专利名称：自组装复合物膜控缓释制剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，特别是涉及自组装复合物膜控缓释制剂及其制备方 法。
背景技术：
目前市售的缓控释制剂以骨架型和膜控型为主，这两类制剂各有优点和不足。骨 架型缓释制剂主要包括以羟丙甲基纤维素，淀粉，羧甲基淀粉钠，卡波姆等亲水性聚合物， 以及乙基纤维素，硬脂酸，硬脂醇等水不溶性或溶蚀性材料为载药基质制备的片剂，颗粒剂 等。这类缓释制剂的特点是制备工艺简单，但释药行为受环境PH值，离子强度，酶等条件影 响较大。膜控型制剂基本的制备工艺是将药物与基质混合制成片、颗粒或微丸等，再通过 一定的方法包上乙基纤维素、丙烯酸树脂等半透性衣膜。膜控型制剂一般能够达到零级释 药，由于包衣膜对胃肠液渗透，药物扩散等有限制作用，因此这类制剂的释药行为一般取决 于膜的性质，而受释放介质环境影响很小。但膜控型制剂的缺点是工艺复杂，需经过多步实 现，成本相对较高。
发明内容
本发明的目的就是针对以上不足，采用易于工业化生产的简单工艺制备一种自组 装复合物膜控缓释制剂，该缓释制剂为骨架型制剂，在制剂进入人体后，随着体内胃肠道PH 值的变化，自主转化为膜控型制剂，以达到良好的缓控释效果。本发明使用阳离子型聚合物与阴离子型聚合物混合作为药物缓释载体，利用传统 的粉末直接压片，制粒压片等制备技术制成骨架型制剂。由于两种聚合物在胃肠道PH变化 下离子化行为不同，当制剂接触胃液时，表面阳离子型聚合物会逐渐水化并质子化，而阴离 子型聚合物处于非电离状态，随着消化液环境PH逐渐升高，制剂表面的阴离子型聚合物逐 渐离子化带负电荷，与带正电荷的阳离子型聚合物通过静电作用或其他作用力在制剂表面 形成水不溶性复合物膜，而制剂内核中的阳离子型聚合物因为没有接触胃液而不能水化和 质子化，所以片芯中没有聚合反应的发生，片芯是两种聚合物的物理混合物。该制剂基于以 上原理由骨架制剂自动转化为膜控型制剂，药物释放主要受制剂表面的水不溶性复合物膜 的性质影响，受溶出环境变化影响小，因此得到与包衣类制剂同样的释药效果。依据上述 原理，制剂在体外的自组装包衣过程如附图1所示选用阳离子型聚合物壳聚糖，阴离子型 聚合物海藻酸钠与药物茶碱混合压制成片，通过观察片在不同时间点的横切面形态描述自 组装包衣过程。为便于观察，向片粉中加入0.5%的甲基橙作为着色剂。溶出介质为0-2h PHI. 2盐酸溶液，2-12hpH6. 8磷酸盐缓冲液以模拟胃肠液pH变化。本发明适用于溶解性不同的各类药物。对于略溶或微溶型药物，该制剂是一种释 药行为受胃肠道环境变化影响小，能够恒速释药的制剂；对于难溶性药物，该制剂为肠溶缓 释型制剂。本发明所得到的自组装复合物膜控缓释制剂，各组分以干物质计，重量百分比为
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药物2.5-67%，阳离子型聚合物 12-76%，阴离子型聚合物 12-76%，其它辅料余量；制剂的制备方法将药物，阳离子型聚合物，阴离子型聚合物及其它辅料混勻，粉 末直接压制成片剂；或用干法或湿法等方法制粒，干燥、整粒成颗粒剂或进一步压制成片。所述的阳离子型聚合物为平均分子量不小于IOOkDa的不同脱乙酰度的壳聚糖； 所述阴离子型聚合物为分子量不小于IOOkDa的不同甘露糖醛酸/古罗糖醛酸(G/M)比例 (任意比)的海藻酸钠，分子量不小于IOOkDa的卡拉胶或分子量不小于IOOkDa的羧甲基纤 维素钠之一或其组合物。所述的药物为茶碱，对乙酰氨基酚，磷酸川芎嗪，阿司匹林，双氯芬酸钠，格列吡嗪 中之一。所述的其它辅料为制药工业上常用的粘合剂，润滑剂，药物增溶剂，稀释剂等之一 或其组合物。所述的粘合剂可以选自以下物质中的一种或几种淀粉，微晶纤维素，聚乙烯吡咯
