采用α₂δ配体和NSAID的下泌尿道疾病的联合治疗的制作方法

专利名称：采用α₂δ配体和NSAID的下泌尿道疾病的联合治疗的制作方法
技术领域：
本发明涉及α 2 δ钙通道亚单位配体和非留体抗炎药在下泌尿道疾病联合治疗中 的应用，并涉及包含α2δ钙通道亚单位配体和非留体抗炎药的药物组合物。
背景技术：
下泌尿道疾病涉及影响正常排尿的综合征类型。下泌尿道疾病可能是泌尿生殖系 统的病理学和/或年龄相关变化联合作用引起的，或是其他病因学，例如神经障碍。患有下 泌尿道疾病的个体生命质量受损，包括窘迫、自我感觉差、以及情感幸福、社交能力和健康 状况的总体下降。而且，下泌尿道疾病可能与其他身体疾病有关，包括蜂窝织炎、压迫性溃 疡、泌尿道感染、跌落骨折、睡眠剥夺、回避社交、抑郁和性功能障碍。患有下泌尿道疾病的 老年患者可能需要来自家庭和专业人士等护理人员的更多关怀，这可能是决定将他们置于 机构中所考虑的因素之一。根据美国国立卫生研究院(National Institutes of Health, NIH)的数据，估计 在美国最多有35，000, 000人患有下泌尿道疾病。一直都80岁，下泌尿道疾病在女性中比 在男性中更常见O 1)，此后男性和女性发病率相等。下泌尿道疾病的流行随年龄增长。 65岁之前，下泌尿道疾病影响所有个体中的15%到30%，约50%的个体需要长期护理。已使用各种作用模式的药剂来治疗下泌尿道疾病。这些药剂包括直接作用于下泌 尿道的药剂，如抗毒蕈碱类和α 1拮抗剂，以及通过中枢神经系统作用的药剂，如血清素和 /或去甲肾上腺素再摄取抑制剂。然而，根据ΝΙΗ，虽然在下泌尿道疾病的诊断、控制和治疗 中取得了一些进展，但这些疾病常常难以治疗。因此，仍然需要改进的药剂、制剂和疗法来 治疗下泌尿道疾病。

发明内容
本发明意外地发现给予哺乳动物化合物的组合能够提供了意外且强效的排尿反 射抑制作用，优于单独使用α2δ钙通道亚单位(A2d)配体或非甾体抗炎药(NSAID)治疗 所获得的结果，所述化合物中至少一种是A2d配体，至少一种是NSAID。因此，A2d配体和 NSAID的组合可用于治疗下泌尿道疾病及其症状。在一个方面，本发明提供A2d配体，用于在给予NSAID之前、同时或之后联合治疗 患有下泌尿道疾病的对象的尿失禁。第二方面，本发明提供NSAID，用于在给予A2d配体之前、同时或之后联合治疗患 有下泌尿道疾病的对象的尿失禁的。第三方面，本发明提供在患有下泌尿道疾病的对象中同时或相继使用治疗尿失禁的A2d配体和NSAID。 第四方面，本发明提供在NSAID给药之前、同时或之后联合给予的A2d配体在制备 治疗患有下泌尿道疾病的对象的尿失禁的药物中的应用。 第五方面，本发明提供在A2d配体给药之前、同时或治疗联合给予的NSAID在制备 治疗患有下泌尿道疾病的对象的尿失禁的药物中的应用。第六方面，本发明提供一种药物组合物，其包含A2d配体和NSAID以及药学上可接 受的稀释剂、载体或赋形剂。在允许专利要求保护哺乳动物(包括人)的治疗方法的国家或地区，本发明也提 供治疗患有下泌尿道疾病的对象的尿失禁的方法，该方法包括给予所述对象第一剂量的至 少一种A2d配体和第二剂量的至少一种NSAID，其中所述第一和第二剂量一起构成治疗所 述尿失禁症状的药剂的活性组合的治疗有效量。本发明一般应用于下泌尿道疾病，但尤其适用于膀胱活动过度(OAB)、间质性膀胱 炎、前列腺炎、前列腺痛(prostadynia)和良性前列腺肥大(BPH)。尿失禁可能是这些疾病 引起的或与其相关，可以是欲望性尿失禁、压力性尿失禁、混合性尿失禁或充溢性尿失禁。在本发明优选的实施方式中，A2d配体是GABA类似物，如加巴喷丁、普加巴林、 (lR，5R，6S)-6-氨基甲基-6-羧甲基-二环[3. 2.0]庚烷、3-(1-氨基甲基-环己基甲 基)-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮、5- (1-氨基甲基-环己基甲基)-IH-四唑、(3S，4S) - (1-氨 基甲基-1-羧甲基-3，4_ 二甲基-环戊烷、(Ια，3 α，5 α )-(3-氨基甲基-3-羧甲基-二 环[3. 2. 0]庚烷、(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸、(3S，5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸、 (3S，5 -3-氨基-5-甲基-辛酸、(3S，5 -3-氨基-5-甲基-壬酸、(2S，4 -4-(3-氯苯 氧基)-脯氨酸或OS，4S) -4- (3-氟代苄基)-脯氨酸、上述物质药学上可接受的盐、或它们 的组合。在本发明优选的实施方式中，用于治疗下泌尿道疾病或该疾病的症状的NSAID是 选择性C0X-2抑制剂。在更具体的实施方式中，用于治疗下泌尿道疾病或该疾病的症状的 NSAID是塞来考昔、双氯芬酸、二氟尼柳、氟比洛芬、萘普生、尼美舒利或舒林酸、上述物质药 学上可接受的盐、或它们的组合。联合治疗的优点在于，每一种活性物质(在这里是A2d配体和NSAID)的单位剂量 比单独治疗所需剂量低。通过采用这种较低的剂量，可避免活性物质的副作用而不影响治 疗效果。这可应用于上文提及的本发明的各种实施方式中。事实上，在患有下泌尿道疾病 的对象中治疗尿失禁所使用的A2d配体和NSAID之间可能存在协同作用。在某些实施方式中，本发明提供一种药盒，其包括包含A2d配体和NSAID的一 种或多种药物制剂，储存期间或在给药之前容纳所述一种或多种药物制剂的一个或多个容 器，以及在需要这种治疗的个体中以有效治疗尿失禁的方式进行药物给药的说明书。


图IA示出了用运载体(圆圈)、加巴喷丁(空心方块)、双氯芬酸(实心方块)、 氟比洛芬(星号)和尼美舒利(三角形)治疗之后膀胱容量的变化。结果以相对于基线值 (用盐水输注膀胱)的膀胱体积容量的百分比表示。图IB示出了用运载体(圆圈)、普加巴林(空心方块)、萘普生(三角形)和舒林酸(星号)治疗之后膀胱容量的变化。结果以相对于基线值(用盐水输注膀胱)的膀胱体 积容量的百分比表示。图2示出了用萘普生(圆圈)、加巴喷丁(方块)或萘普生加巴喷丁组合(1 3 的固定剂量比)(星号)治疗之后膀胱容量的变化以及由单一剂量效应数据计算的理论加 合曲线(三角形)。结果以相对于基线值(用盐水输注膀胱)的膀胱体积容量的百分比表示。图3示出了用萘普生(圆圈)、加巴喷丁(方块)或萘普生加巴喷丁组合(1 10 的固定剂量比)(星号)治疗之后膀胱容量的变化以及由单一剂量效应数据计算的理论加 合曲线(三角形)。结果以相对于基线值(用盐水输注膀胱)的膀胱体积容量的百分比表示。图4示出了用萘普生(圆圈)、加巴喷丁(方块)或萘普生加巴喷丁组合(1 30 的固定剂量比)(星号)治疗之后膀胱容量的变化以及由单一剂量效应数据计算的理论加 合曲线(三角形)。结果以相对于基线值(用盐水输注膀胱)的膀胱体积容量的百分比表
7J\ ο图5示出了用萘普生(圆圈)、加巴喷丁(方块)或萘普生加巴喷丁组合(1 60 的固定剂量比)(星号)治疗之后膀胱容量的变化以及由单一剂量效应数据计算的理论加 合曲线(三角形)。结果以相对于基线值(用盐水输注膀胱)的膀胱体积容量的百分比表
