专利名称：1-[(4-羟基哌啶-4基)甲基]吡啶-2(1h)-酮衍生物及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及如通式I所示的具有5-羟色胺1A(5_HT1a)受体配体和5-羟色胺重吸收抑制剂(SSRI)双重活性的N-[(4-羟基哌啶-4-基)甲基]吡啶-2 (IH)-酮衍生物、其立体异构体、其药用盐和其溶剂化物，以及他们的制备方法，及其在预防或治疗与5-HT系统功能紊乱相关的中枢神经系统疾病如抑郁症、焦虑症、认知缺陷、躁狂症、精神分裂症、疼痛等中的应用，或作为工具药用于研究5-HT功能及其5-HT功能紊乱相关的疾病的用途，以及含有这些化合物的药物组合物。
背景技术：
5-羟色胺(5-HT)，又称血清素(krotonin)，既是重要的单胺类神经递质，又是一种血管活性物质，5-HT在中枢神经系统(CNQ中的分布十分广泛，参与几乎人体所有的生理和行为功能的调控，包括情感、认知、感觉、神经营养、食欲、内分泌功能、胃肠道功能、运动功能、性行为和睡眠等。研究5-HT各类受体(5-HTR)有助于阐明各种神经、精神疾病的生理病理机制以及制订相应的治疗对策。目前人类5-HTR至少存在7种类型(5-HI\R 5-HT7R)，这7种类型受体又可进一步分成若干亚型。在5-HTR众多亚型中，以5_HT1AR的研究最为广泛和深入，其配体具备非常广阔的药物开发前景。5-HT1AR是5-HT系统神经传递的重要调节因素。当神经冲动抵达神经末梢时，突触前膜的囊泡释放神经递质5-HT进入突触间隙，在与膜上5-HTR作用后，大部分被5-HT转运体重摄取(SSR)进入突触前膜内，其中一部分重新进入突触小泡内储存，另一部分被单胺氧化酶降解以终止其活性。5-HT1AR信号转导都是通过与G蛋白偶联，抑制腺苷酸环化酶的活性，使得第二信使环腺苷酸单磷酸酯(cAMP)合成减少，激活钾离子通道，导致膜发生超极化，形成抑制性突触后电位，进而启动细胞效应。此外，5_HT1AR还参与在应激应答中起重要作用的下丘脑-垂体-肾上腺素轴 (HPA)的调节。很多研究已证明了 5-HT1AR在中枢神经系统的许多功能活动中发挥着重要作用，与焦虑、抑郁、精神分裂症、疼痛、认知能力、饮食行为、性活动、阿尔茨海默症和睡眠觉醒周期等都有密切联系。因此，研发新型的可以选择性调节5_HT1AR的配体(5_HT1ARL)具有重要的意义，如众多的5-HT1AR部分激动剂(如丁螺环酮等)是一线抗焦虑药物，同时具有抗抑郁活性。5-HT重摄取抑制剂(SSRIs)是选择性作用于5_HT转运体的药物，是当前一线的抗抑郁和抗焦虑药物，如舍曲林、氟西汀和帕罗西汀等。大量试验证据显示，5-HT1ARL药物与选择性5-HT重摄取抑制剂(SSRIs)药物联合使用可以缩短起效时间，增强药物作用效果。设计合成具有5-HT1ARL和SSRI双重活性的新型配体，并进行相应的药理学研究，有助于开发出起效快、副作用小的新型抗抑郁、抗焦虑、 促认知等神经精神活性药物。早期发现的芳基哌嗪类化合物维拉唑酮(Vilazodone，EMD68843)，表现出SSRIs作用和5_HT1AR部分激动作用，表现出较好的抗抑郁作用，目前处于III期临床研究，但其临床治疗效果似仍不够理想(ME Page, et al. JPharmacol Exp Ther，2002，302 1220 ； MJMilan. Neurotherapeutics, 2009,6 :53)；而 SB-649915 则对其对 5-HT1A/1BR 都有拮抗作用同时还能抑制5-HT的重摄取，并且体外试验证实其能够较为迅速的发挥抗焦虑效果(MJ Milan. Neurotherapeutics, 2009,6 :53)。目前，主要是基于 5-HTRL 和 SSRI 双重作用原理， 尝试将二者的药效团糅合到一个分子中，如将对5-HT转运体有活性的取代吲哚环或苯并噻吩环与另一对5-HT1AR起作用的药效团(如芳基哌嗪或四氢异喹啉等)有机地连接，达到同一小分子同时具有调节5-HT1AR和抑制5-HT转运体的双重作用，进而起到快速抗抑郁、 抗焦虑作用(李鹏，杨日芳，李锦，恽榴红.5-羟色胺(5-HT)1A受体配体的研究进展.中国药物化学杂志，2008，18 (3)，228-238)。目前仍然需要寻找新型具有5_HT1ARL和SSRI双重活性的化合物以供临床应用。
