专利名称：新的咪唑并[1，5-a]吡啶衍生物，它们的制备方法及含有它们的药物组合物的制作方法
新的咪唑并[1，5-a]吡啶衍生物，它们的制备方法及含有它们的药物组合物本申请是中国发明专利申请(申请日2006年3月15日；申请号 200680012691. 0(国际申请号:PCT/FR2006/000567)；发明名称新的咪唑并[l，5_a]吡啶 衍生物，它们的制备方法及含有它们的药物组合物)的分案申请。本发明涉及新的咪唑并[l，5_a]吡啶衍生物，FGFs (成纤维细胞生长因子)抑制 剂，它们的制备方法和含有它们的药物组合物。FGFs是由胚胎发育时大量细胞以及由各种病理状况中成体组织细胞合成的多肽一族。人们知道萘啶二胺和相应脲的某些衍生物，它们是FGF-I的选择性抑制剂 (Batley B.等人，《生命科学》(Life Sciences), (1998)，第 62n° 2 期，第 143-150 页； Thompson Α.等人，J Med. Chem.，(2000)，第 43 期，第 4200-4211 页)。在国际专利申请WO 03/084956和WO 2005/028476中描述了中氮茚衍生物，FGFs 与其受体键合的拮抗剂。人们目前已发现一些化合物，即咪唑并[l，5_a]吡啶衍生物，具有FGFs与其受体 键合的强拮抗性，以及具有良好的活体内活性。事实上并且出人意料地，在小鼠的活体模型 中，10mg/kg剂量能获得这些化合物的最大活性。只是使用国际专利申请WO 03/084956和 W02005/028476描述的中氮茚系列，50mg/kg剂量就能达到这种效果。因此，本发明的目的在于新的式I咪唑并[l，5_a]吡啶的衍生物
权利要求
1.式I化合物
2.根据权利要求所述的式I化合物，式中 R，在咪唑并[l，5-a]吡啶的6、7或8位上，代表氢原子、1-5个碳原子的烷基、1-5个 碳原子的烷氧基、羟基、-COOR6基或下式的基 -NR4R5 -NH-SO2-Alk -NH-CO-Alk -NR6-CO2-Alk -O-Alk-COOR6 -O-Alk-NR4R5 -O-CH2-Ph -co-殿况，或 -CO-NH-CH (R7) - (CH2) m-C00R6式中Alk、Ph、R4、R5、R6、R7和m如权利要求1所限定的； R1代表氢原子、卤素原子、氰基、-COOR6基或下式的基 -NR4R5 -NH-SO2-Alk -NH-CO-CF3 -NH-CO-Ph -NH-CO-Alk -CO-NR4R5 苯基，它任选地被一个或两个选自卤素原子、1-5个碳原子的烷氧基和-C00&基的基 团取代； 有5个链节的杂芳基，它含有选自硫原子、氧原子或氮原子的杂原子，并任选地含有 第二个氮原子，所述杂芳基任选地被一个或两个选自卤素原子、1-5个碳原子的烷基、1-5 个碳原子的烷氧基和-COOR6基的基团取代，或 有6个链节的杂芳基，它含有1或2个氮原子，并任选地被一个或两个选自卤素原 子、1-5个碳原子的烷基、1-5个碳原子的烷氧基和-C00&基的基团取代， 其中Alk、Ph和R6如权利要求1所限定； R2和民彼此独自代表1-5个碳原子的烷氧基、-COOR6基、氨基、硝基或下式的基 -NR4R5 -NH-CO-Alk -NH-CO-Ph -NH-SO2-Alk式中Alk、Ph、R4、R5和&如权利要求1所限定， 该化合物呈碱或盐形态，以及呈水合物或溶剂化物形态。
3.根据权利要求1或2所述的式I化合物，式中 R，在咪唑并[l，5-a]吡啶的6、7或8位上，代表氢原子、1-5个碳原子的烷氧基、羟 基、-COOR6基或下式的基 -NR4R5 -NH-SO2-Alk -NH-CO-Alk -NR6-CO2-Alk -O-Alk-COOR6 -co-殿况，或 -CO-NH-CH (R7) - (CH2) m-C00R6式中m代表0或1，R7代表氢原子、1-5个碳原子的烷基或式-Alk-OIi6或-CH2-Wi基，并 且Alk、R4、R5和R6如权利要求1所限定； R1代表氢原子、卤素原子、氰基、-COOR6基或下式的基 -NR4R5 -NH-SO2-Alk -NH-CO-Ph -NH-CO-Alk 苯基，它任选地被一个或两个选自卤素原子、1-5个碳原子的烷氧基和-C00&基的基 团取代， 选自噻吩基、呋喃基和吡咯基的杂芳基，所述杂芳基任选地被一个或两个选自1-5 个碳原子的烷氧基和-C00&基的基团取代，或 吡啶基，它任选地被一个或两个选自1-5个碳原子的烷氧基和-C00&基的基团取代；式中Alk、Ph、R4和&如权利要求1所限定； R2和民彼此独自代表1-5个碳原子的烷氧基、-COOR6基、硝基、氨基、或 式-NH-CO-Alk、-NH-CO-Ph或-NH-SO2Alk的基；式中Alk、Ph和&如权利要求1所限定，该化合物呈碱或盐形态，以及呈水合物或溶剂化物形态。