烷酮，聚乙二醇，乙醇等。所述的润滑剂可以选自以下物质中的一种或几种硬脂酸镁，滑石粉，微粉硅胶，
硬脂酸，聚乙二醇等。所述的药物增溶剂为十二烷基硫酸钠，泊洛沙姆等物质的一种或多种；所述的稀 释剂为淀粉，乳糖，蔗糖，微晶纤维素，甘露醇，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮等物质中的一种 或多种。所述的制备方法中，相应的制粒可按照干法、湿法、喷雾干燥、离心造粒等现有的 制粒工艺制备，然后经过相应的制剂成型工艺，即可得到相应的缓释制剂。本发明制备工艺简单，在体内胃肠道pH值的变化情况下，自主转化为膜控型制 剂，从而达到良好的缓控释效果。为考察壳聚糖/海藻酸钠混合基质在体内能否有效实现药物的缓释，研究了茶碱 缓释片的犬体内药物动力学。采用交叉试验设计测定了家犬空腹状态下服用茶碱_壳聚糖 /海藻酸钠缓释给药系统和市售茶碱缓释片的体内血药浓度_时间曲线，并计算了自制和 市售缓释片的药动学参数，根据Wagner-Nelson法对二者的体内外释药行为进行了相关性 评价。给药方案与血浆样品采集方法如下试验采用两制剂交叉试验设计，家犬实验前 禁食12h(不禁水)，空腹采血1次，单剂量送服样品1片(相当于茶碱lOOmg)。犬在口服 受试制剂后，分别于1，2，4，5，6，7，8，9，10，12，15，24，36h取样，血样分别置涂有肝素的5ml 具塞离心管中，于4000r -min-1离心lOmin，取上层血浆于_20°C冰箱中保存备用。测定前 取血浆融冻，按“血浆样品处理方法”项下方法操作进样，将峰面积比值代入标准曲线，计算 血药浓度。3只犬在经过7d的洗净期后，同法送服参比制剂，按相同的方法取血测定.参比制剂与受试制剂的血药浓度_时间数据参比制剂与受试制剂的血药浓度_时 间数据见附图4。药动学参数的计算方法是，Cmax, tmax为实测值，药-时曲线下面积采用 梯形法计算，其余参数应用3P87软件计算，结果如下表所示。
4药动参数受试制剂(实施例2)受试参比制剂65.5055.29ka(h·')0.220.28ke(h·')0.120.15Cmax(pg/ml)5.315.44tmax(h)54tl/2(h)5.914.70经3P87软件拟合后，通过AIC法判断受试和参比制剂均符合单室模型。由于两组 制剂均符合单室模型，因此采用Wagner-Nelson法评价制剂的体内外相关性。将受试与参 比制剂的体内吸收分数Fa与体外累积释放百分数Fd分别进行线性回归，方程为FdV0 = 1. 2527Fa% +0. 5255 (R = 0. 9679，受试制剂)，Fd% = 1. 4406Fa% -6. 4532 (R = 0. 9638，参比制剂)。结果表明受试与参比茶碱缓释片体内外相关性较好。证明以CS/SA混合基质作为 缓控释载体制备的茶碱缓释片在体内能够缓控释释放，体内吸收良好。
图1制剂的自组装包衣过程Oh骨架片(溶出前)；2h接触酸2h后，壳聚糖处于水化带正电状态，海藻酸钠处于非电离态；6h转入pH6. 8介质后，海藻酸钠逐渐离子化带负电，与表面带正电的壳聚糖通过 静电反应形成不溶性复合物膜；片芯中的壳聚糖由于未接触酸不能带正电，因此片芯为二 者的物理混合物。图中可见衣膜与片芯的清晰分界；12h衣膜在溶出过程中能保持完整形态，不溶于介质.图2含有茶碱的缓释片在模拟胃肠液中的溶出结果及与市售茶碱缓释片的比较图3含其它药物的缓释片在模拟胃肠液中的溶出结果图4犬口服自制茶碱-缓释片(实施例2)和参比制剂后的血药浓度-时间曲线
