专利名称：含氮螺环化合物及其药物用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型含氮螺环化合物及其药物用途。具体地说，本发明涉及双面联胎激酶3 (Janus kinase 3)(以下称作JAK3)的抑制剂，一种用于器官移植排斥、在移植之后移植物抗宿主反应、自身免疫病和过敏性疾病的预防或治疗的化合物，以及其药物用途。本发明还涉及双面联胎激酶2 (以下称作JAM)的抑制剂，一种用于慢性骨髓增殖性疾病的预防或治疗的化合物，以及其药物用途。
背景技术：
JAK3是属于蛋白激酶的双面联胎家族(Janus family)的成员。这一家族的其它成员在各种组织中表达，而JAK3仅仅在造血细胞中表达。该有限的表达涉及到在受体媒介的信号转导中JAK3的重要作用，这在于JAK3与为多连接式(multiply-linked)受体(其中包括 IL-2，IL-4，IL-7，IL-9，IL-15 和 IL-21) 所共有的Y-链之间的非共价缔合。在共有的Y-链中显著减少的JAK3蛋白水平或基因缺陷已经在严重联合免疫缺陷病(Severe Combined Immunodeficiency)(下面称作SCID)患者群体中发现。这表示免疫抑制是通过封闭JAK3媒介的信号通道来产生的。已经在动物实验中报道，JAK3在NK细胞、B-淋巴细胞和T-淋巴细胞的成熟上起着重要作用，并且主要是T细胞功能的保持所需要的。也已经报道，JAK3抑制剂 CP-690，550 ((3R, 4R) -3-[4-甲基-3-[N-甲基-N-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈)改善类风湿性关节炎和牛皮癣病症，并且在猴肾移植模型中显示出排斥抑制效果和在小鼠哮喘模型中显示出气道炎症抑制效果。鉴于以上认识，人们相信，JAK3抑制剂对于免疫活性的调节可用于器官移植排斥、 在移植后移植物抗宿主反应、自身免疫病和过敏性疾病的预防或治疗。另一方面，已经表明，JAK2的抑制可用于患有慢性骨髓增殖性疾病的患者。慢性骨髓增殖性疾病包括真性红细胞增多症，原发性骨髓纤维化症，自发性血小板增多症，慢性粒细胞性白血病，慢性骨髓单核细胞性白血病，慢性嗜酸细胞性白血病，慢性中性粒细胞白血病，系统性肥大细胞增多症。人们相信慢性骨髓增殖性疾病可以由造血干细胞中的获得性细胞突变所引起，并且已经报道，大多数的真性红细胞增多症患者和很多的原发性骨髓纤维化症和自发性血小板增多症患者具有JAK2的功能得益(gain-of-function)突变。也已经报道，JAK2V617F激酶被低分子量抑制剂的抑制引起造血细胞的增殖的抑制。考虑到以上认识，人们相信，JAK2抑制剂对于造血细胞增殖的调节可用于慢性骨髓增殖性疾病的预防或治疗。双面联胎激酶(以下称作JAK)家族的四种类型的成员是已知的，这些包括双面联胎激酶1 (以下称作JAK1)、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2 (以下称作Tyk2)，并且可以相信，与JAK3抑制剂类似，JAKl抑制剂和Tyk2抑制剂也可用于各种疾病的预防或治疗。
发明内容
本发明人为了开发可用来替代常规药物的新型的器官移植排斥、在移植后移植物抗宿主反应、自身免疫病和过敏性疾病的治疗或预防剂而进行了广泛研究，本发明人发现了具有JAK3抑制效果的新型含氮螺环化合物，从而实现了本发明。本发明人还发现具有JAK2抑制效果的新型含氮螺环化合物，从而实现了本发明。解决问题的手段
具体地说，本发明如下所示。[1] 下述通式[I]的化合物或其药学上可接受的盐，或其溶剂化物， [化学式1]
权利要求
1.下述通式[I]的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物， [化学式1]
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中，在通式 [I]中，nl是0 2的整数， π2是0 2的整数， ml是0 3的整数， m2是1 3的整数， X是(1)氮原子，或(2)C-Rd,其中Rd是卤素原子，Re是选自下述(1) (6)中的基团，(1)氢原子，(2)被选自下述A组中的一个取代基取代的Cp6烷基，(3)-C(=0)-Rcl，(4)-C (=0) -O-Rc2,(5)-C(=0)-NRc3Rc4其中Rcl是任选地被选自下述A组中的一个取代基取代的Cp6烷基，Rc2是Cp6烷基，Rc3是任选地被选自下述A组中的一个取代基取代的CV6烷基， R。4是(i)氢原子，或
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中ml 是0或1的整数，m2是1或2的整数。
4.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中(ml，m2) 的组合是(1，2)，上述化合物是通式[II]的化合物[化学式4]
5.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中(ml，m2) 的组合是(0，2)，上述化合物是通式[III]所示的化合物
6.根据权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中(ml，m2) 的组合是(0，1)，上述化合物是通式[IV]所示的化合物[化学式6]
7.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中 (ml，m2)的组合选自(0,3), (2,1), (2,2)或(3，2)。
8.根据权利要求1 7中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中Xa = 乂13是01 = CH，X是氮原子。
9.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中 (nl,n2)的组合是(0,0)o
10.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中 (nl,n2)的组合是(1，0)。
11.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中 (nl,n2)的组合是(0,1) ο
