专利名称：作为新nep抑制剂的取代的氨基甲酰基甲基氨基乙酸衍生物的制作方法
作为新NEP抑制剂的取代的氨基甲酰基甲基氨基乙酸衍生物
背景技术：
内源性心房钠尿肽(ANP)(也被称为心钠素(ANF))在哺乳动物体内具有利尿、促尿钠排泄和血管松弛功能。天然的ANF肽被代谢灭活，特别是被降解酶代谢灭活，该降解酶被认为对应于中性内肽酶(NEP)EC 3.4.24. 11的酶，其还负责例如脑啡肽类的代谢灭活。中性内肽酶(EC 3. 4. 24. 11 ;脑啡肽酶；心房肽酶(atriop印tidase) ；NEP)是一种在疏水性残基的氨基侧裂解多种肽底物的含锌的金属蛋白酶[见Pharmacol Rev,第45 卷，第87页(1993)]。这种酶的底物包括但不限于心房钠尿肽(ANP，也被称为ANF)、脑钠尿肽(BNP)、met-和Ieu-脑啡肽、缓激肽、神经激肽A、内皮素-I和P物质。ANP是一种有效的血管松弛剂和促尿钠排泄剂[见J Hypertens, H 19卷，第1923页(2001) ]0给正常个体输入ANP导致可再现的尿钠排泄和利尿作用的显著增强，包括钠排泄分数、尿流量和肾小球滤过率的增加[见J Clin Pharmacol，第27卷，第927页(1987)]。然而，ANP在循环中的半衰期短，并且已经表明肾皮质膜中的NEP是降解这种肽的主要酶[见Peptides，第9卷，第173页(1988)]。因此，NEP的抑制剂(中性内肽酶抑制剂，NEPi)应当能增加ANP的血浆水平，并且预期其可诱导促尿钠排泄和利尿作用。这种酶参与多种生物活性寡肽的断裂，在疏水性氨基酸残基的氨基侧裂解肽键。被代谢的肽包括心房钠尿肽(ANP)、铃蟾肽、缓激肽、与降钙素基因相关的肽、内皮素、脑啡肽类、神经降压肽、P物质和血管活性肠肽。这些肽中的一些具有有效的血管舒张和神经激素功能、利尿和促尿钠排泄活性或调节行为效应。发明概述本发明的目的是提供可用作中性内肽酶抑制剂(例如作为哺乳动物的ANF降解酶的抑制剂)从而通过抑制ANF降解成活性较低的代谢物来延长和增强哺乳动物的ANF的利尿、促尿钠排泄和血管舒张剂性质的新化合物。因此，本发明的化合物特别是可用于治疗对中性内肽酶(NEP)EC3. 4. 24. 11的抑制响应的疾患和病症。本发明涉及如本文所述的化合物、其使用方法以及其用途。本发明化合物的实例包括式I’和I至IV中任意一式的化合物或其可药用的盐以及实施例的化合物。因此，本发明提供了式(I’ )的化合物或其可药用盐
权利要求
1.本发明因此提供了式(I’)化合物或其可药用盐
2.式I的权利要求I的化合物或其可药用盐
3.式II的权利要求I或2的化合物或其可药用盐
4.式III的权利要求I或2的化合物或其可药用盐
5.式IV的权利要求4的化合物或其可药用盐
6.前述任一项权利要求的化合物或其可药用盐，其中 X1表示OH或O-CV6-烷基； R1是H或CV6烷基； R2每次出现时独立地是Cp6-烧氧基、轻基、齒素、C^6-烧基、氰基或二氟甲基； R4和R5独立地是H或Cu烷基； A1是键或CV3亚烷基链； R3是5-或6-元杂芳基，其任选地被一个或多个独立地选自Cu烷基、卤素、卤代Cu烷基、C^6烷氧基、羟基、CO2H和CO2CV6烷基的基团取代； R6每次出现时独立地是1 素、轻基、C^7烧氧基、1 素、C1^烧基或1 代_。卜7烧基； m是0或I至5的整数； s是0或I至4的整数。
7.前述任一项权利要求的化合物或其可药用盐，其中 A1是键或CH2。
8.前述任一项权利要求的化合物或其可药用盐，其中 R1是甲基或乙基，R5和R4是H。
9.前述任一项权利要求的化合物或其可药用盐，其中 R3是选自嗜唑、吡咯、吡唑、异喷唑、三唑、四唑、鳴二唑、噻唑、异噻唑、噻吩、咪唑及噻二唑的5元环杂芳基；其每一个任选地被一个或多个独立地选自C^6烷基、卤素、卤代CV6烷基、Cu烷氧基、羟基、CO2H和CO2CV6烷基的基团取代。
10.前述任一项权利要求的化合物或其可药用盐，其中 R3是四唑。
11.权利要求4-10中任一项的化合物或其可药用盐，其中 X2 是 Cl。
12.药物组合物，其包含权利要求I至11中任意一项的化合物或其可药用的盐和一种或多种可药用载体。