具体实施例方式实施例1茶碱缓释片茶碱15. Og壳聚糖7. Ig海藻酸钠7. Ig微晶纤维素0.9g硬脂酸镁0. 03g_制成100片制备工艺药物和辅料过100筛，以等量递加方法混勻，压制成平均片重300mg的片。所述的 壳聚糖为分子量400kDa，脱乙酰度86. 5%的壳聚糖。所述的海藻酸钠为分子量400kDa，G/
5M为40 60的海藻酸钠。制剂在模拟胃肠液中的溶出结果见附图2(溶出条件同附图1)。
按上述方法制成的茶碱缓释片，符合《中国药典2005版二部》‘制剂通则’中规定 的相关检测项目的要求。实施例2茶碱缓释片茶碱10. Og壳聚糖6.6g海藻酸钠6. 6g乳糖6. Og微晶纤维素0. 9g硬脂酸镁0. 03g_制成100片制备工艺将药物和辅料过100蹄，以等量递加方法混勻，压制成平均片重300mg的片。所述 的壳聚糖为分子量400kDa，脱乙酰度86. 5%的壳聚糖。所述的海藻酸钠为分子量350kDa， G/M为40 60的海藻酸钠。处方中的乳糖可以替换成淀粉，聚乙二醇4000，聚乙二醇6000， 蔗糖，甘露醇，聚乙烯吡咯烷酮中的任意一种。制剂在模拟胃肠液中的溶出结果以及与市售 制剂的溶出结果比较见附图2 (溶出条件同附图1)。按上述方法制成的茶碱缓释片，符合《中国药典2005版二部》‘制剂通则’中规定 的相关检测项目的要求。实施例3茶碱缓释片/颗粒茶碱15. Og壳聚糖3. 6g羧甲基纤维素钠10. 5g微晶纤维素0. 9g硬脂酸镁0. 03g_制成100片制备工艺将药物和辅料过100目筛，将茶碱，壳聚糖，羧甲基纤维素钠和微晶纤维素以等量 递加方法混勻，用70%乙醇之软材，过14目筛制粒，置于烘箱中在30°C下干燥，过12目筛 整粒，得到缓释颗粒剂，或通过挤出滚圆等方法制粒，将制得的颗粒混入硬脂酸镁，压制成 平均片重300mg的片，得到缓释片。所述的壳聚糖为分子量200kDa，脱乙酰度86. 5%的壳 聚糖。所述的羧甲基纤维素钠分子量为330kDa。按上述方法制成的茶碱缓释制剂，符合《中国药典2005版二部》‘制剂通则’中规 定的相关检测项目的要求。实施例4
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茶碱缓释片茶碱20. Og壳聚糖4. 6g海藻酸钠4. 6g微晶纤维素0. 8g硬脂酸镁0. 03g_制成100片制备工艺药物和辅料过100蹄，以等量递加方法混勻，压制成平均片重300mg的片。所述的 壳聚糖为分子量370kDa，脱乙酰度74%的壳聚糖。所述的海藻酸钠为分子量350kDa，G/M 为30 70的海藻酸钠。按上述方法制成的茶碱缓释片，符合《中国药典2005版二部》‘制剂通则’中规定 的相关检测项目的要求。实施例5茶碱缓释片茶碱10. Og壳聚糖15. 6g海藻酸钠3. 6g微晶纤维素0. 8g硬脂酸镁0.03g_制成100片制备工艺药物和辅料过100目蹄，以等量递加方法混勻，压制成平均片重300mg的片。所述 的壳聚糖为分子量400kDa，脱乙酰度86. 5%的壳聚糖。所述的海藻酸钠为分子量200kDa， G/M为60 40的海藻酸钠。按上述方法制成的茶碱缓释片，符合《中国药典2005版二部》‘制剂通则’中规定 的相关检测项目的要求。实施例6格列吡嗪肠溶缓释片格列吡嗪0. 5g壳聚糖3. Ig海藻酸钠15. 2g十二烷基硫酸钠0.6g微晶纤维素0.6g硬脂酸镁0.02g_制成100片