7J\ ο图6示出了用萘普生(圆圈)、加巴喷丁(方块)或萘普生加巴喷丁组合 (1 100的固定剂量比)(星号)治疗之后膀胱容量的变化以及由单一剂量效应数据计算 的理论加合曲线(三角形)。结果以相对于基线值(用盐水输注膀胱)的膀胱体积容量的 百分比表示。图7示出了用氟比洛芬(圆圈)、加巴喷丁(方块)或氟比洛芬加巴喷丁组合 (1 100的固定剂量比)(星号)治疗之后膀胱容量的变化以及由单一剂量效应数据计算 的理论加合曲线(三角形)。结果以相对于基线值(用盐水输注膀胱)的膀胱体积容量的 百分比表示。图8示出了用尼美舒利(圆圈)、加巴喷丁(方块)或尼美舒利加巴喷丁组合 (1 3的固定剂量比)(星号)治疗之后膀胱容量的变化。结果以相对于基线值(用盐水 输注膀胱)的膀胱体积容量的百分比表示。图9示出了用尼美舒利(圆圈)、加巴喷丁(方块)或尼美舒利加巴喷丁组合 (1 10的固定剂量比)(星号)治疗之后膀胱容量的变化。结果以相对于基线值(用盐水 输注膀胱)的膀胱体积容量的百分比表示。图10示出了用双氯芬酸(圆圈)、加巴喷丁(方块)或双氯芬酸加巴喷丁组合 (1 10的固定剂量比)(星号)治疗之后膀胱容量的变化以及由单一剂量效应数据计算的 理论加合曲线(三角形)。结果以相对于基线值(用盐水输注膀胱)的膀胱体积容量的百 分比表示。图11示出了用氟比洛芬(圆圈)、加巴喷丁(方块)或氟比洛芬加巴喷丁组合 (1 10的固定剂量比)(星号)治疗之后膀胱容量的变化以及由单一剂量效应数据计算的 理论加合曲线(三角形)。结果以相对于基线值(用盐水输注膀胱)的膀胱体积容量的百分比表示。图12示出了用舒林酸(圆圈)、加巴喷丁(方块)或舒林酸加巴喷丁组合 (1 10的固定剂量比)(星号)治疗之后膀胱容量的变化。结果以相对于基线值(用盐水 输注膀胱)的膀胱体积容量的百分比表示。图13示出了用氟比洛芬(圆圈)、加巴喷丁(方块)或氟比洛芬加巴喷丁组合 (1 26的固定剂量比)(星号)治疗之后膀胱容量的变化以及由单一剂量效应数据计算的 理论加合曲线(三角形)。结果以相对于基线值(用盐水输注膀胱)的膀胱体积容量的百 分比表示。图14示出了用氟比洛芬(圆圈)、加巴喷丁(方块)或氟比洛芬加巴喷丁组合 (1 80的固定剂量比)(星号)治疗之后膀胱容量的变化以及由单一剂量效应数据计算的 理论加合曲线(三角形)。结果以相对于基线值(用盐水输注膀胱)的膀胱体积容量的百 分比表示。图15示出了用氟比洛芬(圆圈)、普加巴林(方块)或氟比洛芬普加巴林组合 (1 10的固定剂量比)(星号)治疗之后膀胱容量的变化以及由单一剂量效应数据计算的 理论加合曲线(三角形)。结果以相对于基线值(用盐水输注膀胱)的膀胱体积容量的百 分比表示。
具体实施例方式A2d配体和NSAID的联合治疗可用作患有下泌尿道疾病的个体治疗的初步疗法， 如下所述，或是后续的第二疗法。因此，下泌尿道疾病常常对某些类型或亚类的治疗剂作出 响应。而且，患者最初可能对治疗剂有响应，但随时间变得不再有响应。此夕卜，当治疗剂以治 疗下泌尿道疾病所需的浓度给予时，患者可能出现不希望的副作用。非选择性COX抑制剂 NSAID的副作用包括胃溃疡和不耐、血小板功能抑制和过敏症。非选择性和选择性C0X-2抑 制剂都可能改变肾功能。A2d配体加巴喷丁可能导致嗜睡、头晕、共济失调和疲劳这些副作 用。这些副作用可通过给予较低剂量的两种或更多种治疗剂以获得治疗效果来克服。A2d 配体和NSAID联合治疗所观察到的协同(即超加性)作用可提供下泌尿道疾病的有效治 疗，其中当各个治疗剂以单一疗法使用时一种或者甚至是所有较低的剂量都不足以具有治 疗作用。本文所用下泌尿道症状和病理学的命名在Abrams等，Neurol.和toodyn. 21 167-178 (2002)和 Andersson 等，Pharmacol. Rev. 56 :581-631 (2004)中提出。排泄功能障碍可粗略地分类为储存或排空紊乱。在膀胱储存阶段过程中经历储存 症状，包括白天频率增加、夜尿(晚上醒来一次或多次进行排泄)、尿急(难以延迟地突然而 强迫性渴望排尿)和尿失禁(任何不经意地尿液渗漏)。尿失禁可根据症状进一步表征。 压力性尿失禁是做功或用力时，或者打喷嚏或咳嗽时不经意的渗漏。欲望性尿失禁是伴有 尿急或者刚好在尿急后的不经意的尿液渗漏。混合性尿失禁是与欲望有关的不经意的尿液 渗漏，也与排泄、做功、打喷嚏或咳嗽等有关。充溢性尿失禁是超出膀胱容量(例如没能排 空)后发生的不经意的尿液渗漏。遗尿也指任何不经意的尿液损失。夜间遗尿症是睡眠期 间发生的尿液损失。排泄症状包括尿液流的慢流、分裂或喷射，间歇流(间歇性，即排尿期间尿液流动停止并重新开始)，排尿踌躇(个体准备好排尿后难以启动排尿而导致排泄发生延迟)， 应变和终末滴落(排尿的最后部分延长，此时尿液流表现为滴流/滴落)。下泌尿道疾病可根据症状群(即综合征)或病因学进一步分类。患有膀胱活动过 度(OAB)综合征的个体通常患有尿急、尿失禁、白天频率增加或夜尿的症状。OAB是逼尿肌 过度活动导致的结果，称为逼尿肌不稳定。逼尿肌不稳定可能是非神经性异常引起的，如膀 胱结石、肌病、泌尿道感染或药物副作用或者可以是特发性的。神经源性活动过度膀胱(或神经源性膀胱)是一类已知的神经性疾病继发的逼尿 肌过度活动导致的膀胱活动过度，称为逼尿肌反射亢进。神经性疾病患者，如中风、帕金森 病、糖尿病、多发性硬化、周围神经病或脊髓损伤患者常常患有神经源性膀胱活动过度。膀胱炎(包括间质性膀胱炎)是病因未知的下泌尿道疾病，主要影响年轻和中年 妇女，虽然男性和儿童也可能受感染。间质性膀胱炎的症状可包括排泄症状、白天频率增 加、尿急、夜尿、或排泄相关且排泄后缓解的耻骨弓上或骨盆疼痛。许多间质性膀胱炎患者 还出现头疼以及胃肠道和皮肤问题。在一些情况下，间质性膀胱炎也可能与溃疡或膀胱瘢 痕有关。前列腺炎和前列腺痛是影响约2-9%成年男性患者的其他下泌尿道疾病。前列腺 炎是前列腺的炎症，包括细菌性前列腺炎(急性和慢性)和非细菌性前列腺炎。急性和慢 性细菌性前列腺炎的特征是前列腺的炎症和前列腺腺体的细菌感染，通常伴有疼痛、白天 频率增加和/或尿急的症状。慢性细菌性前列腺炎基于该疾病的复发性质而区别于急性细 菌性前列腺炎。慢性非细菌性前列腺炎的特征是未知病因导致的前列腺的炎症，伴有前列 腺分泌物中过量炎症细胞的存在而此前不与前列腺腺体的细菌感染有关，通常伴有疼痛、 白天频率增加和/或尿急的症状。前列腺痛是缺乏前列腺炎症、前列腺细菌感染和前列腺 分泌物中炎症细胞水平升高的类似前列腺炎症状的一类疾病。前列腺痛可能伴有疼痛、白 天频率增加和/或尿急的症状。良性前列腺增生(BPH)是40岁以上男性中非常常见的前列腺非恶性增大。据信 BPH是因为前列腺腺体和间质元件的过度细胞生长导致的。BPH的症状可包括频率增加、尿 急、欲望性尿失禁、夜尿和排泄症状，包括尿液流的慢流、分裂或喷射，间歇性，踌躇，应变和 终末滴落。在某些方面，本发明提供了有效量的化合物的组合在需要这种治疗的患者中治疗 下泌尿道疾病的应用，所述化合物中至少一种是A2d配体，至少一种是NSAID。下泌尿道疾 病的治疗包括治疗储存症状和排泄症状。下泌尿道疾病的治疗也包括治疗白天频率增加， 夜尿，尿急，尿失禁(包括欲望性尿失禁、压力性尿失禁、混合性尿失禁和充溢性尿失禁)， 遗尿(包括夜晚遗尿)、尿液流的慢流、分裂或喷射，间歇性，踌躇，应变和终末滴落。下泌尿道疾病的治疗还包括当上述疾病、症状和/或综合征是膀胱炎(包括间质 性膀胱炎)，前列腺炎，BPH，神经障碍，泌尿顺应性降低(即，膀胱储存容量降低)引起的或 与其相关时，任何一种上述疾病、症状和/或综合征的治疗。在本发明某些优选的方面，使用至少一种A2d配体和至少一种NSAID的组合来治 疗不经意的尿液渗漏，即尿失禁，如欲望性尿失禁、压力性尿失禁、混合性尿失禁或充溢性 尿失禁。在本发明某些优选的方面，使用至少一种A2d配体和至少一种NSAID的组合来治 疗OAB或BPH引起和/或与其相关的不经意的尿液渗漏，即尿失禁，如欲望性尿失禁、压力性尿失禁、混合性尿失禁或充溢性尿失禁。