸导致其明显的表面效应 等，具体表现为材料亲和性好，做催化剂时，催化效率高，易吸收，生物相容性好，在生物体 内易吸收，易游走等。不同的应用条件对载体材料有不同的要求，在选择载体材料时，一般应考虑芯材 的状态、性质，纳米微囊的工作环境，对纳米微囊性能的要求，载体材料的各种性能。因此， 研究开发新型药用辅料包裹材料，并确定影响纳米微囊形貌与包封率的相应制备工艺条 件，如PH值、时间、交联剂用量、交联时间等，成为本领域热点。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种药用辅料，应用该药用辅料制备的纳米微 囊，具有球形的外观、单分散性好、规则、粒径分布均勻、包封率高、能显著提升药物的顺应 性等特点。本发明所述目的是由以下技术方案实现的。—种药用辅料，它由黄原胶、丝素蛋白与微粉硅胶制成，各组分的质量份数比为 黄原胶丝素蛋白微粉硅胶等于1. 5 4. 5 1 1，药用辅料的状态为熔融态。上述药用辅料，所述黄原胶丝素蛋白微粉硅胶等于3 1 1。一种制备上述药用辅料的方法，它按如下步骤进行将黄原胶与丝素蛋白按用量比例混合后，于55 60°C条件下搅拌熔融并保温，边 搅拌边缓慢加入微粉硅胶，使微粉硅胶分散均勻。上述药用辅料的制备方法，所述搅拌熔融并保温的温度为57°C。一种纳米微囊，它含有上述药用辅料。一种制备上述纳米微囊的方法，它按如下步骤进行
a.制备微乳按照丙氧基化甲基葡萄糖苷重量、异丁醇体积、乙酸乙酯体积比为 3:1: 8的比例制得微乳，置于40 60°C水浴中；b.制备反应液在微乳中加入权利要求1或2所述的熔融态药用辅料，搅拌至均 勻，以此溶液作为反应液，用重量浓度10%的NaOH溶液调节所述反应液的PH值为8. 0 10. 0，加入10 20ml甲醇，恒温反应1 2小时；c.制备纳米胶囊悬浊液将反应液降温至0°C，加入反应液体积0. 08 0. 125倍 的戊二醛继续搅拌30分钟，再缓慢升温至40 60°C，加冰醋酸至pH的值为2. 0 4. 0，得 到纳米胶囊悬浊液；d.制备成品静止后待微囊沉降完全，倾去上清液，将微囊过滤，用水洗至无醛 味，抽干，即得。上述制备纳米微囊的方法，在所述制备微粉硅胶步骤中，熔融温度为57°C ；所述 制备微乳步骤中，水浴温度为50°C ；所述制备反应液步骤中，调节pH值为9. 0，甲醇用量为 15ml，恒温反应时间为1. 5小时；所述制备纳米胶囊悬浊液步骤中，戊二醛用量为反应液体 积的0. 1倍，缓慢升温至50°C，冰醋酸调pH值为3. 0。本发明提供了黄原胶-丝素蛋白-微粉硅胶复合型药用辅料，确定了黄原胶、丝 素蛋白、微粉硅胶的用量配比以及制备方法，它将黄原胶与丝素蛋白按用量比例混合后，于 55 60°C条件下搅拌熔融并保温，边搅拌边缓慢加入微粉硅胶，使微粉硅胶分散均勻。使 用该药用辅料作为微囊载体材料制备纳米微囊，通过考察各种因素对纳米胶囊的影响，确 定了制备条件复凝聚PH值为8. 0 10. 0 ；复凝聚时间为1 2小时；交联剂的量为反应 液体积0. 08 0. 125倍；交联时间为30分钟，可以得到粒度均勻、粒径较小的空白纳米胶 囊，尤其当黄原胶与丝素蛋白组合物的熔融温度57°C以及保温措施；复凝聚pH值为9. 0 ； 甲醇用量15ml ；复凝聚时间为1. 5小时；交联剂的量为反应液体积0. 1倍；交联时间为30 分钟时，制备的阿西美辛载药纳米微囊，包封率更是达到95%以上，使得阿西美辛制剂具有 明显的缓释作用，减少了毒副作用，提高了患者的顺应性。
具体实施例方式下面结合具体实施方式