13.—种组合产品，其包含权利要求I至11中任意一项的化合物或其可药用的盐；和一种或多种选自下列的治疗活性剂=HMG-Co-A还原酶抑制剂、血管紧张素受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂、钙通道阻滞剂、内皮素拮抗剂、肾素抑制剂、利尿剂、ApoA-I模拟物、抗糖尿病药、减肥药、醛固酮受体阻滞剂、内皮素受体阻滞剂、醛固酮合酶抑制剂、CETP抑制剂和5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂。
14.在有需要的受试者中抑制中性内肽酶EC.3. 4. 24. 11.活性的方法，其包括给所述受试者施用治疗有效量的权利要求I至11中任意一项的化合物或其可药用的盐。
15.在有需要的受试者中治疗与中性内肽酶EC.3.4. 24. 11.活性相关的病症或疾病的方法，其包括给所述受试者施用治疗有效量的权利要求I至11中任意一项的化合物或其可药用的盐。
16.权利要求15的方法，其中所述病症或疾病选自高血压、顽固性高血压、肺高压、肺动脉高压、单纯收缩期高血压、外周血管疾病、心力衰竭、充血性心力衰竭、左心室肥大、心绞痛、肾功能不全、肾衰竭、糖尿病性肾病、非糖尿病性肾病、肾病综合征、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病的蛋白尿、肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病和晚期肾病(ESRD)、内皮功能障碍、舒张期功能障碍、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上和室性心律失常、心房颤动(AF)、心脏纤维化、心房扑动、有害的血管重构、斑块稳定、心肌梗死(MI)、肾纤维化、多囊性肾病(PKD)、肾衰竭、周期性水肿、梅尼埃病、高醛固酮血症、高钙尿症、腹水、青光眼、月经失调、早产、先兆子痫、子宫内膜异位和生殖病症、哮喘、阻塞性睡眠呼吸暂停、炎症、白血病、疼痛、癫痫症、情感障碍、抑郁、精神病、痴呆、老年意识错乱、肥胖、胃肠道病症、伤口愈合、脓毒性休克、胃酸分泌功能障碍、高肾素血症、囊性纤维化、再狭窄、2型糖尿病、代谢综合征、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、雄性和雌性性功能障碍。
17.用作药物的权利要求I至11中任意一项的化合物或其可药用盐。
18.权利要求I至11中任意一项的化合物或其可药用盐用于在需要该治疗的受试者中治疗与中性内肽酶EC. 3. 4. 24. 11.活性相关的病症或疾病的用途。
19.权利要求18的用途，其中所述病症或疾病选自高血压、顽固性高血压、肺高压、肺动脉高压、单纯收缩期高血压、外周血管疾病、心力衰竭、充血性心力衰竭、左心室肥大、心绞痛、肾功能不全、肾衰竭、糖尿病性肾病、非糖尿病性肾病、肾病综合征、肾小球肾炎、硬皮病、肾小球硬化、原发性肾病的蛋白尿、肾血管性高血压、糖尿病性视网膜病和晚期肾病(ESRD)、内皮功能障碍、舒张期功能障碍、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室上和室性心律失常、心房颤动(AF)、心脏纤维化、心房扑动、有害的血管重构、斑块稳定、心肌梗死(MI)、肾纤维化、多囊性肾病(PKD)、肾衰竭、周期性水肿、梅尼埃病、高醛固酮血症、高钙尿症、腹水、青光眼、月经失调、早产、先兆子痫、子宫内膜异位和生殖病症、哮喘、阻塞性睡眠呼吸暂停、炎症、白血病、疼痛、癫痫症、情感障碍、抑郁、精神病、痴呆、老年意识错乱、肥胖、胃肠道病症、伤口愈合、脓毒性休克、胃酸分泌功能障碍、高肾素血症、囊性纤维化、再狭窄、2型糖尿病、代谢综合征、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、雄性和雌性性功能障碍。
全文摘要
本发明提供了式(I)的化合物或其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R6、A1、A2、X1、s和m如本文所定义。本发明还涉及制备本发明化合物的方法以及其治疗用途。本发明进一步提供了药理学活性剂的组合产品和药物组合物。
文档编号A61K31/41GK102666493SQ201080052316
公开日2012年9月12日 申请日期2010年11月18日 优先权日2009年11月20日
发明者G·M·克桑德, 岩城雪, 川波俊夫, 茂木宗人 申请人:诺瓦提斯公司