如本文所用，A2d配体是能够结合α 2 δ钙通道亚单位的任何化合物。A2d配体包 括但不限于天然配体，不论是分离、纯化、合成和/或重组的；天然配体的同系物(如来自 另一种哺乳动物)；抗体；这些分子的一部分，以及能够结合α2δ钙通道亚单位的其他物 质。优选地，A2d配体不是天然配体。术语A2d配体包括具有α2δ钙通道亚单位拮抗或激 动活性的物质，以及能够选择性结合α2δ钙通道亚单位但没有拮抗或激动活性的物质。本发明中使用的A2d配体的例子包括在以下文献中一般或具体说明的那些化合 物US 4024175，具体是加巴喷丁，EP 0641330，具体是普加巴林，US5563175，WO 97/33858， WO 97/33859, WO 99/31057, WO 99/31074, W097/29101, WO 02/085839，具体是[(1R，5R， 6S)-6-(氨基甲基-)二环[3.2.0]庚-6-基]乙酸，WO 99/31075，具体是3-(1-氨基 甲基-环己基甲基)-4Η-[1，2，4]噁二唑-5-酮和C-[1-(1H-四唑_5_基甲基)-环庚 基]-甲基胺，W09921824,具体是(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-环戊基)-乙 酸，WO 01/90052, WO 01Λ8978，具体是(1 α，3 α，5 α ) (3-氨基-甲基-二环[3. 2. 0] 庚-3-基)-乙酸，EP 0641330, WO 98/17627, WO 00/76958，具体是(3S，5R)-3-氨基 甲基-5-甲基-辛酸，PCT/IB03/00976,具体是(3S，5 -3-氨基-5-甲基-庚酸，(3S， 5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸和(3S，5 -3-氨基-5-甲基-辛酸，EP1178034，EP 1201240， WO 99/31074，WO 03/000642，WO 02/22568，W002/30871, WO 02/30881，WO 02/100392，WO 02/100347, WO 02/42414, W002/32736, WO 02/28881, WO 04/054560, US 2004/0248979, WO 2004/058168，WO 2006/078811, WO 2005/025562，或其药学上可接受的盐。优选的A2d配体包括加巴喷丁，普加巴林，(1R，5R，6S)_6-氨基甲基-6-羧甲 基-二环[3. 2. 0]庚烷，3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-1,2,4-噁二唑-5-酮，5-(1-氨 基甲基-环己基甲基)-1Η-四唑，(3S，4S)-(1-氨基甲基-1-羧甲基-3，4-二甲基-环 戊烷，(Ια，3α，5α)-(3_氨基甲基-3-羧甲基-二环[3.2.0]庚烷，(3S，5R) _3_氨基甲 基-5-甲基-辛酸，(3S，5 -3-氨基-5-甲基-庚酸，(3S，5 -3-氨基-5-甲基-辛酸， (3S，5R) -3-氨基-5-甲基-壬酸，(2S, 4S) -4- (3-氯苯氧基)-脯氨酸或QS，4S) -4- (3-氟 代苄基)_脯氨酸，或其药学上可接受的盐。尤其优选的A2d配体选自加巴喷丁，普加巴 林和((1 α，3 α，5 α ) - (3-氨基甲基-3-羧甲基-二环[3. 2. 0]庚烷，或其药学上可接受的盐 ο可用于与A2d配体联合治疗的NSAID包括但不限于(i)布洛芬、萘普生、苯噁洛芬、氟比洛芬、非诺洛芬、芬布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、 吡洛芬、卡洛芬、奥沙普秦、吡喃洛芬(prapoprofen)、咪洛芬、硫噁洛芬、舒洛芬、阿明洛 芬、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、喷哚美辛、舒林酸、托美丁、佐美酸、双氯芬酸、芬氯酸、阿氯 芬酸、异丁芬酸、伊索克酸、呋罗芬酸、硫平酸、齐多美辛、乙酰基水杨酸、吡罗昔康、替诺昔 康、萘丁美酮、酮咯酸、阿扎丙宗、甲芬那酸、托芬那酸、二氟尼柳、鬼白毒素衍生物、屈噁 昔康、夫洛非宁、羟布宗、苯基保泰松、丙谷美辛、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、奥昔平酸 (oxipinac)、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、氟苯柳、舒多昔康、依托度酸、水杨酸、胆碱三 水杨酸镁、水杨酸盐、贝诺酯、氯吡酸(clopinac)、非普拉宗、伊索昔康和2_氟甲基[1， 1 ‘-联苯基]-4_ 乙酸、4-(硝基氧基)丁基酯(见 Wfenk 等，Europ. J. Pharmacol. 453 319-324(2002))；
(ii)美洛昔康，(CAS注册号71125-38-7 ；US 4233299中揭示)，或其药学上可接 受的盐或前药；(iii)US 6271253中揭示的取代的苯并吡喃衍生物。US 6034256和US 6077850 以及WO 98/47890和WO 00/23433中揭示的苯并吡喃衍生物；(iv)US 6077850和US 6034256中揭示的色烯C0X2选择性抑制剂；(v)W0 95/30656, WO 95/30652, WO 洲/劝虹8 和 WO 96/38442 中揭示的化合物和 EP 0799823中揭示的化合物，以及它们药学上可接受的衍生物；(vi)塞来考昔(US5466823)、戊地昔布(US5633272)、地拉考昔(US5521207)、罗非 考昔(US5474995)、艾托考昔(W098/03484)、JTE-522 (^905288 、或它们药学上可接受的 盐或前药；(vii)帕瑞考昔(在US 5932598中揭示)，它是三环类C0X-2选择性抑制剂戊地 昔布(US 5633272中揭示)的治疗有效前药，具体是帕瑞考昔钠；(viii)ABT-963(在 WO 00/24719 中揭示)；(ix)尼美舒利(在 US 3840597 中揭示)，氟舒胺(在 J. Carter, Exp. Orin. Ther. Patents, 8(1) ,21-29(1997)中揭示)，NS-398 (在 US 4885367 中揭示)，SD 8381(在 US 6034256 中揭示)，BMS-347070 (在 US 6180651 中揭示)，S-2474 (在 EP 0595546 中揭示) 和 MK-966 (在 US 5968974 中揭示)；(χ)在 US 6395724，US 6077868，US 5994381，US 6362209，US 6080876，US 6133292， US 6369275， US 6127545， US 6130334， US 6204387， US6071936, US 6001843， US 6040450， WO 96/03392， WO 96/24585， US6340694, US 6376519， US 6153787， US 6046217，US 6329421，US 6239137，US 6136831，US 6297282，US 6239173，US 6303628，US 6310079，US6300363, US 6077869，US 6140515，US 5994379，US 6028202，US 6040320，US 6083969，US 6306890, US 6307047，US 6004948，US 6169188，US6020343, US 5981576，US 6222048，US 6057319，US 6046236，US 6002014，US 5945539，US 6359182，WO 97/13755， WO 96/25928， WO 96/374679， WO 95/15316， WO 95/15315， WO 96/03385， WO 95/00501， WO 94/15932， W095/00501, WO 94/27980， WO 96/25405, WO 96/03388， WO 96/03387， US5344991, WO 95/00501, WO 96/16934，WO 96/03392，WO 96/09304, W098/47890 和 WO 00/24719中揭示的化合物和药学上可接受的衍生物。