对本发明作进一步说明。实施例1药用辅料的制备将黄原胶15g、丝素蛋白IOg混合后，于55°C条件下搅拌熔融并保温，边搅拌边缓 慢加入微粉硅胶lOg，使微粉硅胶分散均勻，得药用辅料。实施例2药用辅料的制备将黄原胶45g、丝素蛋白IOg混合后，于60°C条件下搅拌熔融并保温，边搅拌边缓 慢加入微粉硅胶lOg，使微粉硅胶分散均勻，得药用辅料。实施例3药用辅料的制备将黄原胶30g、丝素蛋白IOg混合后，于57°C条件下搅拌熔融并保温，边搅拌边缓 慢加入微粉硅胶10g，使微粉硅胶分散均勻，得药用辅料；实施例4空白纳米微囊的制备(1)按照丙氧基化甲基葡萄糖苷重量、异丁醇体积、乙酸乙酯体积比为3 1 8 的比例制得微乳，置于40°C水浴中；
(2)在微乳中加入黄原胶-丝素蛋白-微粉硅胶复合型新型药用辅料，搅拌至均 勻，以此溶液作为反应液，用10%的NaOH溶液调节该反应液的PH值为8. 0，加入IOml甲醇， 恒温反应1小时；(4)将反应液降温至0°C，加入反应液体积0. 08倍的戊二醛继续搅拌30分钟，再 缓慢升温至40°C，加冰醋酸至pH值为2. 0，得到纳米胶囊的悬浊液；(5)静止后待微囊沉降完全，倾去上清液，将微囊过滤，用水洗至无醛味，抽干，即得。实施例5空白纳米微囊的制备(1)按照丙氧基化甲基葡萄糖苷重量、异丁醇体积、乙酸乙酯体积比为3 1 8 的比例制得微乳，置于60°C水浴中；(2)在微乳中加入黄原胶-丝素蛋白-微粉硅胶复合型新型药用辅料，搅拌至均 勻，以此溶液作为反应液，用10%的NaOH溶液调节该反应液的PH值为10. 0，加入20ml甲 醇，恒温反应2小时；(3)将反应液降温至0°C，加入反应液体积0. 125倍的戊二醛继续搅拌30分钟，再 缓慢升温至60°C，加冰醋酸至pH值为4. 0，得到纳米胶囊的悬浊液；(4)静止后待微囊沉降完全，倾去上清液，将微囊过滤，用水洗至无醛味，抽干，即 得。实施例6空白纳米微囊的制备(1)按照丙氧基化甲基葡萄糖苷重量、异丁醇体积、乙酸乙酯体积比为3 1 8 的比例制得微乳，置于50°C水浴中；(2)在微乳中加入黄原胶-丝素蛋白-微粉硅胶复合型新型药用辅料，搅拌至均 勻，以此溶液作为反应液，用10%的NaOH溶液调节该反应液的pH值为9. 0，加入15ml甲醇， 恒温反应1. 5小时；(3)将反应液降温至0°C，加入反应液体积0. 1倍的戊二醛继续搅拌30分钟，再缓 慢升温至50°C，加冰醋酸至pH值为3. 0，得到纳米胶囊的悬浊液；(4)静止后待微囊沉降完全，倾去上清液，将微囊过滤，用水洗至无醛味，抽干，即 得。实施例7载药纳米胶囊及制剂的制备与质量检测一、载药纳米胶囊的制备(1)将黄原胶30g、丝素蛋白IOg混合后，于57°C条件下搅拌熔融并保温，边搅拌边 缓慢加入微粉硅胶10g，使微粉硅胶分散均勻，得药用辅料备用；(2)用丙氧基化甲基葡萄糖苷30g、异丁醇10ml、乙酸乙酯80ml制得微乳，向乳液 中加入阿西美辛15g，置于50°C水浴中；(3)在微乳中加入(1)中所得药用辅料，搅拌至均勻，以此溶液作为反应液，用 10%的NaOH溶液调节该反应液的pH值为9. 0，加入15ml甲醇，恒温反应1. 5小时；(4)将反应液降温至0°C，加入反应液体积0. 1倍的戊二醛继续搅拌30分钟，再缓 慢升温至50°C，加冰醋酸至pH值为3. 0，得到纳米胶囊的悬浊液；(5)静止后待微囊沉降完全，倾去上清液，将微囊过滤，用水洗至无醛味，抽干，备用。
二、载药纳米胶囊的质量检测载药纳米胶囊的包封率测定液相色谱的条件色谱柱:Waters-C18 柱(250mmx4. 6mm, 5m)；流动相水-甲醇-乙腈(体积比27 35 38)；流速1· Oml/min ；检测波长237/nm；柱温37°C；进样量20μ 1。将制得的载药纳米微囊用流动相稀释20倍，HPLC测定其中的阿西美辛浓度，根据 下式计算NMP的包封率包封率=(m总-m清液)/m总100%其中m总纳米胶囊悬浊液中阿西美辛的总质量，离心后上层清液中阿西美