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制备工艺将药物和辅料过100蹄，以等量递加方法混勻，压制成平均片重200mg的片。所述 的壳聚糖为分子量400kDa，脱乙酰度86. 5%的壳聚糖。所述的海藻酸钠为分子量350kDa， G/M为30 70的海藻酸钠。制剂在模拟胃肠液中的溶出结果见附图3(溶出条件同附图 1)。按上述方法制成的格列吡嗪肠溶缓释片，符合《中国药典2005版二部》‘制剂通 则’中规定的相关检测项目的要求。实施例7
磷酸川芎嗪缓释片
磷酸川芎嗪15. Og
壳聚糖6. Og
卡拉胶4. Og
海藻酸钠4. Og
微晶纤维素I-Og
硬脂酸镁0. 03g _制成100片制备工艺将药物和辅料过100目蹄，以等量递加方法混勻，压制成平均片重300mg的片。所 述的壳聚糖为分子量300kDa，脱乙酰度80%的壳聚糖。所述的卡拉胶是分子量200kDa的 卡拉胶，所述的海藻酸钠为分子量345，G/M为45 55的海藻酸钠。按上述方法制成的磷酸)I丨芎嗪缓释片，符合《中国药典2005版二部》‘制剂通则， 中规定的相关检测项目的要求。实施例8磷酸川芎嗪缓释片磷酸川芎嗪15. Og壳聚糖10. 5g卡拉胶3. 6g微晶纤维素0.9g微粉硅胶0.03g硬脂酸镁0.03g_制成100片制备工艺将药物和辅料过100目蹄，以等量递加方法混勻，压制成平均片重300mg的片。所 述的壳聚糖为分子量400kDa，脱乙酰度86. 5%的壳聚糖。所述的卡拉胶是分子量120kDa 的卡拉胶。按上述方法制成的磷酸)I丨芎嗪缓释片，符合《中国药典2005版二部》‘制剂通则， 中规定的相关检测项目的要求。
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实施例9磷酸川芎嗪缓释片磷酸川芎嗪3g壳聚糖3. 6g卡拉胶22. 8g微晶纤维素0.6g硬脂酸镁0.03g_制成100片制备工艺将药物和辅料过100蹄，以等量递加方法混勻，压制成平均片重300mg的片。所述 的壳聚糖为分子量400kDa，脱乙酰度86. 5%的壳聚糖。所述的卡拉胶是分子量160kDa的 卡拉胶。按上述方法制成的磷酸)I丨芎嗪缓释片，符合《中国药典2005版二部》‘制剂通则， 中规定的相关检测项目的要求。实施例10对乙酰氨基酚缓释片对乙酰氨基酚15. Og壳聚糖7. Ig羧甲基纤维素钠7. Ig微晶纤维素0.9g硬脂酸镁0.03g_制成100片制备工艺将药物和辅料过100目蹄，以等量递加方法混勻，压制成平均片重300mg的片。所 述的壳聚糖为分子量400kDa，脱乙酰度86. 5%的壳聚糖，所述的羧甲基纤维素钠的分子量 为330KDa。制剂在模拟胃肠液中的溶出结果见附图3(溶出条件同附图1)。按上述方法制成的对乙酰氨基酚缓释片，符合《中国药典2005版二部》‘制剂通 则’中规定的相关检测项目的要求。实施例11
阿司匹林缓释片
阿司匹林2. 5g
壳聚糖22. 8g
羧甲基纤维素钠3. 6g
微晶纤维素1. Ig
硬脂酸镁0. 03g_制成100片
