银杏内酯b脂质体组合药物的制作方法

专利名称：银杏内酯b脂质体组合药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种大工业化生产脂质体组合药物制备方法，其特征是，以分子分散 法，以统一的配方、工艺、设备，既可大工业化生产脂质体组合药物注射剂，又可大工业化生 产脂质体组合药物口服制剂。
背景技术：
我国制药技术，原料药制备技术和国际先进水平差距仅5年以内，有的已达到或 超过国际先进水平，制剂技术要落后国际先进水平10-20年。现大量的是生产二代普通制 剂，而三代缓释、控释剂，尤其是四代脂质体等靶向制剂目前仅处于实验室研究阶段。原因 有1、现有生产、科研制备脂质体组合药物技术注射剂与口服制剂配方、工艺、设备不 符合大工业化生产要求；2、现有技术制备脂质体组合药物的方法有高压勻质法、超声波法、有机溶剂干燥 法、喷雾干燥法、流化床包衣法、单相溶液冷冻干燥法。高压勻质法及超声波法粒径可控，但 是高能破碎，对原料药有破坏；后四种方法对粒径不可控，且粒径分布不集中，有机溶剂残 留，有泄漏、沉淀、凝聚、磷脂腐败等质量问题；3、现有脂质体制备方法使脂质体组合药物载体的包封率不能达100%，各批次波 动、变化大；泄漏率大，失去脂质体组合药物意义；4、生产过程折腾多，耗能费时，设备投资大，处方、工艺不稳靠、不成熟，导致制剂 质量不可控、不稳定、重现性差；5、灭菌、除热原方法不当，全程无菌、无热原操作难以保障，对脂质体组合药物缺 乏高度无菌观念，致使脂质体组合药物在细菌侵蚀下腐败，包封率递降，泄漏率递增，有效 期极短，几乎失去药用价值；6、注射剂不溶解性粒子数及粒径超标；7、原料药、磷脂及辅料、溶剂选材大多没有国家药品质量标准，有专利也批不了新 药证书及生产批文，注册难度很大，时间很长；8、脱离中国实情，从开发到得到脂质体新药生产批文，花费近10年时间，耗资 2000万元以上，再好的药品发明专利，绝大多企业不敢投资开发。可见，在国家进行医疗改 革及国家基本药物制度时期，从已经进入国家基本药物二代制剂中选销量大产品提升到第 四代的脂质体制剂，进行制剂技术创新，消除其副作用及不良反应，这样药品销量大，投资 回收时间短。达到安全、有效、优质、经济这一基本原则。

发明内容
本发明目的是克服上述现有技术的缺陷。本发明的主题是用分子分散法，以统一 配方、工艺、设备既可大工业化生产脂质体组合药物注射剂，又可大工业化生产脂质体组合 药物口服制剂。本发明是通过以下技术方案实现的本发明工业化生产脂质体组合药物的规范的各组份原料摩尔数比如下1、原料药0.03--0.10
2、磷脂原料0.45--1.20
3、抗氧剂0.01--0.07
4、磷脂膜分子态稀释剂0.90--1.50
5、脂质体载药体分散剂及赋形剂0.90--3.00
6、表面活性剂0.01--0.077、乙醇彡85%浓度(体积比，乙醇水彡85%，干燥时挥发至尽) 适量8、注射用磷酸盐缓冲液0. 01-0. 03M浓度pH值5. 0-8. 0(干燥时挥发至尽)适量9、注射用水 (干燥时挥发至尽) 注射用磷酸盐三分之二体积所述原料药为脂溶性强或水溶性强特性，配方剂量是现有二代对应口服或注射剂 制剂最小规格制剂量的三分之一到五分之一。优选奥美拉唑钠，或是泮托拉唑钠，或是炎 琥宁，或是甲磺酸培氟沙星，或是乳糖酸阿奇霉素，或是阿齐霉素，或是埃索美拉唑钠，或是 异环磷酰胺，或是盐酸妥拉唑林，或是兰索拉唑，或是头孢呋辛钠，或是前列地尔与吲达帕 胺摩尔数比1 30的组合物，或是头孢呋辛酯与前列地尔摩尔数比2500 1的组合物，或 是氟康唑，或是伏立康唑，或是硝酸异山梨酯，或是利巴韦林与头孢羟氨苄摩尔数比1 1 的组合物，或是紫杉醇与前列地尔摩尔数333 1的组合物，或是克林霉素磷酸酯，或是更 昔洛韦，或是黄芩苷元，或是银杏内酯B，或是前列地尔，或是丹参酮II A，或是前列腺素A1, 或是美罗培南，或是吡格列酮，或是罗格列酮，或是辛伐他汀，或是阿糖胞苷，或是羟基喜树 碱，或是硝普钠，或是伐昔洛韦，或是多柔比星，或是依托泊苷，或是阿德福韦酯，或是利巴 韦林与前列地尔重量比1000 1组合物，或是川芎嗪磷酸盐、或是甲磺酸帕珠沙星，或是头 孢匹胺钠，或是米托蒽醌，或是盐酸昂丹司琼，或是醒脑静药成份，或是水溶性维生素药成 份。所述磷脂原料的平均分子量都定义以800D计算，磷脂原料是氢化大豆卵磷脂与 蛋黄卵磷脂摩尔数比2. 5 1组合物。所述磷脂的抗氧剂是还原型谷胱甘肽与维生素C摩尔数比1 1组合物。所述磷脂膜分子态稀释剂，又是抗氧剂，又是络合剂，是二巯丙醇。所述脂质体载药体分散剂，又为赋型剂，为木糖醇与谷氨酸钠摩尔数比5 1组合 物与谷氨酸钠摩尔数比51组合物。 所述表面活性剂是去氢胆酸钠。 脂质体组合药物的各组份原料都应有国家标准，并且都是药用注射剂级的国家标 准。既符合国家GMP规范，又符合国家《药品注册管理办法》的规定，以利产业化开发。
本发明还提供所述组质体组合药物的规范制备方法1、在溶解罐中，将木糖醇与谷氨酸钠摩尔数比5 1组合物配料量在注射用磷酸 盐缓冲液中溶解成木糖醇与谷氨酸钠摩尔数比5 1组合物的15%的重量百分比溶液，将 此溶液在121°C蒸汽灭菌20分钟，当溶液温度为20-25°C时，用截留分子量1000D的超滤膜 的超滤柱超滤，除溶液中的热原及热原分子片段，取超滤得到的溶液；再在室温下，将溶液 用5% -8%的分析纯氢氧化钠溶液调pH值8. 5，将溶液经0. 05 μ m以下孔径的膜滤过，除 去不溶性粒子、高价金属离子、金属离子的沉淀物。将超滤得到的溶液按体积等分为A、B、C 三份溶液，再将A、B、C溶液分别用8%的分析纯的盐酸溶液调pH值为5. 0-8. 0。若是水溶 性强的原料药用适量注射用水溶解完全，用截留分子量1000D的膜超滤，除热原，所得超滤 溶液合并到B溶液中搅拌均勻，再经0. 05 μ m孔径以下膜滤过，除去原料药溶液中菌、不溶 性粒子。原料药液要求检验热原及不溶性粒子合格才能允许加入B溶液中。若是脂溶性的 原料药溶解则按下面第3步处理。2、将A溶液在制备药用注射剂级的喷雾干燥机中，按喷雾干燥常法工艺操作A溶 液由设备顶部的喷雾喷咀中与洁净度100级压缩空气(由压缩机来，室温)混合喷出，与设 备底部进入的温度150°c -190°c 100级洁净空气(由引风机引来，高温)气液逆流混合，喷 雾干燥成120-150目左右多孔粒子干粉。干燥完毕，干燥物料存放在此设备底部存料室备用。