在某些实施方式中，本发明中使用的NSAID可以是非选择性环加氧酶(COX)抑制 剂，即抑制C0X-1和C0X-2蛋白质的化合物，或者可以是选择性C0X-2抑制剂。非选择性COX 抑制剂的类型包括水杨酸衍生物(如阿司匹林、水杨酸钠、胆碱三水杨酸镁、双水杨酯、二 氟尼柳、柳氮磺吡啶和奥沙拉秦)、对氨基酚衍生物(如对乙酰氨基酚)、吲哚和茚乙酸(如 吲哚美辛和舒林酸)、杂芳基乙酸(如托美丁、双氯芬酸和酮咯酸)、芳基丙酸(如布洛芬、 萘普生、氟比洛芬、酮洛芬、非诺洛芬和奥沙普秦)、邻氨基苯甲酸(灭酸盐)(如甲芬那酸 和甲氯芬那酸)、烯醇酸(如氧昔康类、吡罗昔康和美洛昔康)和烷酮(alkanone)(如萘丁 美酮)。选择性C0X-2抑制剂包括二芳基取代的呋喃酮(如罗非考昔)、二芳基取代的吡唑 (如塞来考昔)、吲哚乙酸(如依托度酸)和磺苯胺(sulfonanilide)(如尼美舒利)。选择 性C0X-2抑制剂的其他例子在US 6440963和WO 2004/054560中揭示。上文所述本发明各种实施方式实现的联合疗法并不限于两种活性成分，A2d配体和NSAID。可包含其他活性成分。这些其他活性成分的例子是抗毒蕈碱剂、Ci1-肾上腺素 能拮抗剂和血清素和/或去甲肾上腺素再摄取抑制剂。合适的抗毒蕈碱剂的例子是奥昔布宁、托特罗定、达非那新、索非那新 (solifenacin)、曲司铵(trospium)、非特罗定(fesoterodine)和替米维林。合适的α r肾上腺素能拮抗剂是哌唑嗪，多沙唑嗪，特拉唑嗪，阿夫唑嗪，西洛多 新(silodosin)和坦洛新。适合与A2d配体和NSAID联合给药的其他α广肾上腺素能拮 抗剂在 US 5990114，US 6306861，US 6365591，US 6387909 和 US6403594 中揭示。合适的血清素和/或去甲肾上腺素再摄取抑制剂的例子是坦达明、阿莫沙平、 吡喃达明、苯嘧吲哚、氟洛克生、氯他拉明、他舒普仑、他洛普仑、普茚胺、诺米芬辛、维洛沙 秦、托莫西汀、度洛西汀、文拉法辛、去文拉法辛、米那普仑、特索芬新(tesofensine)、瑞波 西汀、西布曲明、盐酸西布曲明、(R-)或(S-)-二去甲基西布曲明、(R-)或(S-)-去甲基 西布曲明、地昔帕明、马普替林、诺米芬辛、西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林 和曲唑酮。适合与A2d配体和NSAID联合给药的其他血清素和/或去甲肾上腺素再摄取 抑制剂在 EP1220831，EP 1154984, US 4018830，US 5190965，US 5430063，US 4161529, WO 97/17325和美国临时申请60/121，313中揭示。适合与A2d配体和NSAID联合给药的优选 的血清素和/或去甲肾上腺素再摄取抑制剂是度洛西汀、米那普仑、阿莫沙平、文拉法辛、 去文拉法辛、西布曲明、特索芬新和去甲基西布曲明。在某些实施方式中，适合与A2d配体和NSAID联合给药的血清素和/或去甲肾上 腺素再摄取抑制剂是选择性血清素再摄取抑制剂(即，SSRI)。在某些实施方式中，适合与 A2d配体和NSAID联合给药的血清素和/或去甲肾上腺素再摄取抑制剂是选择性去甲肾上 腺素再摄取抑制剂(即，NARI)。化学拮抗剂是一种能够结合溶液中的配体以使配体作用丧失的物质。药动学拮 抗剂是能够有效降低活性配体的作用位点的浓度的物质，例如提高活性配体的代谢降解速 率。受体阻断的拮抗作用涉及两种重要机制可逆的竞争性拮抗作用和不可逆或非平衡的 竞争性拮抗作用。当拮抗剂分子的解离速率足够高，使得配体的加入能够从受体有效置换 化学拮抗剂分子时，发生可逆的竞争性拮抗作用。当然配体不能置换结合的拮抗剂分子，或 反之亦然。当拮抗剂离开受体的解离非常慢或者根本不解离，导致加入配体后拮抗剂占据 性不发生改变时，发生不可逆或非平衡的竞争性拮抗作用。因此，拮抗作用是不可逆的。非 竞争性拮抗作用描述了拮抗剂阻断信号转导通路中的某一点导致配体产生响应的情况。生理学拮抗作用是粗略地用于描述两种物质间相互作用的术语，这两种物质在体 内的相反作用可相互抵消。拮抗剂也可以是减小或消除功能受体的表达的物质。逆激动剂 是优先结合受体的非活性状态(相对于优先结合受体的活性状态的激动剂而言)，因而避 免了激动剂受到受体刺激。通常，逆激动剂的体内活性类似于拮抗剂，出于简洁考虑在本申 请中将逆激动剂限定为拮抗剂。不限于说明书的内容，本发明中使用的化合物的生物学活性和/或效力可通过确 定活性进行测量，例如化合物的体内或体外结合活性，包括细胞提取物或提取物的片段。效 力也可采用组成型表达或引入的，在天然或非天然物种和/或细胞类型中表达的天然或重 组受体(作为非限制性的例子)进行测定。适合在本发明中用作A2d配体的化合物的生 物学活性可以在放射性配体结合实验中测定，例如采用[3H]加巴喷丁和源自猪脑组织的α 2 δ 亚单位(Gee 等，J. Biol. Chem.，1996 ；271 :5879-5776 ；US 6441156)。优选A2d配体的结合亲和力约为1000-0. InM(例如以IC50, EC50, Ki或&测定)。 NSAID的生物学活性可通过测量用人C0X-1或C0X-2稳定转染的CHO细胞中C0X-1和C0X-2 同工酶的抑制来测定(Riendeau 等，Br. J. Pharmacol. 121 105，1997 ；Elrich 等，Clin. Pharm. Ther. 65 :336，1999)或在 Sf9 细胞中 C0X-1 和 C0X-2 的抑制(见 US 6440963)。一旦化合物被鉴定为A2d配体或NSAID，不论单独使用或是与其他试剂联合使用， 其药理学活性可采用一种或多种下泌尿道神经肌肉功能障碍的动物模型来证明。用于测量对下泌尿道的药理学活性的动物模型包括但不限于在麻醉大鼠中体积 诱导的节律性膀胱排泄收缩。在该方法中，用充满生理盐水的聚乙烯管经外尿道对膀胱进 行插管。然后结扎外尿道并连接于压力记录装置。然后用盐水填充膀胱直到发生反射性排 尿收缩，然后持续15分钟记录排尿收缩的频率。然后静脉内给予测试化合物，在随后的60 分钟内评价其作用。已经采用各种参比标准对该模型进行验证(Guarneri等，Pharmacol. Res. 27 :173-187,1993)。可用于评价对下泌尿道的活性的其他动物模型基于在装有设备的有意识大鼠中 膀胱活动的膀胱压检查记录(cystometric recording)，以测定用盐水或非常稀的乙酸恒 定输注膀胱期间的膀胱压力。