专利名称：四氢嘧啶及其衍生物在制备口服吸收促进剂中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及四氢嘧啶及其衍生物在制备口服吸收促进剂中的应用，同时涉及一种药用辅料，特别为一种口服吸收促进剂。
背景技术：
大分子药物因其分子亮较大。在胃肠道难以吸收，故口服生物利用度低，如多肽和蛋白质类口服生物利用度仅为2% 3%。口服药物吸收促进剂(胃肠道吸收促吸剂)能够可逆地、特异或非特异地显著增强药物在胃肠道吸收，进而起到提高血药浓度和生物利用度作用。常用的胃肠道吸收促吸剂有胆酸及胆酸盐类、表面活性剂、水杨酸及其盐类、螯合物以及某些新的药用辅料。胆酸在脂肪和脂溶性维生素的消化和吸收过程中起着重要作用，以胆酸为载体口服给药，有显著的肝靶向性。因此，以胆酸及其盐类作为药物促吸剂有较高的价值。表面活性剂泊洛沙姆188为乙烯氧化物和丙烯氧化物的嵌段聚合物(聚醚)，作为药物促吸剂，可大大提高难溶性药物口服制剂的溶出速率和生物利用度。近年来快速发展的新型药用辅料材料促进了药物制剂的研究进展。实验证明，一些高分子可生物降解材料作为药用载体的同时，本身也具有促进药物吸收的作用，如卡波姆、甲壳质等。卡波姆作为一种全合成聚丙烯酸化合物，对蛋白质类药物经口服吸收具有促吸收作用。药物吸收是生物药剂学的关键主题，而口服药物吸收又是重要分支。因此，胃肠道吸收促吸剂的研发已成为医药领域的研发热点之一。1,4,5,6-四氢-2-甲基_4_嘧啶羧酸，俗称四氢嘧啶，英文名为ectoine，CAS号为 96702_03_3，化学名为 2-Methyl-l, 4, 5,6-tetrahydropyrimidine-4-carboxylic acid 或(S)-2-methyl-l,4,5,6-tetra-hydro pyrimidine-4-carboxylic acid 或 1，4，5，6_tet rahydro-2-methyl-4-pyrimidine carbonicacid,是 1985 年发现的氨基酸衍生物,近年来发现对变态反应性疾病有一定缓解作用，可能与其保湿作用有关。除此之外1，4，5，6_四氢-2-甲基-4-嘧啶羧已被用于化妆品，作为保湿或防晒膏。
发明内容
本发明的目的是为克服上述现有技术的不足，提供一种四氢嘧啶及其衍生物的新的用途，具体的说是四氢嘧啶及其衍生物在制备口服吸收促进剂中的应用。为实现上述目的，本发明采用下述技术方案发明人在研究中惊奇的发现，1,4,5,6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸(四氢嘧啶) 及其衍生物有极强的口服吸收促进作用，其安全性较高。因此，可将四氢嘧啶及其衍生物在制备成口服吸收促进剂。进一步地，所述四氢嘧啶的衍生物为1，4，5，6_四氢-2-甲基_5_羟基_4_嘧啶羧酸。
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进一步地，四氢嘧啶或其衍生物在制备口服吸收促进剂的应用中的质量浓度为 0. 5%。基于上述研究，本发明人还提供一种口服吸收促进剂，其含有四氢嘧啶或其衍生物作为有效成分。进一步地，所述四氢嘧啶的衍生物为1，4，5，6_四氢-2-甲基_5_羟基_4_嘧啶羧酸。本发明进而提供一种口服给药用组合物，其含有上述的口服吸收促进剂。本发明的技术方案中所述的1，4，5，6_四氢-2-甲基_4_嘧啶羧酸，俗称四氢嘧啶，英文名为 ectoine, CAS 号为 96702-03-3，化学名为 2-Methyl-l，4，5，6_tet rahydropyrimidine-4-carboxylicacid 或(S)_2_methyl_l，4,5,6-tetra-hydro pyrimidine-4-carboxylic acid 或 1,4,5, 6-tetrahydro-2-methy1-4-pyrimidine carbonic acid ;1，4，5，6_四氢-2-甲基_5_羟基-4-嘧啶羧酸俗称羟基四氢嘧啶，这是本领域技术人员所周知的。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步的解释。应当理解的是，以下实施例仅用于解释本发明，而不是限制本发明的保护范围。实施例1 1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸及其衍生物对肠上皮细胞跨膜电阻的影响Caco-2细胞用DMEM高糖培养液，并加10%胎牛血清，1 X IOU/青霉素。在5% CO 饱和湿度，37 °C条件下培养。细胞生长至80%-90%融合时，用0.25%胰酶和0.03% EDTA液消化细胞，按1 3 传代培养。将细胞接种于6孔细胞培养板内无菌玻片)，细胞浓度为5 X lOVcm,生长7天， 至细胞成单层后进行实验。当细胞生长融合形成单层细胞后，分组培养，分别加入5 %的去氧胆酸钠(sDCh)、 5%的壬苯醇醚(NON)、0. 5%的1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸(Ect)或1，4，5，6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸(Ect-OH)的继续培养4天。Caco-2细胞接种于Millicell插入式培养皿(PCF膜，0.鈿孔径)，用Milipore ERS电阻仪在不同的时间测定单层细胞跨膜电阻值(TER)结果见表1。表 1-
权利要求
1.四氢嘧啶及其衍生物在制备口服吸收促进剂中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述四氢嘧啶的衍生物为1，4，5，6_四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于四氢嘧啶或其衍生物在制备口服吸收促进剂的应用中的质量浓度为0. 5%。
4.一种口服吸收促进剂，其含有四氢嘧啶或其衍生物作为有效成分。
5.根据权利要求4所述的口服吸收促进剂，其特征在于所述四氢嘧啶的衍生物为1， 4,5,6-四氢-2-甲基-5-羟基-4-嘧啶羧酸。
6.一种口服给药用组合物，其含有权利要求4或5所述的口服吸收促进剂。
全文摘要
本发明涉四氢嘧啶及其衍生物在制备口服吸收促进剂中的应用。发明人在研究中惊奇的发现，1，4，5，6-四氢-2-甲基-4-嘧啶羧酸(四氢嘧啶)及其衍生物有极强的口服吸收促进作用，其安全性较高。因此，可将四氢嘧啶及其衍生物在制备成口服吸收促进剂。本发明人还提供一种口服吸收促进剂，其含有四氢嘧啶或其衍生物作为有效成分。本发明进而提供一种口服给药用组合物，其含有上述的口服吸收促进剂。实验证明，本发明的口服吸收促进剂具有明显的口服吸收促进效果。
文档编号A61K47/22GK102210868SQ20111011118
公开日2011年10月12日 申请日期2011年4月29日 优先权日2011年4月29日
发明者厉保秋, 厉凌子 申请人:济南环肽医药科技有限公司