3、分别加入脂溶性的原料药、磷脂、磷脂分散剂到乙醇中搅拌溶解完全，制成比重 在1. 0至1. 2的溶液，经过截留分子量1000D的膜超滤，再经0. 05 μ m以下孔径膜滤过，除 去热原凝聚粒子、细菌、不溶性粒子。若是水溶性原料药，则在第1步制备步骤中溶解。4、将第2步制备的A溶液的组合物干燥颗粒，放到沸腾包衣机中，按沸腾包衣及沸 腾干燥常法工艺操作先将第3步制备的磷脂乙醇溶液等体积分三份；在设备底部由引风 机引入的空气改为引入经常法处理的无水、无菌、无油、无0. 01 μ m以上粒径的粒子的室温 高纯氮气流(用处理空气方法净化纯氮气，经冷冻干燥器冷凝气流中水和油，经除水除油 过滤器过滤除水除油，经除尘过滤器过滤除尘，经除菌过滤器过滤除菌净化)，在加热器中 加热到40°C-65°C温度，由引风机引入到沸腾包衣机中，高纯氮气流的负压控制使物料沸 腾高度为400mm-500mm高为佳；对第2步制得的木糖醇与谷氨酸钠摩尔数比5 1组合物 干燥物粒子进行沸腾流化状态下包衣先将第一份的(三分之一体积的)磷脂乙醇溶液，由 泵输送到设备中部的包衣喷咀中与经压缩的洁净级别为100级纯氮气混合，呈喷雾状喷到 机中沸腾高度为400mm-450mm物料(木糖醇与谷氨酸钠摩尔数比5 1组合物)流的最密 集处，在沸腾物料粒子表面包衣，沸腾下的物料同时高度均勻地混和及分散，并极快地使溶 剂挥发，形成多孔固体包衣薄层，第一个三分之一磷脂的乙醇溶液料液包衣完成，沸腾干燥 15分钟，再将第一步制备的B溶液也等分三份，将第一份B溶液的体积的三分之一溶液在 无水、无菌、无油、无0. OOlym以上粒径的粒子的100级纯氮气流中，按上述操作包衣，包衣 后，沸腾干燥20分钟，这样进行了第一次包衣_干燥操作。重复上述包衣干燥操作，分别进 行第二、第三次两种溶液的第二份、第三份的三分之一体积的溶液按上述操作进行磷脂液 与B溶液的交替包衣干燥操作；最外层包衣层是木糖醇与谷氨酸钠摩尔数比5 1组合物 微孔干燥物层，或是溶于水的原料药、木糖醇与谷氨酸钠摩尔数比5 1组合物的组合物的 微孔干燥物层；第三次包衣后，得到的包衣干燥物料中残留水份< 1.0%，残留的二巯丙醇≤0.2%。注意，若是水溶性的原料药，则是原料药及木糖醇与谷氨酸钠摩尔数比5 1组 合物在B溶液中对A溶液的干燥颗粒三次包衣，其乙醇溶液中不含原料药。5、在配料罐中加入与第一步用的注射用磷酸盐溶液三分之二体积的注射用水， 在罐内充氮气与罐外压持平，100转/分钟搅拌速度下，加热至60士5°C ；调搅拌转速为 500-700转/分钟，在罐内充氮气下，在30分钟至60分钟内把第4步制得的包衣干燥物加入 到配料罐中溶解分散完全；加完包衣干燥物后，在罐内充氮气环境下，保持温度60士5°C， 并在100转/分钟搅拌下保持60-120分钟；再在100转/分钟搅拌下，把罐内药液冷却到 30-400C ；再在100转/分钟搅拌下，分别加入抗氧剂还原型谷胱甘肽与维生素C摩尔数比 1 1组合物及去氢胆酸钠各三分之二配方量溶解完全，并调整药液PH值5. 0-8. 0。6、在保药液持温度在30士5°C范围内，在0. 1_0. 2Mpa氮气压下，用0. IOym膜滤过 第5步制得的药液，取滤过的药液，得到粒径小于IOOnm的脂质体药液。按药剂学允许该药 品的剂量分装脂质体药液到西林瓶中，并半加塞，在冷冻干燥机组的冷冻干燥箱中常法冷 冻干燥。至药品固体残留水分为小于2%，二巯丙醇残留量为小于0.2%。真空压塞，轧盖， 检验合格后进库。制成脂质体组合药物的纳米粒径的冻干针剂。此冻干针剂或按常法配成 无菌喷雾剂。7、在100级无菌级别下，将第6步滤过的滤膜上截留的大于IOOnm的脂质体药物 颗粒洗到另一配料罐中，洗法是把滤膜上颗粒洗到三分之一体积C溶液中，测定药液中 总磷脂原料的含量，并用三分之二的C溶液调整药液体积，达到控制药液中总磷脂含量在 40-80mg/ml ；充高纯氮气下，100转/分钟搅拌速度，30-60分钟内加热到50士5°C，保持这 温度范围搅拌60-120分钟；再保持充高纯氮气下，100转/分钟转速，分别加入抗氧剂还原 型谷胱甘肽与维生素C摩尔数比11组合物及去氢胆酸钠各三分之一配方量溶解完全； 在0. 1-0. 2Mpa氮气压下，用0. 22 μ m膜滤过药液除菌，把药液分装到316L不锈钢托盘中， 放到另一台冻干机组冷冻干燥箱中，常法冷冻干燥，至药物固体中水分含量小于2%，二巯 丙醇残留量为小于0. 2%。得到脂质体组合药物固体，把脂质体组合药物固体在100级无菌 级别下，粉碎至80-100目，按药剂学允许的剂量，常法制成制质体组合药物的无菌肠溶口 服制剂，或无菌拴剂。8、所有生产环境、清洗、灭菌、设备、操作、原料、辅料、注射用水、容器具、工衣、人 员都应严格按照国家GMP规范中注射剂无菌及热原标准要求执行，口服制剂也得按注射剂 无菌及热原要求执行。本发明的脂质体组合药物，无菌冻干针剂在使用时，当西林瓶内用输液水化溶解 时，磷脂分散剂把脂质体载药体迅速分散，并在木糖醇与谷氨酸钠摩尔数比5 1组合物 液表面张力及表面活性剂作用下，形成粒径50nm-100nm范围单室纳米粒径的脂质体载药 粒子均勻分散体系；口服制剂在肠内形成100-150nm粒径脂质体载药粒子，包封率都在 100%。脂质体载药体分散在输液中6小时内泄漏率5%以下，不沉淀、不凝聚、不分层，分散 均勻。本发明的药物口服后在胃肠道液中分散组成单室及多室混合脂质体组合药物，提高 药物的治疗指数。本发明的优势有1、以统一的配方、工艺、设备既可大工业化生产脂质体组合药物注射剂，又可大工 业化生产脂质体组合药物口服制剂。