Velasco C.等，J. tool. 166 1962-1968，2001。这些方法被 广泛使用并得到该领域技术人员的认可，预计在给予测试化合物后输注约5小时的时间， 连续监测膀胱性能并评价排尿和排尿压力峰值之间的间隔。本发明范围内也包括适用于本发明的化合物的所谓的“前药”。因此，本身几乎没 有或没有药理学活性的适用于本发明的化合物的某些衍生物在给予体内或施涂于身体上 时，通过例如水解裂解可转化为具有所需活性的化合物。这些衍生物被称为“前药”。关于 前药使用的进一步信息可参见“前药一种新的递送系统(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)”，第14卷，ACS学术讨论会丛干IJ (Τ Higuchi和W Stella)和“药物设计中的生物 可逆载体，，(Bioreversible Carriers in Drug Design), Pergamon Press, 1987 (Ε B Roche 编，美国药学协会)。本发明前药可通过例如用某些本领域技术人员已知称为“前置部分”的某些部分 取代适用于本发明的化合物中存在的适当官能团进行制备，例如在HBimdgaard的“前药设 计” (Elsevier, 1985)中所述。根据本发明一些前药的例子包括(i)若化合物包含羧酸官能团(-C00H)，则前药是其酯，例如用(CV8)烷基取代氢；(ii)若化合物包含醇官能团(-0H)，则前药是其醚，例如用(CV6)烷酰氧基甲基取 代氢；和(iii)若化合物包含伯氨基或仲氨基官能团(-NH2或-NHR，其中，R=烷基)，则前 药是其酰胺，例如用(C1,)烷酰基取代一个或两个氢。符合上述例子的取代基的其他例子和其他前药类型可参见上文提及的参考文献。最后，适用于本发明的某些化合物本身可用作适用于本发明的其他化合物的前药。在另一实施方式中，本发明提供了药物组合物，其包含具有相同类型的活性的化 合物、所述化合物的对映异构体，非对映异构体，N-氧化物，结晶形式，水合物，溶剂合物或药学上可接受的盐，以及如上所述药学上可接受的稀释剂或载体。本文所述化合物的代谢物是当所述化合物代谢时形成的化合物的衍生物。术语 “活性代谢物”表示当化合物代谢时形成的化合物的生物活性衍生物。术语“代谢的”表示特定物质在活体内发生改变的过程的总和。简言之，体内存在 的所有化合物受体内酶的控制以产生能量和/或从体内清除。特定的酶导致化合物特定 的结构改变。例如，细胞色素P450催化各种氧化还原反应，而尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移 酶催化活化的葡糖醛酸分子转移至芳族醇、脂族醇、羧酸、胺和游离巯基。关于代谢的进一 步信息可参见《治疗的药理学基础》(Pharmacological Basis of Therapeutics)，第9版， McGraw-Hill (1996)，第 11-17 页。本文所述化合物的代谢可通过给予宿主化合物并测定宿主的组织样品，或者通过 将化合物与肝细胞进行体外孵育并测定所得化合物来进行鉴定。这两种方法都是本领域公 知的。药物组合物本发明提供药物组合物，其包含化合物(A2d配体和/或NSAID)，或所述化合物的 对映异构体、非对映异构体、N-氧化物、结晶形式、水合物、溶剂合物、活性代谢物或药学上 可接受的盐。药物组合物也可包含任选的添加剂，如药学上可接受的载体或稀释剂、调味剂、甜 味剂、防腐剂、染料、粘合剂、悬浮剂、分散剂、着色剂、崩解剂、赋形剂、稀释剂、润滑剂、吸收 促进剂、杀菌剂等、稳定剂、增塑剂、食用油、或两种或更多种所述添加剂的任意组合。合适的药学上可接受的载体或稀释剂包括乙醇，水，甘油，芦荟凝胶、尿囊素、甘 油，维生素-A和E油，矿物油，磷酸盐缓冲盐水，PPG2肉豆蔻基丙酸酯，碳酸镁，磷酸钾，植 物油，动物油和溶胶缩酮(solketal)。合适的粘合剂包括但不限于淀粉、明胶、天然糖类如葡萄糖、蔗糖和乳糖、玉米甜 味剂、天然和合成胶如阿拉伯胶、黄蓍胶、植物胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇和蜡。合适的崩解剂包括但不限于，淀粉如玉米淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土和黄原 胶。合适的润滑剂包括但不限于油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠和氯 化钠。合适的悬浮剂包括但不限于膨润土。合适的分散剂和悬浮剂包括但不限于合成和天然胶，如植物胶、黄蓍胶、阿拉伯 胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和明胶。合适的食用油包括但不限于棉籽油、芝麻油、椰子油和花生油。其他添加剂的例子包括但不限于山梨醇、滑石、硬脂酸和磷酸二钙。在某些实施方式中，本发明提供包含A2d配体、NSAID和药学上可接受的赋形剂 的药物组合物，更优选地，所述组合物包含第一剂量的所述A2d配体和第二剂量的所述 NSAID，给予需要治疗的个体后能够在尿失禁的治疗中产生协同作用。更优选地，所述组合 物包含比尿失禁单独疗法所用有效量的NSAID低的第一剂量的NSAID，和/或比尿失禁单独 疗法所用有效量的A2d配体低的第一剂量的A2d配体。更优选地，所述组合物包含比尿失 禁单独疗法所用有效量的A2d配体低的第一剂量的A2d配体和比尿失禁单独疗法所用有效量的NSAID低的第二剂量的NSAID。如本文所用，“协同作用”表示与单独给予所述药剂相比，当药剂联合给予时所获 得的超加效果。单位剂型药物组合物可配制成单位剂型，如片剂、丸剂、胶囊、大丸剂(boluse)、粉剂、颗粒、 灭菌的胃肠外溶液、灭菌的胃肠外悬浮液、灭菌的胃肠外乳液、酏剂、酊剂、计量的气溶胶或 液体喷剂、滴剂、安瓿、自动注射器或栓剂。单位剂型可用于口服、胃肠外、鼻内、舌下或直肠 给药，或通过吸入或吹入、透皮贴剂和冻干组合物给药。通常，可以采用能导致活性组分全 身利用的任何递送方式。较好的，单位剂型是口服剂型，最好是固体口服剂型；因此，优选的 剂型是片剂、丸剂和胶囊。但也优选胃肠外的制剂。固体单位剂型的制备方法可以是，混合本发明的活性药物与药学上可接受的载体 以及任何如上所述的其他所需的添加剂。通常，混合物进行混合直到形成本发明的活性药 物和载体以及任何需要的其他添加剂的均勻混合物，即，活性药物均勻地、彻底地分散在组 合物中。这种情况，组合物可形成干的或湿的颗粒。片剂或丸剂可以包衣，或者制备成有延缓和/或持续作用的单位剂型，如控制释 放或延缓释放的单位剂型。例如，片剂或丸剂可包含内部剂量和外层剂量的组分，后者可以 是前者之上的一层或者包膜形式。两种组分可以由一肠溶层分开，该层用于阻止在胃中崩 解，使内部组分完整地进入十二指肠或延缓释放。用于控制活性药物释放的可生物降解的聚合物包括但不限于聚乳酸、聚ε -己 内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联的或两 亲的嵌段共聚物。对液体剂型，活性物质或生理上可接受的盐任选常规使用的物质如增溶剂、乳化 剂或其他助剂进行溶解、悬浮或乳化。用于活性组合物以及相应的生理上可接受的盐的溶 剂可包括水、生理盐溶液或醇类如乙醇、丙二醇或甘油。此外，可以使用糖溶液如葡萄糖或 甘露醇溶液。本发明中也可以使用所述各种溶剂的混合物。本发明还包括透皮剂型。