4.根据权利要求1-3中任一项权利要求所述的式I化合物，式中&代表1-5个碳原子 的烷氧基或-COOR6基，式&如权利要求1所限定的，该化合物呈碱或盐形态，以及呈水合物 或溶剂化物形态。
5.根据权利要求1-4中任一项权利要求所述的式I化合物，式中民代表硝基、氨基或 下式的基-NH-CO-Alk、-NH-CO-Ph或-NH-SO2Alk,式中Alk和Ph如权利要求1所限定，该化合物呈碱或盐形态，以及呈水合物或溶剂化物形态。
6.根据权利要求1-5中任一项权利要求所述的式I化合物，式中 R，在咪唑并[l，5-a]吡啶的6、7或8位，代表氢原子、羟基、-C00&基或下式的基 -O-Alk-COOR6 -co-殿况，或 -CO-NH-CH (R7) -COOR6,式中R7代表氢原子、1-5个碳原子的烷基或下式的基-Alk-( 6，而Alk、R4、R5和&如 权利要求1所限定； R1代表氢原子、卤素原子、-COOR6基或下式的基 -NH-CO-Ph -苯基，它任选地被一个或多个选自卤素原子、1-5个碳原子的烷氧基和-C00&基的 基团取代，或 -噻吩基，它任选地被一个或多个选自1-5个碳原子的烷氧基和-COOR6基取代，式 中Wi和&如权利要求1所限定； R2代表1-5个碳原子的烷氧基或-C00&基，式中&如权利要求1所限定；以及 R3代表氨基，该化合物呈碱或盐形态，以及呈水合物或溶剂化物形态。
7.根据上述权利要求中任一项权利要求所述的式I化合物的制备方法，其特征在于 A)式II化合物(II)
8.药物，其特征在于它含有根据权利要求1-6中任一项权利要求所述的式I化合物，或 这种化合物与在药学上可接受的酸或碱的加成盐，或式I化合物的水合物或溶剂化物。
9.药物组合物，其特征在于它含有根据权利要求1-6中任一项权利要求所述的式I化 合物，或这种化合物与在药学上可接受的盐，或这种化合物的水合物或溶剂化物以及至少 一种在药学上可接受的赋形剂。
10.根据权利要求1-6中任一项权利要求所述的式I化合物在制备药物中的用途，该药 物用于治疗需要调节FGF' s的疾病。
11.根据权利要求10所述的在制备药物中的用途，该药物用于治疗癌，特别具有高度 血管化的癌，例如肺、乳腺、前列腺、食道癌，诱发转移的癌，例如结肠癌和胃癌，黑素瘤、神 经胶质瘤、淋巴瘤和白血球过多症。
12.根据权利要求11所述的用途，其特征在于式I化合物与一种或多种抗癌活性组分 和/或与放疗联用。
13.根据权利要求10所述的制备药物的用途，该药物用于治疗心血管疾病，例如动脉 粥样硬化、血管重建术后再狭窄，治疗与并发症有关的疾病，这些并发症是在安装血管内修 补物和/或冠状动脉搭桥术或其它血管移植后出现的，或糖尿病的血管并发症，如糖尿病 视网膜病。
14.根据权利要求10所述的制备药物的用途，该药物用于治疗慢性炎症疾病，例如类 风湿性关节炎或IBD。
15.根据权利要求10所述的在制备药物中的用途，该药物用于治疗ostSoarthrite、软 骨发育不全(ACH)、软骨发育不良(HCH)和TD (致死性发育不良)。
16.根据权利要求10所述的在制备药物中的用途，该药物用于治疗肥胖病。
17.根据权利要求10所述的在制备药物中的用途，该药物用于治疗黄斑变性，特别地 与年龄相关的黄斑变性(DMLA)。
全文摘要
本发明涉及式I化合物，其中R代表H、卤素、烷基、羟基、烷氧基、-COOR6、-NR4R5、-NH-SO2-Alk、-NH-CO-Alk、-NR6-CO2-Alk、-O-Alk-COOR6、-O-Alk-NR4R5、-O-(CH2)n-Ph、-CO-NR4R5或-CO-NH-CH(R7)-(CH2)m-COOR6基；R1代表H、卤素、氰基、-COOR6、-NR4R5、-NH-SO2-Alk、-NH-CO-CF3、-NH-CO-Ph、-NH-CO-Alk、-NH-CO2-Alk、-CONR4R5基，任选取代苯基或任选取代杂芳基；R2和R3彼此独自代表羟基、烷氧基、-COOR6、硝基、-NR4R5、-NH-CO-Alk、-NH-CO-Ph、-NH-CO2-Alk、-NH-SO2-alk、-CO-NR4R5或-CO-NHOH；或R2和R3与它们连接的苯环碳原子一起构成6-个含碳链节环，它含有氮原子和其它杂原子，例如氧原子；它们是碱或盐形式，以及水合物或溶剂化物形式。本发明还涉及所述化合物的制备方法，含有该化合物的药物组合物与其治疗用途。
文档编号A61K31/444GK102050821SQ20101054407
公开日2011年5月11日 申请日期2006年3月15日 优先权日2005年3月16日
发明者A·巴多克, C·阿尔考菲, F·博诺, M·-F·博德斯 申请人:赛诺菲-安万特