2、用二代制剂的设备创新及二代制剂工艺的创新组合制备四代靶向制剂，使神秘 的脂质体组合药物从实验室实施工业化稳定生产。开拓了脂质体组合药物的规范配方、规 范制备方法，而且是注射剂、口服制剂、其它给药途径制剂有统一的核心配方及制备方法， 节省厂房、设备、人力、时间、能源，也可实现三废零排放。3、本发明重在理念创新带来创新技术突破以安全、有效、优质、经济这一基本原 则，对发明药品从选料开始、到制备过程、到使用最终脂质体组合药物分散到输液中全程对 药品的无菌、热原、粒径、粒径分布、包封率、泄漏率、腐败率、沉降速率、凝聚率、有效期等等 都是高要求地、完善地符合这一基本原则，使本发明药品产业化开发上市风险小。4、本发明中的药品核心技术有磷脂原料摩尔数投入量突破现有技术用量，是现 有技术用量的5倍，是原料药的10倍，并且原料药是选脂溶性或水溶性强于分散剂木糖醇 与谷氨酸钠摩尔数比5 1组合物的药物，磷脂对药物的包封率大大地大于对木糖醇与谷 氨酸钠摩尔数比5 1组合物的包封率，包封率达100% ；同时磷脂原料用量大，存在大量 空白脂质体，在体内空白脂质体被巨噬细胞吞噬，使载药脂质体少被吞噬，疗效更高；表面 活性剂溶于脂质体磷脂膜层中，对脂质体双分子层起“封堵”，加固作用，这因为脂质体表面 活性剂是钠盐，当溶解生理盐水及葡萄糖等PH值小于6输液中，部分其钠盐变成不溶于水 的酸分子，而进入磷脂双分子层中，代替胆固醇也起“封堵”、加固脂质体粒子作用，使泄漏 率非常小，表面活性剂还有抗脂质体在输液中的沉淀、凝聚作用，还有加强脂质体分散成均 勻的脂质体输液作用；由于加入磷脂膜分散剂二巯丙醇，在包衣干燥时，使磷脂膜呈分子态 的微孔固态分子分散代替高压撞击破碎、超声波破碎磷脂膜粒子，比高压撞击破碎的磷脂 原料粒子小千万倍，在水化时快速、高效、整齐地形成单室脂质体，粒径在IOOnm以下；在包 衣时木糖醇与谷氨酸钠摩尔数比5 1组合物取代挥发的二巯丙醇位置，组成磷脂与木糖 醇与谷氨酸钠摩尔数比5 1组合物分子态微孔固体分散体系，使木糖醇与谷氨酸钠摩尔 数比5 1组合物成为脂质体的分散剂；本研究发现，木糖醇与谷氨酸钠摩尔数比5 1组 合物也和甘露醇样具有保护脂质体载药体在冷冻干燥时不被小冰渣破坏的保护作用，但甘 露醇缺陷是在静脉滴注时对血管有刺激作用；二巯丙醇在包衣时抗氧化作用，保护还原型 谷胱甘肽与维生素C摩尔数比1 1组合物、磷脂、原料药不被氧化，使还原型谷胱甘肽与 维生素C摩尔数比1 1组合物在体内起抗氧化及抗过氧化组合作用，并保护肝脏不受药 物损害；磷脂材料选择，本研究发现，氢化大豆卵磷脂与蛋黄卵磷脂摩尔数比2. 5 1组合 物这两种磷脂组合物制成的脂质体稳定、泄漏率低，这两种磷脂对人体无抗原及对肝脏无 损害；本发明的脂质体冻干针剂是制成了脂质体均勻分散体系再冷冻干燥，在重新水化时， 保持脂质体物理及化学性质不变。5、本发明药物在输液中的粒径、粒径分布不变，包封率100%、泄漏率< 5%、腐败 率为0%、沉降率为0%、凝聚率为0%。消除了脂质体组合药物需冰箱储运，含量及包封率 递降，泄漏率递升，有效期短的四大世界性难题。令人满意地成为优良的可实用的四代制 剂。6、本发明制备的脂质体组合药物，磷脂膜中磷脂是以分子状态成固态溶液分散于 磷脂膜吸释剂及表面活性剂中，且比超声波法、高压撞击破碎磷脂粒子要小千万倍，保证脂 质体粒径在200nm以下；在包衣干燥时溶剂及二巯丙醇的挥发使磷脂膜层形成无数微小孔 层；又由于磷脂膜层和木糖醇与谷氨酸钠摩尔数比5 1组合物层是磷脂膜分散剂层，在水化时迅速、高度分散磷脂。这三种优势，比现有技术形成脂质体粒子粒径更稳定、更重现性 好地形成纳米粒径范围，且粒径呈正态分布。7、本发明组合药物由于选的磷脂是天然磷脂，是人体及微生物细胞膜组成物质， 对病菌细胞、病毒DNA、肿瘤细胞及血管壁破坏处的血管内壁细胞有更好靶向释药功能，治 疗指数高，所以原料药用量仅是二代药物的三分之一至五分之一，加上磷脂的包封，原料药 的不良反应几乎没有了。原料药的用量减少，加大磷脂用量，确保包封率达100%，并有“封 堵”加固脂质体作用的表面活性剂，所以泄漏率为零。8、本发明组合药物的脂质体分散剂又是磷脂膜包衣的支撑剂。又与表面活性剂共 同控制前脂质体水化时脂质体粒子大小的物质，它们是由在水溶液中形成一定范围的表面 张力作用所致。木糖醇与谷氨酸钠摩尔数比5 1组合物可对糖尿病、肝病患者供给能量， 又可治药物对肝的损害，是理想的磷脂膜分散剂及赋型剂。9、本发明的组合药物的磷脂膜稀释剂，由既溶于乙醇又溶于水，在喷雾干燥时挥 发，形成磷脂膜成分子态固体分散体系的微孔磷脂膜层，在水化时磷脂膜中磷脂是以分子 态破碎程度并和表面分散剂把磷脂分散到水中，形成均勻的纳米粒脂质体载药体，二巯丙 醇又是优良的脂质体的抗氧剂，在包衣时保护磷脂及药物，在脂质体水化后，又是络合剂， 把输液中高价铁离子络合，保护药物及磷脂不被氧化。10、本发明的组合药物的表面活性剂作用第一是在磷脂水化时把磷脂分散到水 中，第二在进入PH值3. 0-6. 0的输液中，它又由钠盐酸化为分子结构有机酸，又进入脂质体 双分脂层中，起到脂质体“封堵”加固作用，第三在脂质体表面起表面活性剂作用。11、本发明能使脂质体组合药物有效期一年，采用四个有效措施一是加了抗氧 剂，保护磷脂膜及原料药不氧化；二是在磷脂分散剂包衣层在磷脂膜包衣层外面，包护磷脂 膜层；三是口服制剂也是按注射剂选材、灭菌及无菌操作，消除细菌对磷脂的腐败分解，这 是所有现有脂质体口服制剂乃至注射剂技术重大失误的地方；四是在脂质体分散于输液 中，有0. 2%二巯丙醇络合输液中金属离子，使输液中带来的金属离子不会破坏磷脂及脂质 体载药体，在维生素C-还原型谷胱甘肽与维生素C摩尔数比1 1组合物_ 二巯丙醇组合 抗氧剂、在脂质体表面活性剂、分散剂共同作用下不泄漏、不沉淀、不分层、不凝聚、不氧化、 不腐败，从而使脂质体载药体真正过了有实际使用价值难关。避免了脂质体载药体分散在 输液中，由于脂质体本身缺陷及输液作用下，使脂质体组合药物产生质变，这也是本发明弥 补现有技术重大失误之处。12、本发明的脂质体组合药物在制备过程中，磷脂液及磷脂分散剂液都经过 0. 05 μ m孔径以下的膜滤过(通常注射剂制备都是经0. 22 μ m膜滤过)，使不溶解性粒子粒 径降至允许值的四分之一，使脂质体水化后粒径50nm至IOOnm粒子全为脂质体粒子。可精 确测定脂质体载药体的粒径及粒径分布。这也是本发明弥补现有技术重大失误的地方。
具体实施例方式实施例1原料药是脂溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下1、原料药是前列地尔与吲达帕胺摩尔数1 30组合物0.03