辛的质量。经计算，包封率为96%。三、药物制剂体外溶出将步骤一中取得的阿西美辛微囊以阿西美辛计200g与氢化植物油43g、羧甲基淀 粉钠29g和微粉硅胶6g，压片得阿西美辛规格为5mg/片的片剂，备用。溶出介质为经脱气处理的pH6. 80磷酸盐缓冲液900ml、转速为lOOr/min、温度为 37. O0C 士0. 5°C。将适量微囊m(g)，装进透析袋，再放人转篮中，分别于5、15、30、45、60、 120,240,360和480min后取样5ml，用微孔滤膜过滤，并补人等量介质，取滤液在波长321nm 处测定其，由标准曲线回归方程查出c(ml)，计算累积溶出百分率，并以市售的阿西美辛片 剂作为对照。表阿西美辛片剂和市售片剂体外溶出实验结果 结果表明，与阿西美辛普通片相比，通过本发明辅料将阿西美辛进行微囊化处理， 再进行压片，所得片剂具有明显的缓释作用，减少了毒副作用，提高了患者的顺应性。
权利要求
一种药用辅料，其特征在于，它由黄原胶、丝素蛋白与微粉硅胶制成，各组分的质量份数比为黄原胶∶丝素蛋白∶微粉硅胶等于1.5～4.5∶1∶1，药用辅料的状态为熔融态。
2.根据权利要求1所述的药用辅料，其特征在于，所述黄原胶丝素蛋白微粉硅胶 等于3 1 1。
3.一种制备如权利要求1或2所述药用辅料的方法，其特征在于，它按如下步骤进行 将黄原胶与丝素蛋白按用量比例混合后，于55 60°C条件下搅拌熔融并保温，边搅拌边缓 慢加入微粉硅胶，使微粉硅胶分散均勻。
4.根据权利要求3所述的药用辅料的制备方法，其特征在于，搅拌熔融并保温的温度 为 57°C。
5.一种纳米微囊，其特征在于，其含有权利要求1或2所述的药用辅料。
6.一种制备如权利要求5所述纳米微囊的方法，其特征在于，它按如下步骤进行e.制备微乳按照丙氧基化甲基葡萄糖苷重量、异丁醇体积、乙酸乙酯体积比为 3:1: 8的比例制得微乳，置于40 60°C水浴中；f.制备反应液在微乳中加入权利要求1或2所述的熔融态药用辅料，搅拌至均勻，以 此溶液作为反应液，用重量浓度10%的NaOH溶液调节所述反应液的pH值为8. 0 10. 0， 加入10 20ml甲醇，恒温反应1 2小时；g.制备纳米胶囊悬浊液将反应液降温至0°C，加入反应液体积0.08 0. 125倍的戊 二醛继续搅拌30分钟，再缓慢升温至40 60°C，加冰醋酸至pH的值为2. 0 4. 0，得到纳 米胶囊悬浊液；h.制备成品静止后待微囊沉降完全，倾去上清液，将微囊过滤，用水洗至无醛味，抽 干，即得。
7.根据权利要求6所述的制备纳米微囊的方法，其特征在于，所述制备微粉硅胶步骤 中，熔融温度为57°C;所述制备微乳步骤中，水浴温度为50°C;所述制备反应液步骤中，调节 PH值为9. 0，甲醇用量15ml，恒温反应时间为1. 5小时；所述制备纳米胶囊悬浊液步骤中， 戊二醛用量为反应液体积的0. 1倍，缓慢升温至50°C，冰醋酸调pH值为3. 0。
全文摘要
一种药用辅料及其在纳米微囊中的用途和纳米微囊的制法，它由黄原胶、丝素蛋白与微粉硅胶制成，各组分的质量份数比为黄原胶∶丝素蛋白∶微粉硅胶等于1.5～4.5∶1∶1，药用辅料的状态为熔融态。本发明还给出了药用辅料的制备方法及在药物微囊制剂中的应用。将本发明用于药物微囊，包封率达到95％以上。
文档编号A61K47/36GK101905026SQ201010224490
公开日2010年12月8日 申请日期2010年7月13日 优先权日2010年7月13日
发明者张 育, 高志峰, 齐新英 申请人:石药集团欧意药业有限公司