发明内容
本发明人经过深入研究，已发现具有5-HTRL和SSRI双重作用的式I所示的新型药物，其结构未见报道。本发明人经研究发现具有5-HTRL和SSRI双重作用的式I所示的化合物，该类化合物可用于预防或治疗抑郁症、焦虑症、认知缺陷、躁狂症、精神分裂症、疼痛、各种形式的精神紧张、睡眠障碍和男性性功能障碍等。研究表明，式I所示的化合物具有调节5-HT1AR 和5-HT转运体功能的作用。进一步的合成与研究表明，本发明所包括的衍生物与适当的无机酸或有机酸或与无机碱或有机碱形成的药用盐也同样具有调节5-HT1AR和5-HT转运体功能的作用。本发明基于上述发现得以完成。发明概述本发明第一方面具有调节5-HT系统功能的通式I所示的化合物、其互变异构体、
其消旋体或光学异构体、其药用盐、或溶剂化物，
权利要求
1.式I所示的化合物、其互变异构体、其消旋体或光学异构体、其药用盐、或溶剂化物，
2.权利要求1的式I化合物、其互变异构体、其消旋体或光学异构体、其药用盐、或溶剂化物，其中Y为N，或者Y为CH。
3.前述权利要求任一项的式I化合物、其互变异构体、其消旋体或光学异构体、其药用盐、或溶剂化物，其中R1Hj' 3各自独立地为H、卤素(F^LBiNlhC1-C6烷基、取代的 C1-C6烷基、C1-C6烯基、取代的C1-C6烯基、苯基、取代的苯基、杂芳基、取代的杂芳基、C1-C6 烷氧基、C5-Cltl芳氧基、取代的C5-Cltl芳氧基、C1-C6烷胺基、C5-Cltl芳胺基、取代的芳胺基、 二-(C1-C6烷基)胺基、二-(C5-Cltl芳基)胺基、二 _(取代的C5-Cltl芳基)胺基、Chq烃酰氧基、C6,芳酰氧基、C1,烃酰胺基、C6,芳酰胺基、羧基、C1,烃氧甲酰基、C6,芳氧甲酰基、 氨甲酰基、C1,烃胺甲酰基、或C6_1(l芳胺甲酰基；其中所述的杂芳环为含有1-3个选自N、0 或S的杂原子的单环或稠环芳香烃基，每个带有取代基的基团的取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基、CV6烷基、C1^6烷氧基、CV6烷硫基、一 -、二 -或三-卤代的Ch6烷基、氨基、C1^6烷胺基、C1,烃酰氧基、C1,烃酰胺基、C6,芳酰氧基或C6_1(l芳酰胺基；其中，R1可有1-3个取代基，可位于苯环的邻_、间-或对-位；R2可有1-3个取代基(当Y为CH时，R2最多可有 3个取代基，可位于3-、4-、5_或6-位；当Y为N时，R2则最多可有2个取代基，可位于杂环的4-、5_或6-位)。
4.前述权利要求任一项的式I化合物、其互变异构体、其消旋体或光学异构体、其药用盐、或溶剂化物，其中R1Hj' 3各自独立地为H、卤素(F^LBiNlhC1-C6烷基、取代的 C1-C6烷基、或C1-C6烷氧基；其中所述的杂芳环为含有1-3个选自N、0或S的杂原子的单环或稠环芳香烃基，每个带有取代基的基团的取代基选自卤素、羟基、氰基、硝基、C1^6烷基、 CV6烷氧基、Cp6烷硫基、一 -、二-或三-卤代的Cp6烷基、氨基、CV6烷胺基、Chq烃酰氧基、 C1,烃酰胺基、C6,芳酰氧基或C6_1(l芳酰胺基。在本发明第一方面的一个实施方案中，R1、 R2、R3各自独立地为H、F、Cl、Br、I、C1-C6烷基、C1-C3烷氧基乙基、或C1-C6烷氧基。
5.前述权利要求任一项的式I化合物、其互变异构体、其消旋体或光学异构体、其药用盐、或溶剂化物，其中R1、R2、R3、R，3各自独立地为H、F、Cl、Br、C「C4烷基、或C「C4烷氧基。
6.前述权利要求任一项的式I化合物、其互变异构体、其消旋体或光学异构体、其药用盐、或溶剂化物，其中R1、! 2、! 3、! ’ 3各自独立地为H、F、C1、甲基、乙基、甲氧基乙基、甲氧基、 或乙氧基。
7.前述权利要求任一项的式I化合物、其互变异构体、其消旋体或光学异构体、其药用盐、或溶剂化物，其中Y为CH ；或者Y为N。
8.前述权利要求任一项的式I化合物或其互变异构体、消旋体、光学异构体、药用盐或溶剂化物，
9.前述权利要求任一项的式I化合物、其互变异构体、其消旋体或光学异构体、其药用盐、或溶剂化物，其特征在于以下(1)至(3)中任一项或多项(1)R1为 H、2-F、4-F、2，3-二氟、2，4_ 二氟、2，5_ 氟或 2，6_ 二氟；(2)R2为H、甲基、甲氧基；(3)R3、R’ 3各自独立地为H、甲基或甲氧基。