2、磷脂原料是氢化大豆卵磷脂与蛋黄卵磷脂摩尔数2. 5 1的组合物 3、抗氧剂是还原型谷胱甘肽与维生素C摩尔数比1 1组合物 0.019、注射用水 (干燥时挥发至尽) 注射用磷酸盐缓冲液三分之二体积制备步骤及方法按前面所述的脂溶性强的原料药的脂质体组合药物制备步骤及 方法执行。实施例2原料药是脂溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下1、原料药是原料药是前列地尔与吲达帕胺摩尔数1 30组合物0. 102、磷脂原料是氢化大豆卵磷脂与蛋黄卵磷脂摩尔数比2. 5 1组合物1.203、抗氧剂是还原型谷胱甘肽与维生素C摩尔数比1 1组合物 0.074、磷脂膜分子态稀释剂是二巯丙醇1. 505、脂质体载药体分散剂及赋形剂是木糖醇与谷氨酸钠摩尔数比5 1组合物3.006、表面活性剂是去氢胆酸钠0.077、乙醇90% (ν/ν)(干燥时挥发至尽)适量8、注射用磷酸盐缓冲0. 03Μ ρΗ值5. 0-8. 0适量9、注射用水 (干燥时挥发至尽) 注射用磷酸盐缓冲液三分之二体积制备步骤及方法按前面所述的脂溶性强的原料药的脂质体组合药物制备步骤及 方法执行。实施例3原料药是脂溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下1、原料药是前列地尔与吲达帕胺摩尔数1 30组合物0.032、磷脂原料是氢化大豆卵磷脂与蛋黄卵磷脂摩尔数比2. 5 1组合物1.203、抗氧剂是还原型谷胱甘肽与维生素C摩尔数比1 1组合物 0.014、磷脂膜分子态稀释剂是二巯丙醇1. 505、脂质体载药体分散剂及赋形剂是木糖醇与谷氨酸钠摩尔数比5 1组合物0.906、表面活性剂是去氢胆酸钠0. 0374、磷脂膜分子态稀释剂是二巯丙醇5、脂质体载药体分散剂及赋形剂是木糖醇与谷氨酸钠摩尔数比5 1组合物6、表面活性剂是去氢胆酸钠7、乙醇90% (ν/ν)(干燥时挥发至尽)8、注射用磷酸盐缓冲液0. OlM ρΗ值5. 0-8. 0
0. 90 0. 01
适量 适量
7、乙醇95% (ν/ν)(干燥时挥发至尽)适量8、注射用磷酸盐缓冲液0. 02Μ ρΗ值5. 0-8. 0适量9、注射用水 (干燥时挥发至尽) 注射用磷酸盐缓冲液三分之二体积制备步骤及方法按前面所述的脂溶性强的原料药的脂质体组合药物制备步骤及 方法执行。实施例4原料药是脂溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下
0103]1、原料药是前列地尔与吲达帕胺
0104]摩尔数1 30组合物0.10
0105]2、磷脂原料是氢化大豆卵磷脂与蛋黄卵磷脂
0106]摩尔数比2. 5 1组合物0.45
0107]3、抗氧剂是还原型谷胱甘肽与维生素C摩尔数比1 1组合物0.07
0108]4、磷脂膜分子态稀释剂是二巯丙醇0.90
0109]5、脂质体载药体分散剂及赋形剂
0110]是木糖醇与谷氨酸钠摩尔数比5 1组合物3.00
0111]6、表面活性剂是去氢胆酸钠0.01
0112]7、乙醇85% (ν/ν)(干燥时挥发至尽)适量
0113]8、注射用磷酸盐缓冲液0. 03Μ ρΗ值5. 0-8. 0适量9、注射用水 (干燥时挥发至尽)注射用磷酸盐缓冲液三分之二体积制备步骤及方法按前面所述的脂溶性强的原料药的脂质体组合药物制备步骤及 方法执行。实施例5原料药是脂溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下
0118]1、原料药是前列地尔与吲达帕胺
0119]摩尔数1 30组合物0.07
0120]2、磷脂原料是氢化大豆卵磷脂与蛋黄卵磷脂
0121]摩尔数比2. 5 1组合物0.80
0122]3、抗氧剂是还原型谷胱甘肽与维生素C摩尔数比1 1组合物 0.06
0123]4、磷脂膜分子态稀释剂是二巯丙醇1.30
0124]5、脂质体载药体分散剂及赋形剂
0125]是木糖醇与谷氨酸钠摩尔数比5 1组合物2.00
0126]6、表面活性剂是去氢胆酸钠0.04
0127]7、乙醇90% (ν/ν)(干燥时挥发至尽)适量
0128]8、注射用磷酸盐缓冲液0. 02Μ ρΗ值5. 0-8. 0适量9、注射用水 (干燥时挥发至尽) 注射用磷酸盐缓冲液三分之二体积制备步骤及方法按前面所述脂溶性强的原料药的脂质体组合药物制备步骤及方 法执行。实施例6原料药是脂溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下
1、原料药是兰索拉唑0.032、磷脂原料是氢化大豆卵磷脂与蛋黄卵磷脂摩尔数比2. 5 1组合物0.453、抗氧剂是还原型谷胱甘肽与维生素C摩尔数比1 1组合物 0.014、磷脂膜分子态稀释剂是二巯丙醇0.905、脂质体载药体分散剂及赋形剂是木糖醇与谷氨酸钠摩尔数比5 1组合物0.906、表面活性剂是去氢胆酸钠0.017、乙醇90% (ν/ν)(干燥时挥发至尽)适量8、注射用磷酸盐缓冲液0. OlM ρΗ值5. 0-8. 0适量9、注射用水 (干燥时挥发至尽)注射用磷酸盐缓冲液三分之二体积制备步骤及方法按前面所述脂溶性强的原料药的脂质体组合药物制备步骤及方 法执行。实施例7原料药是脂溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下
0147]1、原料药是兰索拉唑0. 10
0148]2、磷脂原料是氢化大豆卵磷脂与蛋黄卵磷脂
0149]摩尔数比2. 5 1组合物1.20
0150]3、抗氧剂是还原型谷胱甘肽与维生素C摩尔数比1 1组合物 0.07
0151]4、磷脂膜分子态稀释剂是二巯丙醇1.50
0152]5、脂质体载药体分散剂及赋形剂
0153]是木糖醇与谷氨酸钠摩尔数比5 1组合物3.00
0154]6、表面活性剂是去氢胆酸钠0.07
0155]7、乙醇95% (ν/ν)(干燥时挥发至尽)适量
0156]8、注射用磷酸盐缓冲液0. 03Μ ρΗ值5. 0-8. 0适量9、注射用水 (干燥时挥发至尽)注射用磷酸盐缓冲液三分之二体积制备步骤及方法按前面所述脂溶性强的原料药的脂质体组合药物制备步骤及方 法执行。实施例8原料药是脂溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下
0161]1、原料药是兰索拉唑0. 10
0162]2、磷脂原料是氢化大豆卵磷脂与蛋黄卵磷脂
0163]摩尔数比2. 5 1组合物0.45
0164]3、抗氧剂是还原型谷胱甘肽与维生素C摩尔数比1 1组合物 0.07
0165]4、磷脂膜分子态稀释剂是二巯丙醇0.90
0166]5、脂质体载药体分散剂及赋形剂
0167]是木糖醇与谷氨酸钠摩尔数比5 1组合物3.00
0168]6、表面活性剂是去氢胆酸钠0.01
0169]7、乙醇100% (ν/ν)(干燥时挥发至尽)适量
13