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制备工艺药物和辅料过100蹄，以等量递加方法混勻，压制成平均片重300mg的片。所述 的壳聚糖为分子量400kDa，脱乙酰度86. 5%的壳聚糖。所述的羧甲基纤维素钠分子量为 300kDao按上述方法制成的阿司匹林缓释片，符合《中国药典2005版二部》‘制剂通则’中 规定的相关检测项目的要求。实施例12阿司匹林缓释片阿司匹林15. Og壳聚糖7. Ig海藻酸钠7. Ig微晶纤维素0.9g硬脂酸镁0.03g_制成100片制备工艺将药物和辅料过100筛，以等量递加方法混勻，压制成平均片重300mg的片。所述 的壳聚糖为分子量400kDa，脱乙酰度86. 5 %的壳聚糖，所述的海藻酸钠为分子量350kDa， G/M为40 60的海藻酸钠。制剂在模拟胃肠液中的溶出结果见附图3(溶出条件同附图 1)。按上述方法制成的阿司匹林缓释片，符合《中国药典2005版二部》‘制剂通则’中 规定的相关检测项目的要求。实施例13阿司匹林缓释片阿司匹林2. 5g壳聚糖3. 9g羧甲基纤维素钠22. 8g微晶纤维素0.8g硬脂酸镁0.03g_制成100片制备工艺药物和辅料过100蹄，以等量递加方法混勻，压制成平均片重300mg的片。所述 的壳聚糖为分子量300kDa，脱乙酰度80%的壳聚糖。所述的羧甲基纤维素钠分子量为 300kDao按上述方法制成的阿司匹林缓释片，符合《中国药典2005版二部》‘制剂通则’中 规定的相关检测项目的要求。实施例14双氯芬酸钠肠溶缓释片
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双氯芬酸钠2. 5g壳聚糖2. Og海藻酸钠10. Og微晶纤维素0.45g硬脂酸镁0. 03g_制成100片制备工艺将药物和辅料过100蹄，以等量递加方法混勻，压制成平均片重150mg的片。所述 的壳聚糖为分子量200kDa，脱乙酰度83%的壳聚糖。所述的海藻酸钠为分子量350kDa，G/ M为30 70的海藻酸钠。制剂在模拟胃肠液中的溶出结果见附图3(溶出条件同附图1)。按上述方法制成的双氯芬酸钠肠溶缓释片，符合《中国药典2005版二部》‘制剂通 则’中规定的相关检测项目的要求。实施例15茶碱缓释片茶碱15. Og壳聚糖7. Ig海藻酸钠7. Ig微晶纤维素0.9g硬脂酸镁0.03g_制成100片制备工艺将药物和辅料过100目筛，以等量递加方法混勻，压制成平均片重150mg的片。 所述的壳聚糖为分子量400kDa，脱乙酰度86. 5 %的壳聚糖。所述的海藻酸钠为分子量 IOOkDa, G/M为40 60的海藻酸钠。按上述方法制成的茶碱缓释片，溶出试验结果不符合《中国药典2005版二部》‘制 剂通则’中规定的相关检测项目的要求。实施例16磷酸川芎嗪缓释片磷酸川芎嗪10. Og壳聚糖15. 6g卡拉胶3. 6g微晶纤维素0. Sg硬脂酸镁0. 03g_制成100片制备工艺 药物和辅料过100蹄，以等量递加方法混勻，压制成平均片重300mg的片。所述的
11壳聚糖为分子量IOOkDa,脱乙酰度90%的壳聚糖。所述的卡拉胶分子量为95kDa。按上述方法制成的磷酸川芎嗪缓释片，溶出试验结果不符合《中国药典2005版二 部》‘制剂通则’中规定的相关检测项目的要求。实施例17阿司匹林缓释片阿司匹林10. Og壳聚糖15. 6g羧甲基纤维素钠 3.6g微晶纤维素0. Sg硬脂酸镁0. 03g_制成100片制备工艺药物和辅料过100目筛，以等量递加方法混勻，压制成平均片重300mg的片。所 述的壳聚糖为分子量IOOkDa,脱乙酰度90%的壳聚糖。所述的羧甲基纤维素钠分子量为 97. 5kDa。按上述方法制成的阿司匹林缓释片，溶出试验结果不符合《中国药典2005版二 部》‘制剂通则’中规定的相关检测项目的要求。实施例18
阿司匹林缓释片
阿司匹林10. Og
壳聚糖8. 4g
羧甲基纤维素钠3. 6g
卡拉胶3. 6g