透皮剂型可以是使用流体贮库或药物在粘合基质内的体 系的扩散透皮体系(透皮贴剂)。其他透皮剂型包括但不限于外用凝胶、乳液、软膏、透粘 膜体系和装置，以及离子电渗(电扩散)传递体系。透皮剂型可用于本发明活性药物的延 缓释放和持续释放。本发明胃肠外给药，特别是注射给药的药物组合物和单位剂型通常包含如上所述 的药学上可接受的载体。较好的液体载体是植物油。注射可以是，例如，静脉、硬膜外、鞘内、 肌肉、腔内、气管内或皮下注射。活性药物还可以以脂质体传递系统的形式给药，例如小的单层脂质体、大的单层 脂质体和多层脂质体。脂质体可以由各种磷脂配制，例如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱。本发明的活性药物还可以与可溶性聚合物如靶向药物载体偶联。这样的聚合物包 括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基甲基丙烯酰胺基苯酚、聚羟基乙基 天冬酰胺基苯酚和被棕榈酰残基取代的聚乙氧基聚赖氨酸。本发明的药物组合物或单位剂型可以通过多种途径给药，例如，口服和肠内，静脉内、肌肉、皮下、透皮、经粘膜(包括直肠和口腔)和通过吸入途径。较好的，采用口服或透 皮途径(即，分别以固体或液体剂型或皮肤贴剂)。MM在此所用术语“有效量”是指可使特定疾病的至少一种症状或参数得到可测定的
改善的量。可根据一依上述指导原则通过常规的实验而确定的剂量和给药方案给予本发明 的药物组合物或单位剂型，以对具体病人获得最佳活性的同时使毒副作用最小。然而，根据 本文所述的指导原则，治疗方案的这种微调是常规的。本发明活性药物的剂量可根据诸多因素改变，例如，基础疾病状况、个体状况、体 重、性别和年龄，以及给药方式。用此领域中一般技术人员已知的经验方法可以容易地确定 治疗一种疾病的有效量，这些方法如建立给药剂量和频率的模型，并将模型中每个点的一 组实验单元或受试者进行比较。给予某患者的确切量可根据疾病的状态和严重性以及患者 的身体状态而变。任何症状或参数的可测定的改善可由精通此领域的医生测得或由患者报 告给医师。应该知道，任何临床上或统计学上显著的泌尿道疾病症状或参数的减轻或改善 都在本发明的范围内。临床上显著的减轻或改善是指患者和/或医师可察觉到的。例如，一位患者可同时有多种排尿困难的症状，例如尿急或尿频两者，这两者都可 用本发明的方法来减轻。如果是尿失禁，任何不希望的排尿频率或体积的降低都被认为是 本发明治疗方法的有益效果。在所述组合物中，A2d配体和NSAID —起提供治疗有效量的活性药剂组合。治疗 有效量的活性药剂组合中的每种药剂本身可以是治疗有效量或者亚最佳量(即，比单独疗 法中使用的治疗有效量低)。治疗有效量的A2d配体和NSAID的活性组合，可包括，例如但 不限于治疗有效量的每种A2d配体和NSAID，或者其中一种或两者都处于亚最佳量。最佳治 疗有效量的活性药剂组合应通过实验确定，考虑一些因素准确的给药模式，药物的给药形 式，指导给药所指向的适应症，所涉及的对象(例如体重、健康状况、年龄、性别、对特定治 疗剂的响应等)以及主治医师或兽医的偏好和经验。如本文所用，由于A2d和NSAID的联 合治疗具有协同作用，组合中的一种或两者在低于其单独疗法中相应的有效量的剂量下是 有效的。药物组合，例如A2d配体和NSAID的药物组合，不仅在相对低的剂量下高度有 效，而且具有低毒性且副作用小。给予的活性剂的量通常约为0.01-50mg/kg/天，优选 约0. l-25mg/kg/天，更优选0. 2到约12mg/kg/天。每天给予的活性剂的量通常约为 0. 75-3750mg，优选约7. 5_1875mg，更优选约15_900mg。应理解，本发明药物组合物不一定 需要包含能够有效治疗疾病的药物的全部量，因为这种有效量可通过给予多剂量的所述药 物制剂来实现。在本发明的优选实施方式中，将化合物配制成胶囊或片剂，优选包含50_200mg本 发明的化合物，优选以总的日剂量50-400mg，优选150-250mg，最优选约200mg给予患者，以 用A2d配体和NSAID治疗减轻下泌尿道疾病。以药物组合物的总重量为100%计，用于胃肠外给药的药物组合物包含约 0. 01-100重量％的本发明活性剂。以剂型总重量为100%计，通常透皮剂型包含约0. 01-100重量％的活性剂。
联合疗法与术语疗法、治疗或给药联合使用的本文所用术语“联合”表示用第一剂量的A2d 配体和第二剂量的NSAID进行的疗法、治疗或给药，其中第一和第二剂量一起构成治疗有 效量，用于在需要治疗的对象中治疗下泌尿道疾病至少一种症状。术语联合包括以基本上 并行的方式给予第一和第二剂量的化合物，如在单一的药物组合物中，例如具有固定比率 的第一和第二剂量的胶囊或片剂，或者在每一剂量的多个独立的胶囊或片剂中。术语联合 也包括以任意顺序的相继方式给予第一和第二剂量的化合物。当联合治疗涉及第一剂量的 A2d配体和第二剂量的NSAID的相继给药时，化合物的给药在时间上足够接近以实现所需 的治疗效果。例如，可产生所需的治疗效果的每次给药之间的时间间隔可以从几分钟到几 小时，并可根据每种化合物的性质如效力、溶解性、生物利用度、血浆半衰期和动力学曲线 进行确定。例如，A2d配体和NSAID可以相互间隔约16小时内、相互间隔约8小时内、相互 间隔约4小时内、相互间隔约1小时内、相互间隔约30分钟内、或相互间隔约10分钟内的 任意顺序进行给药。对于用A2d配体和NSAID的联合疗法，A2d NSAID日剂量的比率优选但不限于 约1 1到约200 lw/w(g卩，重量比)。联合治疗中给予的A2d NSAID的优选比率约为 100 1,50 1,40 1,30 1,20 1,10 1,5 1，2 1和 1 1。联合治疗中给予 的A2d NSAID的更优选比率是30 1，联合治疗中给予的A2d NSAID的更优选比率是 10 1。在某些实施方式中，例如尿失禁等下泌尿道疾病治疗中联合给予的A2d配体和 NSAID的日剂量为10-20毫克A2d配体和5-10毫克NSAID ；20-50毫克A2d配体和5-10 毫克NSAID ；50-100毫克A2d配体和5_10毫克NSAID ； 100-300毫克A2d配体和5_10毫 克NSAID ；300-600毫克A2d配体和5_10毫克NSAID ；600-900毫克A2d配体和5_10毫克 NSAID ；900-1200 毫克 A2d 配体和 5-10 毫克 NSAID ； 1200-1500 毫克 A2d 配体和 5-10 毫克 NSAID ； 1500-1800 毫克 A2d 配体和 5_10 毫克 NSAID ；和 1800-2100 毫克 A2d 配体和 5_10 毫 克 NSAID。在某些实施方式中，例如尿失禁等下泌尿道疾病治疗中联合给予的A2d配体和 NSAID的日剂量为10-20毫克A2d配体和10-20毫克NSAID ；20-50毫克A2d配体和20-50 毫克NSAID ；50-100毫克A2d配体和25-50毫克NSAID ； 100-300毫克A2d配体和25-50毫 克NSAID ；300-600毫克A2d配体和25-50毫克NSAID ；600-900毫克A2d配体和25-50毫克 NSAID ；900-1200 毫克 A2d 配体和 25-50 毫克 NSAID ；1200-1500 毫克 A2d 配体和 25-50 毫 克 NSAID ；1500-1800 毫克 A2d 配体和 25-50 毫克 NSAID ； 1800-2100 毫克 A2d 配体和 25-50 毫克NSAID ；和2100-2400毫克A2d配体和25-50毫克NSAID。