8、注射用磷酸盐缓冲液0. 03M pH值5. 0-8. 0适量9、注射用水 (干燥时挥发至尽)注射用磷酸盐缓冲液三分之二体积制备步骤及方法按前面所述脂溶性强的原料药的脂质体组合药物制备步骤及方 法执行。实施例9原料药是脂溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下
0175]1、原料药是兰索拉唑0.06
0176]2、磷脂原料是氢化大豆卵磷脂与蛋黄卵磷脂
0177]摩尔数比2. 5 1组合物0.70
0178]3、抗氧剂是还原型谷胱甘肽与维生素C摩尔数比1 1组合物0.04
0179]4、磷脂膜分子态稀释剂是二巯丙醇1.20
0180]5、脂质体载药体分散剂及赋形剂
0181]是木糖醇与谷氨酸钠摩尔数比5 1组合物1.60
0182]6、表面活性剂是去氢胆酸钠0.03
0183]7、乙醇90% (ν/ν)(干燥时挥发至尽)适量
0184]8、注射用磷酸盐缓冲液0. 02Μ pH值5. 0-8. 0适量9、注射用水 (干燥时挥发至尽)注射用磷酸盐缓冲液三分之二体积制备步骤及方法按前面所述脂溶性强的原料药的脂质体组合药物制备步骤及方 法执行。实施例10原料药是脂溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下
0189]1、原料药是兰索拉唑0.03
0190]2、磷脂原料是氢化大豆卵磷脂与蛋黄卵磷脂
0191]摩尔数比2. 5 1组合物1.20
0192]3、抗氧剂是还原型谷胱甘肽与维生素C摩尔数比1 1组合物 0.01
0193]4、磷脂膜分子态稀释剂是二巯丙醇1.50
0194]5、脂质体载药体分散剂及赋形剂
0195]是木糖醇与谷氨酸钠摩尔数比5 1组合物0.90
0196]6、表面活性剂是去氢胆酸钠0.07
0197]7、乙醇85% (ν/ν)(干燥时挥发至尽)适量
0198]8、注射用磷酸盐缓冲液0. OlM pH值5. 0-8. 0适量9、注射用水 (干燥时挥发至尽)注射用磷酸盐缓冲液三分之二体积制备步骤及方法按前面所述脂溶性强的原料药的脂质体组合药物制备步骤及方 法执行。以上实施例所述脂溶性的原料药，或是头孢呋辛酯与前列地尔摩尔数比2500 1 的组合物，或是氟康唑，或是伏立康唑，或是硝酸异山梨酯，或是利巴韦林与头孢羟氨苄摩 尔数比1 1的组合物，或是紫杉醇杉醇与前列地尔摩尔数333 1的组合物，或是阿奇霉 素，或是克林霉素磷酸酯，或是氢蒿琥酯，或是黄芩苷元，或是银杏内酯B，或是前列地尔，或 是丹参酮II Α，或是前列腺素A1,或是二高-Y -亚麻酸、或是羟基喜树碱，或是辛伐他汀，或是吡格列酮，或是罗格列酮，或是阿德福韦酯，或是利巴韦林与前列地尔重量比10001组合物，或是米托蒽醌。
实施例11
原料药是水溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下
]、原料药是奥美拉唑鲁o．03
2、磷脂原料是氢化大豆卵磷脂与蛋黄卵磷脂
摩尔数比2．51组合o．45
3、抗氧剂是还原型谷胱甘肽与维生素C摩尔数比ll组合物 o．ol
4、磷脂膜分子态稀释剂是二巯丙醇o．90
5、脂质体载药体分散剂及赋形剂
是木糖醇与谷氨酸钠摩尔数比51组合物o．90
6、表面活性剂是去氢胆酸钠o．ol
7、乙醇90％；(V／V)(干燥时挥发至尽)适量
8、注射用磷酸盐缓沖液o．02M pH值5．o一8．o适量
9、注射用水(干燥时挥发至尽)注射用磷酸盐缓沖液三分之二
60备步骤及方法按前面所述水性强的原料药的脂质体组合药物制备步骤及方法执行。
实施例12
原料药是水溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下
]、原料药是奥美拉唑鲁o．10
2、磷脂原料是氢化大豆卵磷脂与蛋黄卵磷脂
摩尔数比2．51组合物1．20
3、抗氧剂是还原型谷胱甘肽与维生素C摩尔数比ll组合物o．07
4、磷脂膜分子态稀释剂是二巯丙醇1．50
5、脂质体载药体分散剂及赋形剂
是木糖醇与谷氨酸钠摩尔数比51组合物3．OO
6、表面活性剂是去氢胆酸钠o．07
7、乙醇100％(V／V)(干燥时挥发至尽)适量
8、注射用磷酸盐缓沖液o．02M pH值5．o一巳0五量
9、注射用水(干燥时挥发至尽)注射用磷酸盐缓沖液三分之二体积
60备步骤及方法按前面所述水性强的原料药的脂质体组合药物制备步骤及方法执行。
实施例13
原料药是水溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下
]、原料药是奥美拉唑鲁o．03
2、磷脂原料是氢化大豆卵磷脂与蛋黄卵磷脂
摩尔数比2．51组合物1．20
3、抗氧剂是还原型谷胱甘肽与维生素C摩尔数比ll组合物o．ol
4、磷脂膜分子态稀释剂是二巯丙醇1．50
5、脂质体载药体分散剂及赋形剂是木糖醇与谷氨酸钠摩尔数比5 1组合物0.906、表面活性剂是去氢胆酸钠0. 077、乙醇95% (ν/ν)(干燥时挥发至尽)适量8、注射用磷酸盐缓冲液0. OlM ρΗ值5. 0-8. 0适量9、注射用水 (干燥时挥发至尽)注射用磷酸盐缓冲液三分之二体积制备步骤及方法按前面所述水性强的原料药的脂质体组合药物制备步骤及方法 执行。实施例14原料药是水溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下1、原料药是奥美拉唑钠0.032、磷脂原料是氢化大豆卵磷脂与蛋黄卵磷脂摩尔数比2. 5 1组合物1.203、抗氧剂是还原型谷胱甘肽与维生素C摩尔数比1 1组合物0.014、磷脂膜分子态稀释剂是二巯丙醇1. 505、脂质体载药体分散剂及赋形剂是木糖醇与谷氨酸钠摩尔数比5 1组合物0.906、表面活性剂是去氢胆酸钠0. 077、乙醇90% (ν/ν)(干燥时挥发至尽)适量8、注射用磷酸盐缓冲液0. 02Μ ρΗ值5. 0-8. 0适量9、注射用水 (干燥时挥发至尽)注射用磷酸盐缓冲液三分之二体积制备步骤及方法按前面所述水性强的原料药的脂质体组合药物制备步骤及方法 执行。实施例15原料药是水溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下1、原料药是奥美拉唑钠0. 102、磷脂原料是氢化大豆卵磷脂与蛋黄卵磷脂摩尔数比2. 5 1组合物0.453、抗氧剂是还原型谷胱甘肽与维生素C摩尔数比1 1组合物0.074、磷脂膜分子态稀释剂是二巯丙醇0.905、脂质体载药体分散剂及赋形剂是木糖醇与谷氨酸钠摩尔数比5 1组合物3.006、表面活性剂是去氢胆酸钠0. 017、乙醇100% (ν/ν)(干燥时挥发至尽)适量8、注射用磷酸盐缓冲液0. 03Μ ρΗ值5. 0-8. 0适量9、注射用水 (干燥时挥发至尽)注射用磷酸盐缓冲液三分之二体积制备步骤及方法按前面所述水性强的原料药的脂质体组合药物制备步骤及方法 执行。实施例16原料药是水溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下