海藻酸钠3. 6g
微晶纤维素0. 8g
硬脂酸镁0. 03g_制成100片制备工艺药物和辅料过100目蹄，以等量递加方法混勻，压制成平均片重300mg的片。所 述的壳聚糖为分子量400kDa，脱乙酰度86%的壳聚糖。所述的羧甲基纤维素钠分子量为 300kDa。所述的卡拉胶分子量为160kDa。所述的海藻酸钠分子量为350kDa，G/M为30 70。按上述方法制成的阿司匹林缓释片，溶出试验结果符合《中国药典2005版二部》 ‘制剂通则’中规定的相关检测项目的要求。
1权利要求
自组装复合物膜控缓释制剂，其特征在于由以下物质组成，各组分以干物质计，重量百分比为药物 2.5 67％，阳离子型聚合物12 76％，阴离子型聚合物12 76％，其它辅料 余量。
2.根据权利要求1所述的自组装复合物膜控缓释制剂，其特征在于所述的阳离子型 聚合物为平均分子量不小于IOOkDa的不同脱乙酰度的壳聚糖。
3.根据权利要求1所述的自组装复合物膜控缓释制剂，其特征在于所述阴离子型聚 合物为分子量不小于IOOkDa的不同甘露糖醛酸/古罗糖醛酸比例的海藻酸钠，分子量不小 于IOOkDa的卡拉胶，分子量不小于IOOkDa的羧甲基纤维素钠中的之一或其组合物。
4.根据权利要求1所述的自组装复合物膜控缓释制剂，其特征在于所述的药物为茶 碱，对乙酰氨基酚，磷酸川芎嗪，阿司匹林，双氯芬酸钠，格列吡嗪中之一。
5.根据权利要求1所述的自组装复合物膜控缓释制剂，其特征在于所述的其它辅料 为粘合剂，润滑剂，药物增溶剂，稀释剂之一或其组合物。
6.根据权利要求5所述的自组装复合物膜控缓释制剂，其特征在于所述的粘合剂选 自淀粉，微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇，乙醇中的一种或其组合物。
7 根据权利要求5所述的自组装复合物膜控缓释制剂，其特征在于所述的润滑剂选 自以下物质中的一种或其组合物硬脂酸镁，滑石粉，微粉硅胶，硬脂酸，聚乙二醇。
8.根据权利要求5所述的自组装复合物膜控缓释制剂，其特征在于所述的药物增溶 剂为十二烷基硫酸钠，泊洛沙姆中的一种或其组合物；所述的稀释剂为淀粉，乳糖，蔗糖，微 晶纤维素，甘露醇，聚乙二醇，聚乙烯吡咯烷酮中的一种或其组合物。
9.一种如权利要求1所述的自组装复合物膜控缓释制剂的制备方法，其特征在于将药 物，阳离子型聚合物，阴离子型聚合物及其它辅料混勻，粉末直接压制成片剂。
10.一种如权利要求1所述的自组装复合物膜控缓释制剂的制备方法，其特征在于将 药物，阳离子型聚合物，阴离子型聚合物及其它辅料混勻制粒，并干燥、整粒成颗粒剂或进 一步压制成片剂。
全文摘要
本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种自组装复合物膜控缓释制剂及其制备方法。其处方组成为药物2.5-67％，阳离子型聚合物12-76％，阴离子型聚合物12-76％，其它辅料余量。本发明通过传统的工艺利用带有不同电荷的聚合物如壳聚糖、海藻酸钠、卡拉胶、羧甲基纤维素钠等制备骨架型片剂或颗粒剂，在释放过程中基于人体生理pH变化，使两种或两种以上带有不同电荷的聚合物发生相互作用在片剂表面形成不溶性的复合物膜，骨架体系自动转变为自组装复合物膜控缓释片剂或颗粒剂。应用本发明可利用简单工艺制成具有良好控缓释效果的药物。
文档编号A61K47/38GK101904818SQ201010245089
公开日2010年12月8日 申请日期2010年7月26日 优先权日2009年11月24日
发明者张婷婷, 毛世瑞 申请人:沈阳药科大学