在某些实施方式中，例如尿失禁等下泌尿道疾病治疗中联合给予的A2d配体和 NSAID的日剂量为50-100毫克A2d配体和50-100毫克NSAID ； 100-300毫克A2d配体和 50-100 毫克 NSAID ；300-600 毫克 A2d 配体和 50-100 毫克 NSAID ；600-900 毫克 A2d 配体和 50-100 毫克 NSAID ；900-1200 毫克 A2d 配体和 50-100 毫克 NSAID ； 1200-1500 毫克 A2d 配 体和 50-100 毫克 NSAID ； 1500-1800 毫克 A2d 配体和 50-100 毫克 NSAID ；1800-2100 毫克 A2d配体和50-100毫克NSAID ；和2100-2400毫克A2d配体和50-100毫克NSAID。在某些实施方式中，例如尿失禁等下泌尿道疾病治疗中联合给予的A2d配体和NSAID的日剂量为100-300毫克A2d配体和100-300毫克NSAID ；300-600毫克A2d配体和 100-500 毫克 NSAID 和 600-900 毫克 A2d 配体和 100-500 毫克 NSAID ；900-1200 毫克 A2d 配体和 100-500 毫克 NSAID ； 1200-1500 毫克 A2d 配体和 100-500 毫克 NSAID ； 1500-1800 毫克A2d配体和100-500毫克NSAID ； 1800-2100毫克A2d配体和100-500毫克NSAID ；和 2100-2400 毫克 A2d 配体和 100-500 毫克 NSAID。在某些实施方式中，例如尿失禁等下泌尿道疾病治疗中联合给予的A2d配体和 NSAID的日剂量为300-600毫克A2d配体和300-600毫克NSAID ；600-900毫克A2d配体和 500-1000 毫克 NSAID ；900-1200 毫克 A2d 配体和 500-1000 毫克 NSAID ； 1200-1500 毫克 A2d 配体和 500-1000 毫克 NSAID ；1500-1800 毫克 A2d 配体和 500-1000 毫克 NSAID ； 1800-2100 毫克A2d配体和500-1000毫克NSAID ；和2100-2400毫克A2d配体和500-1000毫克NSAID。在优选的实施方式中，例如尿失禁等下泌尿道疾病治疗中给予的至少一种A2d配 体和至少一种NSAID的组合包括以上述日剂量组合之一给予的加巴喷丁和NSAID。更优 选是以上述日剂量组合之一给予的加巴喷丁和选自下组的NSAID:双氯芬酸、氟比洛芬，萘 普生，尼美舒利，塞来考昔，舒林酸和二氟尼柳。更优选加巴喷丁和选自萘普生，氟比洛芬， 尼美舒利和二氟尼柳的NSAID的组合。药物组合物或单位剂型可以单一日剂量给予，或者总的日剂量可以以分剂量的形 式给予。此外，可同时或相继给予用于治疗所述疾病的另一化合物。给药顺序取决于诸多 因素，包括患者年龄、体重、性别和治疗条件；需治疗疾病的严重程度和病因、给药途径、患 者的肾功能和肝功能、患者治疗历史和患者的反应。可以调整给药顺序，这样的调整根据在 此给出的指导方针是常规。包装的药盒在另一实施方式中，提供了包装的药盒，该药盒包含一个或多个待给予的药物制 剂，即一个或多个包含联合给予以治疗下泌尿道疾病的A2d配体和NSAID的药物制剂；用 于在储存期间和使用前容纳所述一个或多个制剂的容器，优选密封；和说明书，以有效治疗 患者下泌尿道疾病的方式进行给药。说明书通常是包装插件上和/或标签上书面说明的形 式。根据制剂类型和指定的给药模式，药盒也可包括用于给予制剂的装置。制剂可以是本 文所述任何合适的制剂。例如，制剂可以是包含单位剂量选定活性剂的口服剂型。药盒可 包含不同剂量的相同药剂的多个制剂。药盒也可包含多个不同活性剂的制剂。如果存在一 个以上的制剂以提供重复给药，则这种制剂可以相同，或者可以在剂量、化学组成和/或物 理形式方面不同。除非另有说明，本文所述化合物的比率表示以重量为基准计的相对量。说明书中所有专利、专利申请和参考文献的全部内容以引用的方式纳入本文作为 参考。如果有矛盾的地方，包括定义在内的本发明的内容优先。实施例实施例1 用乙酸输注膀胱的麻醉大鼠的膀胱压检查动物准备用乌拉坦(1. 25g/kg s. c.)麻醉雌性大鼠(体重225_250g)，将导管 (PE-50,0. 58mm I. D. χ 0.96mm 0. D.)插入颈静脉内用于静脉内给药。制备中线下腹部切 口，将第二根PE-50导管插入膀胱穹窿内用于膀胱填充和压力记录，缝合切口。各组大鼠单独用NSAID (n = 6-8)和单独用加巴喷丁或普加巴林(n = 6-8)处理，得到累积剂量效应曲线。测定不同剂量比NSAID和加巴喷丁或普加巴林的组合(n = 6-8) 作为单一非累积给药。药物制备和给药体积将加巴喷丁、萘普生(钠盐)和双氯芬酸(钠盐)溶解在蒸 馏水中。将尼美舒利、氟比洛芬和舒林酸溶解在含DMF(25% ν/ν)和吐温80(8% ν/ν)的蒸 馏水中。以每千克体重1毫升的体积注射给药。实验设计a)经膀胱填充导管通过蠕动泵以0. 055毫升/分钟的速率连续输注盐水60分钟， 得到膀胱活性的基线。然后关闭输注泵，膀胱经输注导管通过毛细作用排空残留液体。该 过程之后，进行单一填充膀胱内压检查，以确定两个尿动力学参数膀胱体积容量(BVC)和 排尿压力(MP) (BVC和MP基线值)。b)然后，将0. 25%乙酸的盐水溶液以相同流速输注到膀胱内以诱导膀胱刺激。乙 酸输注30分钟之后，以20分钟的间隔进行3次运载体输注。然后关闭输注泵，膀胱排空， 如上所述记录单次填充膀胱内压检查图(刺激后的BVC和MP值)。c)接着，静脉内给予单剂量的加巴喷丁、普加巴林或NSAID，20分钟后关闭输注 泵，排空膀胱，如上所述记录单次填充膀胱内压检查图(治疗后的BVC和MP值)。该过程重 复三次以遵循累积剂量效应曲线。对于加巴喷丁 +NSAID和普加巴林+NSAID的联合给药，在相同条件下仅进行一次 静脉内给药/大鼠。数据分析BVC定义为诱导逼尿肌收缩排尿所必需的膀胱内输注的液体(盐水或稀乙酸)的 体积(mL)。MP定义为排尿期间逼尿肌收缩所确定的最大膀胱内压(mm Hg)。仅采用乙酸输注后膀胱容量降低在50%到90%之间的大鼠。每只动物膀胱容量的变化以“相对于基线(盐水输注)的膀胱体积容量％ ”表示， 该指数的增加用作效率的衡量(从刺激恢复至基线值)。单独给予各种药物的实验数据可 用于计算每个固定比率的组合的加合作用的理论曲线。然后通过双向ANOVA方法将计算的 加合曲线与实验联合给药曲线进行比较，通过比较相等有效剂量，例如膀胱容量恢复至基 线值的ED6tl来评价协同或加合作用，这两条曲线在R. Tallarida, “药物协同作用与剂量效 iSi^iS^tlT (Drug synergism and dose-effect data analysis) 57-87 (2000) Chapman 禾口 Hall/CRC Press, Boca Raton FL 中揭示。MM结果在表1-16和图1A-15中给出。用乙酸输注膀胱诱导BVC显著降低。在这种 膀胱活动过度的动物模型中，测试的大多数组合在增加膀胱体积容量方面显示协同(即超 合)活性。基线MP值(盐水输注期间)在正常范围O0-40mmHg)内产生，且可变。用乙酸输 注通常导致MP增加，用加巴喷丁、普加巴林或消炎药治疗后恢复至基线值(数据未显示)。%膀胱体积容量(相对于基线)士 S. E.