1、原料药是泮托拉唑钠0.03
2、磷脂原料是氢化大豆卵磷脂与蛋黄卵磷脂
摩尔数比2. 5 1组合物0.45
3、抗氧剂是还原型谷胱甘肽与维生素C摩尔数比1 1组合物0.01
4、磷脂膜分子态稀释剂是二巯丙醇0. 90
5、脂质体载药体分散剂及赋形剂
是木糖醇与谷氨酸钠摩尔数比5 1组合物0.90
6、表面活性剂是去氢胆酸钠0. 01
7、乙醇95%(ν/ν)(干燥时挥发至尽)适量
8、注射用磷酸盐缓冲液0.OlM ρΗ值5. 0-8. 0适量
9、注射用水(干燥时挥发至尽)注射用磷酸盐缓冲液三分之二体积
制备步骤及方法按前面所述水性强的原料药的脂质体组合药物制备步骤及方法
实施例17
原料药是水溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下
1、原料药是泮托拉唑钠0. 10
2、磷脂原料是氢化大豆卵磷脂与蛋黄卵磷脂
摩尔数比2. 5 1组合物1.20
3、抗氧剂是还原型谷胱甘肽与维生素C摩尔数比1 1组合物 0. 07
4、磷脂膜分子态稀释剂是二巯丙醇1. 50
5、脂质体载药体分散剂及赋形剂
是木糖醇与谷氨酸钠摩尔数比5 1组合物3.00
6、表面活性剂是去氢胆酸钠0. 07
7、乙醇100%(ν/ν)(干燥时挥发至尽)适量
8、注射用磷酸盐缓冲液0.02Μ ρΗ值5. 0-8. 0适量
9、注射用水(干燥时挥发至尽)注射用磷酸盐缓冲液三分之二体积
制备步骤及方法按前面所述水性强的原料药的脂质体组合药物制备步骤及方法
实施例18
原料药是水溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下
1、原料药是泮托拉唑钠0.03
2、磷脂原料是氢化大豆卵磷脂与蛋黄卵磷脂
摩尔数比2. 5 1组合物1.20
3、抗氧剂是还原型谷胱甘肽与维生素C摩尔数比1 1组合物 0. 01
4、磷脂膜分子态稀释剂是二巯丙醇1. 50
5、脂质体载药体分散剂及赋形剂
是木糖醇与谷氨酸钠摩尔数比5 1组合物0.90
6、表面活性剂是去氢胆酸钠0. 07
177、乙醇90%(ν/ν)(干燥时挥发至尽)适量
8、注射用磷酸盐缓冲液0.03Μ ρΗ值5. 0-8. 0适量
9、注射用水(干燥时挥发至尽)注射用磷酸盐缓冲液三分之二体积 制备步骤及方法按前面所述水性强的原料药的脂质体组合药物制备步骤及方法
实施例19
原料药是水溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下
1、原料药是泮托拉唑钠0. 10
2、磷脂原料是氢化大豆卵磷脂与蛋黄卵磷脂
摩尔数比2. 5 1组合物0.45
3、抗氧剂是还原型谷胱甘肽与维生素C摩尔数比1 1组合物 0. 07
4、磷脂膜分子态稀释剂是二巯丙醇1. 50
5、脂质体载药体分散剂及赋形剂
是木糖醇与谷氨酸钠摩尔数比5 1组合物3.00
6、表面活性剂是去氢胆酸钠0. 07
7、乙醇95%(ν/ν)(干燥时挥发至尽)适量
8、注射用磷酸盐缓冲液0.OlM ρΗ值5. 0-8. 0适量
9、注射用水(干燥时挥发至尽)注射用磷酸盐缓冲液三分之二体积 制备步骤及方法按前面所述水性强的原料药的脂质体组合药物制备步骤及方法
实施例20
原料药是水溶性强的脂质体组合药物规范的各原料组份摩尔数比如下
1、原料药是泮托拉唑钠0.09
2、磷脂原料是氢化大豆卵磷脂与蛋黄卵磷脂
摩尔数比2. 5 1组合物0.80
3、抗氧剂是还原型谷胱甘肽与维生素C摩尔数比1 1组合物0.03
4、磷脂膜分子态稀释剂是二巯丙醇1. 40
5、脂质体载药体分散剂及赋形剂
是木糖醇与谷氨酸钠摩尔数比5 1组合物1.90
6、表面活性剂是去氢胆酸钠0. 03
7、乙醇90%(ν/ν)(干燥时挥发至尽)适量
8、注射用磷酸盐缓冲液0.02Μ ρΗ值5. 0-8. 0适量
9、注射用水(干燥时挥发至尽)注射用磷酸盐缓冲液三分之二体积 制备步骤及方法按前面所述水性强的原料药的脂质体组合药物制备步骤及方法
实施例11至实施例20所述水溶性的原料药或是炎琥宁、或是甲磺酸培氟沙星、 或是乳糖酸阿奇霉素、或是埃索美拉唑钠、或是异环磷酰胺、或是盐酸妥拉唑林、或是头孢 呋辛钠、或是更昔洛韦、或是阿糖胞苷、或是硝普钠、或是伐昔洛韦、或是多柔比星、或是依 托泊苷、或是川芎嗪磷酸盐、或是盐酸左氧氟沙星、或是头胞匹胺钠、或是盐酸昂丹司琼、或是醒脑静药成份、或是水溶性维生素药成份、或是美罗培南。技术经济及质量指标对比
1、可制剂型
2、IOOkg/批脂
质体设备投资
3、工时
4、无菌率
5、热原
6、包封率
7、泄漏率
8、粒径nm
9、产生杂质
本发明方法
口服、注射剂 脂质体载药体
1600万元
25小时/批 100% ^60EU/ml 100% 彡5% 彡100 3%-5%
匀质冷冻干燥法
注射剂、口服 脂质体载药体
2600万元
48小时/批 90%
sS100EU/ml 80%-90% sS 20% <200 10%-20%
流化床包衣法
.口服脂质体 载药体
1200万元