12.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中 (nl,n2)的组合是0，0)。
13.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中 (nl,n2)的组合是(0，2)。
14.根据权利要求10或12所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中 Ra是甲基或氟原子。
15.根据权利要求1 14中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中R。是-C(=0)-Rcl。
16.根据权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中Rcl是被一个羟基或氰基取代的Cp6烷基。
17.根据权利要求1 14中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中『是-C(=0) -NRc3Rc40
18.根据权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中Rc"是被一个氰基取代的Cp6烷基，Rc4是氢。
19.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，所述化合物选自下述化学结构式
20.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，所述化合物选自下述化学结构式 [化学式9]
21.药物组合物，其包含权利要求1 20中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，以及药学上可接受的载体。
22.双面联胎激酶抑制剂，其包含权利要求1 20中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物。
23.根据权利要求22所述的双面联胎激酶抑制剂，其中双面联胎激酶是双面联胎激酶3。
24.根据权利要求22所述的双面联胎激酶抑制剂，其中双面联胎激酶是双面联胎激酶2。
25.选自器官移植排斥、在移植后移植物抗宿主反应、自身免疫病、过敏性疾病和慢性骨髓增殖性疾病中的疾病的治疗或预防剂，其包含权利要求1 20中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物。
26.类风湿性关节炎的治疗或预防剂，其包含权利要求1 20中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物。
27.牛皮癣的治疗或预防剂，其包含权利要求1 20中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物。
28.抑制双面联胎激酶的方法，其包括对哺乳动物施用药学上有效量的如权利要求 1 20中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物。
29.根据权利要求观所要求的方法，其中双面联胎激酶是双面联胎激酶3。
30.根据权利要求观所要求的方法，其中双面联胎激酶是双面联胎激酶2。
31.治疗或预防选自器官移植排斥、在移植后移植物抗宿主反应、自身免疫病、过敏性疾病和慢性骨髓增殖性疾病中的疾病的方法，其包括对哺乳动物施用药学上有效量的根据权利要求1 20中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物。
32.治疗或预防类风湿性关节炎的方法，其包括对哺乳动物施用药学上有效量的如权利要求1 20中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物。
33.治疗或预防牛皮癣的方法，其包括对哺乳动物施用药学上有效量的如权利要求 1 20中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物。
34.根据权利要求1 20中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物在用于制造双面联胎激酶抑制剂中的应用。
35.根据权利要求34所要求的应用，其中双面联胎激酶是双面联胎激酶3。
36.根据权利要求34所要求的应用，其中双面联胎激酶是双面联胎激酶2。
37.根据权利要求1 20中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物在制造用于治疗或预防选自于器官移植排斥、在移植后移植物抗宿主反应、自身免疫病、过敏性疾病和慢性骨髓增殖性疾病中的疾病的药物中的应用。
38.根据权利要求1 20中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物在制造用于治疗或预防类风湿性关节炎的药物中的应用。
39.根据权利要求1 20中任何一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物在制造用于治疗或预防牛皮癣的药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及通式[I]所示的化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，以及使用它们作为有效成分的、用于治疗器官移植排斥、在移植后移植物抗宿主反应、自身免疫病、过敏性疾病和慢性骨髓增殖性疾病的药物用途， ,[式中，Ra相同或不同，为(1)C1-6烷基等，n1是0～4的整数，Rb相同或不同，为(1)C1-6烷基等，n2是0～4的整数，m1是0～3的整数，m2是1～4的整数，Xa=Xb是(1)CH=CH等，X是(1)氮原子等，Rc是(1)氢原子等]。
文档编号A61P25/00GK102510865SQ201080034068
公开日2012年6月20日 申请日期2010年7月30日 优先权日2009年7月31日
发明者三浦智也, 井上昌文, 前田克也, 原义典, 堀亚希美, 山中浩, 盐崎真, 野路悟, 长谷康德 申请人:日本烟草产业株式会社