10.前述权利要求任一项的式I化合物、其互变异构体、其消旋体或光学异构体、其药用盐、或溶剂化物，其选自1- [ (1-苄基)-4-羟基哌啶-4-基]-甲基]-吡啶-2 (IH)-酮； 1- {[1- (2-氟苄基)-4-羟基哌啶-4-基]-甲基}-吡啶-2 (IH)-酮； 1- {[1- (4-氟苄基)-4-羟基哌啶-4-基]-甲基}-吡啶-2 (IH)-酮； 1- {[1- (2,4- 二氟苄基)-4-羟基哌啶-4-基]-甲基}-吡啶-2 (IH)-酮； 5-溴-1- [ (1-苄基)-4-羟基哌啶-4-基]-甲基]-吡啶-2 (IH)-酮； 5-溴-1- {[1- (2-氟苄基)-4-羟基哌啶-4-基]-甲基}-吡啶-2 (IH)-酮； 5-溴-1- {[1- (4-氟苄基)-4-羟基哌啶-4-基]-甲基}-吡啶-2 (IH)-酮； 5-溴-1- {[1-(2,4- 二氟苄基)-4-羟基哌啶-4-基]-甲基}-吡啶-2 (IH)-酮； 4-甲基-1-[(1-苄基)-4-羟基哌啶-4-基]-甲基]-吡啶-2 (IH)-酮； 4-甲基-l-{[1-(2-氟苄基)-4-羟基哌啶-4-基]-甲基}_吡啶-2 (IH)-酮； 4-甲基-l-{[1-(4-氟苄基)-4-羟基哌啶-4-基]-甲基}_吡啶-2 (IH)-酮； 4-甲基-1-{[1-(2，4-二氟苄基)-4-羟基哌啶-4-基]-甲基}_吡啶-2 (IH)-酮； 或其互变异构体、其消旋体或光学异构体、其药用盐、或溶剂化物。
11.权利要求1-10任一项所述的式I化合物、其互变异构体、消旋体或光学异构体、其药用盐、或溶剂化物在制备可用于预防或治疗5-HT系统功能紊乱相关的中枢神经系统疾病如抑郁症、躁狂症、认知缺陷、精神分裂症、疼痛等的药物中的应用，或作为工具药用于研究5-HT功能及其5-HT功能紊乱相关的疾病的药物中的用途。
12.权利要求1-10任一项所述的式I化合物、其互变异构体、消旋体或光学异构体、其药用盐、或溶剂化物在制备具有5-HT1AR和5-HT重摄取调节活性的药物中的用途。
13.一种药物组合物，其中含有至少一种权利要求1-10任一项所述的式I化合物、
14.预防和/或治疗与5-HT系统功能紊乱相关的中枢神经系统疾病如抑郁症、焦虑症、 认知缺陷、躁狂症、精神分裂症、疼痛等的方法，或用工具药研究5-HT功能及其5-HT功能紊乱相关的疾病的方法，该方法包括向有此需要的受试者给予预防和/或治疗有效量的权利要求1-10任一项所述的式I化合物、其互变异构体、消旋体或光学异构体、其药用盐、或溶剂化物，或者该方法包括在研究5-HT功能及其5-HT功能紊乱相关的疾病的试验中使用权利要求1-10任一项所述的式I化合物、其互变异构体、消旋体或光学异构体、其药用盐、或溶剂化物。
15.制备权利要求1-10任一项所述的式I化合物、其互变异构体、消旋体或光学异构体、其药用盐、或溶剂化物的方法，其包括以下步骤a)使以下式II酮化合物在碱存在下与Me3SI划Me3SOI反应转化成以下式IIa环氧化合物
全文摘要
本发明涉及如通式I所示的具有5-羟色胺1A(5-HT1A)受体配体和5-羟色胺重吸收抑制剂(SSRI)双重活性的N-[(4-羟基哌啶-4-基)甲基]吡啶-2(1H)-酮衍生物、其立体异构体、其药用盐和其溶剂化物，以及他们的制备方法，及其在预防或治疗与5-HT系统功能紊乱相关的中枢神经系统疾病如抑郁症、焦虑症、认知缺陷、躁狂症、精神分裂症、疼痛等中的应用，或作为工具药用于研究5-HT功能及其5-HT功能紊乱相关的疾病的用途，以及含有这些化合物的药物组合物。式I中的各取代基如说明书所述。
文档编号A61P25/24GK102241667SQ201010290350
公开日2011年11月16日 申请日期2010年9月25日 优先权日2010年5月14日
发明者姚佳志, 张城, 张有志, 徐晓丹, 恽榴红, 李云峰, 李永臻, 李鹏, 杨日芳, 王真真, 秦娟娟, 薛瑞, 袁莉, 赵如胜, 赵楠, 金增亮, 陈红霞 申请人:中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所