26小时/批 有限菌落 ^300EU/100rag 80%- 90% 彡20% 系 2000 5%—10%结论本发明技术制备脂质体载药体与现有勻质冷冻干燥法、流化床包衣法技术 制脂质体载药体相比，本发明技术经济及主要质量指标都优越于勻质冷冻干燥法，质量指 标都优于流化床包衣法。药效学验证试验1、抗胃溃疡药物药效学验证试验实验动物选健康大鼠，性别不限，体重 200-250g，每组8只。使用药物及剂量见试验结果表。实验前，大鼠禁食24小时，自由饮 水，在乙醚麻醉下打开腹腔，将内径5mm、长30mm的玻璃管垂直放置于胃体部浆膜面上，向 管腔内加入冰乙酸0. 2ml, 1. 5分钟后用棉签蘸出冰乙酸，缝合手术切口。术后正常饮食，第 二天随机设立空白对照组1组及阳性对照组1组，空白对照组用生理盐水给药，0. 5ml/次， 腹腔注射给药，阳性对照组以法莫替丁用生理盐水溶解，取0. 5ml/次，注射给药。本发明的 脂质体组合药物给药组，注射给药。脂质体组合药物注射给药，用生理盐水溶解脂质体组合 药物，取0.5ml/次。给药15天，每天给2次，12小时一次。分为注射给药和口服給药。每 实施例制出样品分别连接给药3天。给药15天后，解剖取出胃，并用甲醛固定，测量溃疡面 积mm2，计算各组平均溃疡面积。试验结果表 可见，本发明的上述药物比对照阳性药物疗效高。2、抗感染药物药效学试验(1)动物选择选择由实验动物中心制备的感染动物实验模型的小鼠，体重 18-22g，雌雄各半，随机分组，每组动物50只。(2)感染菌种金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎链球菌致肺炎模型小鼠
二个组。(3)感染菌量由实验动物中心测出所试菌株100%最小致死量(100% MLD)，为感
染菌量。(4)感染途径菌原液用5%胃膜素稀释至所需浓度(实验动物中心确定)，尾静 脉注射。(5)试验方法将小鼠分A.金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠组，B.肺炎链球菌 致肺炎的模型小鼠组二个组。进行不给药对照组、现有技术制备的注射用克林霉素磷酸酯 对照组、本发明药物治疗组。每组模型动物50只。感染后立即静注给药或口服，每隔6小 时再给药一次。观察动物物反应，连续7天，记录小鼠死亡数。所用药物及剂量、效果见试 验结果表 3、1抗心肌缺血药药效学验证试验选用健康小鼠，性别不限，体重18_20g，每组10只。用异丙肾上腺素引起小鼠心肌 缺血(由实验动物中心制备心肌缺血小鼠模型)。设空白对照及阳性药物对照组、本发明药 物治疗组。阳性对照药物规定为硝酸甘油，每天给药一次，给药10天。10天后进行缺血或 梗死心肌的双重染色，即N-BT或TTC染色；显微镜下定量心肌缺血和梗死面积，计算每组平均值与阳性对照组平均值及与空白对照组平均值的比的百分数。所用药物、剂量、给药方式
见药效学试验结果表 3、2降血压药的药效学试验选用自发性高血压大鼠(SHR)，每组10只，肾血管狭窄型大鼠，每组10只。先测对 照组血压及心律，当血压稳定后给药，给药前2小时和给药后3小时分别测定血压，给药期 为2周。给药3小时后后血压下降到20mmHg以上为有效。所用药物、剂量、给药方法见药
效学试验结果表 4、抗肿瘤药物药效学试验选大鼠种瘤模型瓦克癌肉瘤(W256)型。体重50_70g，每组动物10只。设阴性 对照组和阳性对照组、本发明药物治疗组。阴性对照组注射生理盐水，阳性对照组采用现售 紫杉醇药品。阴性、阳性对照组及治疗组每天1次给药，治疗时间15天。停药24小时后处 死动物，解剖剥离瘤块，称瘤重，。计算疗效评价公式为肿瘤抑制率(C-T)/CX100%。式中T为给药组平均瘤重，C为对照组平均瘤
重。当抑制率大于30%，有效。试验结果表 5、降糖药物药效学试验本发明药物有刺激胰岛素分泌，所以选用正常健康小白 鼠，每组15只。实验小白鼠在禁食(可自由饮水)5小时后给药，每天给药一次。给药2小 时后取血，测定血清葡萄糖值。连接给药7天。计算血糖平均下降率(与空白对照组比)。 血糖下降率大于20%有效。所用药物及剂量、给药途径见试验结果表 6、抗病毒药药效学试验小鼠脑炎模型小鼠ll_13g体重，雌雄不分，每组15只。HSV-I型Sm44株，病毒 腹腔注射，可致脑炎死亡，计算LD5tlt5再HSV-I病毒腹腔依次注射病毒剂量LDJ/2、1/4、1/8 剂量各2天，每天一次。计算死亡率、平均生活日数，与药物治疗组对照病亡保护率、延长生 命率。治疗组给药15天，每天2次。所用药物、剂量、给药途径见试验结果表 7、抗真菌药药效学试验选健康小鼠，体重18_20g，雌雄各半。随机分组，6组，感 染后立即与6小时后尾静脉注射给药，每组10只，作全身感染真菌病模型用。采用隐球菌 脑炎真菌株作感染菌株。先测出所使菌株对小鼠的100%最小致死量(100% MLD)作为感 染菌量。感染后立即与6小时后尾静脉注射给药，脸接给药7天，记录动物死亡率％与空白 对照组比较。试验结果如下 通过上述药效学试验结果可见，本发明的脂质体组合药物药物在安全性、稳定性、 疗效都全面优于现有技术制备的现售对应药物。
权利要求
一种分子分散法大工业化生产脂质体组合药物的方法，其特征是，本发明工业化生产脂质体组合药物的规范的各组分原料摩尔数比如下(1)原料药0.03 0.10(2)磷脂原料 0.45 1.20(3)抗氧剂0.01 0.07(4)磷脂膜分子态稀释剂0.90 1.50(5)脂质体载药体分散剂及赋形剂0.90 3.00(6)表面活性剂0.01 0.07(7)乙醇≥85％浓度(体积比，乙醇∶水≥85％，干燥时挥发至尽)适量(8)注射用磷酸盐缓冲液0.01 0.03M浓度pH值5.0 8.0(干燥时挥发至尽) 适量(9)注射用水 (干燥时挥发至尽)注射用磷酸盐三分之二体积所述原料药为脂溶性强原料药，优选银杏内酯B。所述磷脂原料的平均分子量都定义以800D计算，磷脂原料是氢化大豆卵磷脂与蛋黄卵磷脂摩尔数比2.5∶1组合物。所述磷脂的抗氧剂是还原型谷胱甘肽与维生素C摩尔数比1∶1组合物。所述磷脂膜分子态稀释剂，又是抗氧剂，又是络合剂，是二巯丙醇。所述脂质体载药体分散剂，又为赋型剂，为木糖醇与谷氨酸钠摩尔数比5∶1组合物。所述表面活性剂是去氢胆酸钠。脂质体组合药物的各组份原料都应有国家标准，并且都是药用注射剂级的国家标准。既符合国家GMP规范，又符合国家《药品注册管理办法》的规定，以利产业化开发。