权利要求
1.一种Ci2 δ钙通道亚单位(A2d)配体，用于在给予非留体抗炎药(NSAID)之前、同时 或之后联合治疗患有下泌尿道疾病的对象的尿失禁。
2.如权利要求1所述的A2d配体，其特征在于，所述配体是(1R，5R，6S)-6-氨基 甲基-6-羧甲基-二环[3. 2.0]庚烷、3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4Η-1，2，4-噁二 唑-5-酮、5-(1-氨基甲基-环己基甲基)-IH-四唑、(3S，4S) - (1-氨基甲基-1-羧甲基-3， 4-二甲基-环戊烷、(Ια，3 α，5 α )-(3-氨基甲基-3-羧甲基-二环[3.2.0]庚烷、(3S， 5R) -3-氨基甲基-5-甲基-辛酸、(3S，5R) -3-氨基-5-甲基-庚酸、(3S，5R) -3-氨基-5-甲 基-辛酸、(3S，5 -3-氨基-5-甲基-壬酸、(25，4幻-4-(3-氯苯氧基)-脯氨酸或(2S, 4S)-4-(3-氟代苄基)-脯氨酸、或其两种或更多种的混合物。
3.如权利要求1所述的A2d配体，其特征在于，所述配体是加巴喷丁或普加巴林。
4.一种非甾体抗炎药(NSAID)，用于在给予Ci2 δ钙通道亚单位(A2d)配体之前、同时 或之后联合治疗患有下泌尿道疾病的对象的尿失禁。
5.如权利要求4所述的NSAID，所述NSAID是COX-抑制剂。
6.如权利要求4或5所述的NSAID，其特征在于，所述NSAID是塞来考昔、双氯芬酸、二 氟尼柳、氟比洛芬、萘普生、尼美舒利或舒林酸。
7.在患有下泌尿道疾病的对象的尿失禁的治疗中同时或相继使用的α2δ钙通道亚单 位(A2d)配体和非甾体抗炎药(NSAID)。
8.如权利要求7所述的A2d配体和NSAID，其特征在于，所述A2d配体是(1R，5R， 6S) -6-氨基甲基-6-羧甲基-二环[3. 2. 0]庚烷、3- (1-氨基甲基-环己基甲基)-4H-1，2， 4-噁二唑-5-酮、5-(1-氨基甲基-环己基甲基)-1Η-四唑、(3S，4S)-(1-氨基甲基-1-羧 甲基-3，4-二甲基-环戊烷、(Ια，3 α，5 α )-(3-氨基甲基-3-羧甲基-二环[3.2.0]庚 烷、(3S，5R) -3-氨基甲基-5-甲基-辛酸、(3S，5R) -3-氨基-5-甲基-庚酸、(3S，5R) -3-氨 基-5-甲基-辛酸、(3S，5R) -3-氨基-5-甲基-壬酸、(2S, 4S) -4- (3-氯苯氧基)-脯氨酸 或(2S，4Q-4-(3-氟代苄基)-脯氨酸、或其两种或更多种的混合物。
9.如权利要求7所述的A2d配体和NSAID，其特征在于，所述A2d配体是加巴喷丁或普 加巴林。
10.如权利要求7-9中任一项所述的A2d配体和NSAID，其特征在于，所述NSAID是 COX-抑制剂。
11.如权利要求7-10中任一项所述的A2d配体和NSAID，其特征在于，所述NSAID是塞 来考昔、双氯芬酸、二氟尼柳、氟比洛芬、萘普生、尼美舒利或舒林酸。
12.在非留体抗炎药(NSAID)给药之前、同时或之后联合给予的Ci2δ钙通道亚单位 (A2d)配体在制备用于治疗患有下泌尿道疾病的对象的尿失禁的药物中的应用。
13.在Ci2δ钙通道亚单位(A2d)配体给药之前、同时或之后联合给予的非留体抗炎药 (NSAID)在制备用于治疗患有下泌尿道疾病的对象的尿失禁的药物中的应用。
14.如权利要求12或13所述的应用，其特征在于，所述A2d配体是(lR，5R，6S)-6-氨 基甲基-6-羧甲基-二环[3. 2. 0]庚烷、3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4Η-1，2，4-噁二 唑-5-酮、5-(1-氨基甲基-环己基甲基)-IH-四唑、(3S，4S) - (1-氨基甲基-1-羧甲基-3， 4-二甲基-环戊烷、(Ια，3 α，5 α )-(3-氨基甲基-3-羧甲基-二环[3.2.0]庚烷、(3S， 5R) -3-氨基甲基-5-甲基-辛酸、(3S，5R) -3-氨基-5-甲基-庚酸、(3S，5R) -3-氨基-5-甲基-辛酸、(3S，5 -3-氨基-5-甲基-壬酸、(25，4幻-4-(3-氯苯氧基)-脯氨酸或(2S, 4S)-4-(3-氟代苄基)-脯氨酸、或其两种或更多种的混合物。
15.如权利要求12或13所述的应用，其特征在于，所述A2d配体是加巴喷丁或普加巴林。
16.如权利要求12-15中任一项所述的应用，其特征在于，所述NSAID是COX-抑制剂。
17.如权利要求12-16中任一项所述的应用，其特征在于，所述NSAID是塞来考昔、双氯 芬酸、二氟尼柳、氟比洛芬、萘普生、尼美舒利或舒林酸。
18.一种药物组合物，其包含α2δ钙通道亚单位(A2d)配体和非留体抗炎药(NSAID) 以及药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂。
19.如权利要求18所述的药物组合物，其特征在于，所述A2d配体是(lR，5R，6S)-6-氨 基甲基-6-羧甲基-二环[3. 2. 0]庚烷、3-(1-氨基甲基-环己基甲基)-4Η-1，2，4-噁二 唑-5-酮、5-(1-氨基甲基-环己基甲基)-IH-四唑、(3S，4S) - (1-氨基甲基-1-羧甲基-3， 4-二甲基-环戊烷、(Ια，3 α，5 α )-(3-氨基甲基-3-羧甲基-二环[3.2.0]庚烷、(3S， 5R) -3-氨基甲基-5-甲基-辛酸、(3S，5R) -3-氨基-5-甲基-庚酸、(3S，5R) -3-氨基-5-甲 基-辛酸、(3S，5 -3-氨基-5-甲基-壬酸、(25，4幻-4-(3-氯苯氧基)-脯氨酸或(2S, 4S)-4-(3-氟代苄基)-脯氨酸、或其两种或更多种的混合物。
20.如权利要求18所述的药物组合物，其特征在于，所述A2d配体是加巴喷丁或普加巴林。
21.如权利要求18-20中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述NSAID是COX-抑 制剂。
22.如权利要求18-21中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述NSAID是塞来考 昔、双氯芬酸、二氟尼柳、氟比洛芬、萘普生、尼美舒利或舒林酸。
23.如权利要求18-22中任一项所述的药物组合物，其为单位剂型，该单位剂型中所述 A2d配体的量小于尿失禁单一疗法治疗的A2d配体的有效量。
24.如权利要求18-23中任一项所述的药物组合物，其为单位剂型，该单位剂型中所述 NSAID的量小于尿失禁单一疗法治疗的NSAID的有效量。
25.如权利要求18-24中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述A2d配体和 NSAID的相对重量比从100 1到1 1。
26.如权利要求18-25中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述A2d配体和 NSAID 的相对重量比为 100 1、80 1、60 1、30 1、26 UlO 1和 3 1。
27.如权利要求18-26中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物被配制成 经肠道、静脉内、肌内、皮下、透皮、经粘膜或吸入途径给药。
28.如权利要求18-26中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物被配制成 口服给药。
29.如权利要求18-28中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物还包含抗 毒蕈碱剂、α r肾上腺素能拮抗剂、或血清素和/或肾上腺素能再摄取抑制剂。
全文摘要
给予哺乳动物化合物的组合提供了意外且强效的排尿反射抑制作用，优于单独使用A2d配体或NSAID治疗所获得的结果，所述化合物中至少一种是α2δ钙通道亚单位(A2d)配体，至少一种是非甾体抗炎药(NSAID)。因此，A2d配体和NSAID的组合可用于治疗下泌尿道疾病及其症状。优选的A2d配体是加巴喷丁和普加巴林。优选的NSAID是塞来考昔、双氯芬酸、二氟尼柳、氟比洛芬、萘普生、尼美舒利或舒林酸。
文档编号A61P13/00GK102058885SQ201010507180
公开日2011年5月18日 申请日期2007年12月21日 优先权日2006年12月22日
发明者A·莱奥纳蒂, L·瓜尔内里, P·安格利科 申请人:瑞蔻达蒂爱尔兰有限公司