2.根据权利要求1所述的分子分散法的大工业化生产脂质体组合药物的方法，其特征 是，本发明提供所述脂质体组合药物的规范制备步照及方法如下(1)在溶解罐中，将木糖醇与谷氨酸钠摩尔数比5 1组合物配料量在注射用磷酸盐 缓冲液中溶解成木糖醇与谷氨酸钠摩尔数比5 1组合物的15%的重量百分比溶液，将此 溶液在121°C蒸汽灭菌20分钟，当溶液温度为20-25°C时，用截留分子量1000D的超滤膜的 超滤柱超滤，除溶液中的热原及热原分子片段，取超滤得到的溶液；再在室温下，将溶液用 5% -8%的分析纯氢氧化钠溶液调pH值8. 5，将溶液经0. 05 μ m以下孔径的膜滤过，除去不 溶性粒子、高价金属离子、金属离子的沉淀物。将超滤得到的溶液按体积等分为A、B、C三份 溶液，再将A、B、C溶液分别用8%的分析纯的盐酸溶液调pH值为5. 0-8. 0。(2)将A溶液在制备药用注射剂级的喷雾干燥机中，按喷雾干燥常法工艺及操作A溶 液由设备顶部的喷雾喷咀中与洁净度100级压缩空气(由压缩机来，室温)混合喷出，与设 备底部进入的温度150°C -190°C 100级洁净空气(由引风机引来，高温)气液逆流混合，喷 雾干燥成120-150目左右多孔粒子干粉。干燥完毕，干燥物料存放在此设备底部存料室备 用。(3)分别加入脂溶性的原料药银杏内酯B、磷脂、磷脂分散剂到乙醇中搅拌溶解完全， 制成比重在1. 0至1. 2的溶液，经过截留分子量1000D的膜超滤，再经`0. 05 μ m以下孔径膜 滤过，除去热原凝聚粒子、细菌、不溶性粒子。(4)将第2步制备的A溶液的组合物干燥颗粒，放到沸腾包衣机中，按沸腾包衣及沸腾 干燥常法工艺操作先将第3步制备的磷脂乙醇溶液等体积分三份；在设备底部由引风机 引入的空气改为引入经过常法处理的无水、无菌、无油、无0. 01 μ m以上粒径的粒子的室温 高纯氮气流(用处理空气方法净化纯氮气，经冷冻干燥器冷凝气流中水和油，经除水除油 过滤器过滤除水除油，经除尘过滤器过滤除尘，经除菌过滤器过滤除菌净化)，在加热器中 加热到40°C _65°C温度，由引风机引入到沸腾包衣机中，高纯氮气流的负压控制使物料沸 腾高度为400mm 500mm高为佳；对第2步制得的木糖醇与谷氨酸钠摩尔数比5 1组合物 干燥物粒子进行沸腾流化状态下包衣先将第一份的(三分之一体积的)磷脂乙醇溶液，由 泵输送到设备中部的包衣喷咀中与经压缩的洁净级别为100级纯氮气混合，呈喷雾状喷到 机中沸腾高度为400mm-450mm物料(木糖醇与谷氨酸钠摩尔数比5 1组合物)流的最密 集处，在沸腾物料粒子表面包衣，沸腾下的物料同时高度均勻地混和及分散，并极快地使溶 剂挥发，形成多孔固体包衣薄层，第一个三分之一磷脂的乙醇溶液料液包衣完成，沸腾干燥 15分钟，再将第一步制备的B溶液也等分三份，将第一份B溶液的体积的三分之一溶液在 无水、无菌、无油、无0. OOlym以上粒径的粒子的100级纯氮气流中，按上述操作包衣，包衣 后，沸腾干燥20分钟，这样进行了第一次包衣_干燥操作。重复上述包衣干燥操作，分别进 行第二、第三次两种溶液的第二份、第三份的三分之一体积的溶液按上述操作进行磷脂液 与B溶液的交替包衣-干燥操作；最外层包衣层是木糖醇与谷氨酸钠摩尔数比5 1组合 物微孔干燥物层。第三次包衣后，得到的包衣干燥物料中残留水份< 1.0%，残留的二巯丙 醇彡0. 2%。(5)在配料罐中加入与第一步用的注射用磷酸盐溶液三分之二体积的注射用水，在罐 内充氮气与罐外压持平，100转/分钟搅拌速度下，加热至60士5°C ；调搅拌转速为500-700 转/分钟，在罐内充氮气下，在30分钟至60分钟内把第4步制得的包衣干燥物加入到配料 罐中溶解分散完全；加完包衣干燥物后，在罐内充氮气环境下，保持温度60士5°C，并在100 转/分钟搅拌下保持60-120分钟；再在100转/分钟搅拌下，把罐内药液冷却到30-40°C ； 再在100转/分钟搅拌下，分别加入抗氧剂还原型谷胱甘肽与维生素C摩尔数比1 1组 合物及去氢胆酸钠各三分之二配方量溶解完全，并调整药液PH值5. 0-8. 0。(6)在保药液持温度在30士5°C范围内，在0.1-0. 2Mpa氮气压下，用0. 10 μ m膜滤过第 5步制得的药液，取滤过的药液，得到粒径小于IOOnm的脂质体药液。按药剂学允许该药品 的剂量分装脂质体药液到西林瓶中，并半加塞，在冷冻干燥机组的冷冻干燥箱中常法冷冻 干燥。至药品固体残留水分为小于2%，二巯丙醇残留量为小于0.2%。真空压塞，轧盖，检 验合格后进库。制成银杏内酯B脂质体组合药物的纳米粒径的冻干针剂。或此冻干针剂配 成无菌喷雾剂。(7)在100级无菌级别下，将第6步滤过的滤膜上截留的大于IOOnm的脂质体药物 颗粒洗到另一配料罐中，洗法是把滤膜上颗粒洗到三分之一体积C溶液中，测定药液中 总磷脂原料的含量，并用三分之二的C溶液调整药液体积，达到控制药液中总磷脂含量在 40-80mg/ml ；充高纯氮气下，100转/分钟搅拌速度，30-60分钟内加热到50士5°C，保持这 温度范围搅拌60-120分钟；再保持充高纯氮气下，100转/分钟转速，分别加入抗氧剂还原 型谷胱甘肽与维生素C摩尔数比1 1组合物及去氢胆酸钠各三分之一配方量溶解完全； 在0. 1-0. 2Mpa氮气压下，用0. 22 μ m膜滤过药液除菌；把药液分装到316L的不锈钢托盘中，放到另一台冻干机组的冷冻干燥箱中，常法冷冻干燥，至药物固体中水分含量小于2 %， 二巯丙醇残留量为小于0. 2%。得到脂质体组合药物固体，把脂质体组合药物固体在100级 无菌级别下，粉碎至80-100目，按药剂学允许的剂量，常法制成银杏内酯B脂质体组合药物 的无菌肠溶口服制剂，或无菌拴剂。(8)所有生产环境、清洗、灭菌、设备、操作、原料、辅料、注射用水、容器具、工衣、人员都 应严格按照国家GMP规范中注射剂无菌及热原标准要求执行，口服制剂也得按注射剂无菌 及热原要求执行。
3.根据权利要求1和2所述制备脂质体组合药物，其特征是，按药剂学允许的剂量，制 成权利要求1所述的原料药银杏内酯B的脂质体组合药物的无菌冻干针剂，或无菌喷雾剂， 或无菌肠溶口服制剂，或无菌栓剂。
4.根据权利要求1和2、3所述的制备的银杏内酯B脂质体组合药物，其特征是，用于治疗心脑血管病。
5.根据权利要求1和2所述的制备银杏内酯B脂质体组合药物，其特征是，所用的设备 是由溶解罐_超滤柱_喷雾干燥机_沸腾包衣机_配料罐一冷冻干燥机组的组合。
全文摘要
本发明的主题是用分子分散法，以统一的配方、工艺、设备既可大工业化生产银杏内酯B脂质体组合药物注射剂，又可大工业化生产银杏内酯B脂质体组合药物口服制剂；本发明提供了制备银杏内酯B脂质体组合药物的各组分原料摩尔数比配方；本发明提供了银杏内酯B脂质体组合药物冻干针剂及口服制剂制备步骤及方法和制备的具体实施例；本发明的银杏内酯B脂质体组合药物用于治疗心脑血管病。
文档编号A61P9/00GK101912364SQ20101025781
公开日2010年12月15日 申请日期2010年8月20日 优先权日2010年8月9日
发明者刘会梅, 张连印, 蔡海德 申请人:刘会梅