专利名称：一类吡咯烷衍生物、其制备方法及应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及ー类吡咯烷衍生物、其制备方法及应用。
背景技术：
抑郁症是ー种常见的严重精神疾病，其可由多种复杂因素引起。患者常表现出ー系列的症状，如情緒低落、睡眠障碍、食欲紊乱、焦虑、便秘以及有強烈的自杀倾向等。据世界卫生组织(WHO)统计，抑郁症是世界上致残率最高的疾病之一，全球患病率约16. 2%，并有逐渐增加的趋势。单胺假说起源于20世纪60年代偶然发现的丙咪嗪和异烟酰异丙肼的抗抑郁作用，是在对临床上使用的药物作用机理研究的基础上逐步发展起来的。丙咪嗪和异烟酰异丙肼分别属于三环类抗抑郁药和不可逆性单胺氧化酶抑制剂，它们都能提高突触的5-羟 色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)的浓度。该理论认为，抑郁症是由于神经突触间隙的5-HT/NE缺乏或失衡造成的，而单胺缺乏则是由于受体信号转导紊乱导致的，比如抑郁症患者的5_HT1A和5_HT1B自身受体敏感度降低，去甲肾上腺素能a 2受体敏感度升高。大多数第二代抗抑郁药都是基于此假说设计的，如SSRIs，SNRIs等。但这些药物的缺点也很明显只对50 70%的患者有效，新开发的药物没有产生突破；起效慢，通常需要2 6周时间，患者依从性差；副作用多。近二十年的临床研究表明，多巴胺(DA)在抑郁症的形成机制中起到了重要作用，尤其是中脑缘多巴胺系统介导了“快感缺乏”这ー抑郁症重要特征。研究人员考虑将DA再摄取抑制作用加入到SNRIs中，从而得到起效时间短，疗效好，副作用少的5-HT/DA/NE三重再摄取抑制剂。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服了现有技术中抗抑郁药物存在的只对部分患者有效、起效慢、患者依从性差以及副作用多的缺陷，而提供了ー类吡咯烷衍生物、其制备方法、其在制备抗抑郁药物中的应用及含其的药物组合物。该化合物对5-HT/DA/NE转运体能够起到三重再摄取抑制作用，可缩短起效时间，增强疗效并減少副作用，具有较佳的应用前景。因此，本发明涉及一类如式I所示的吡咯烷衍生物或其药学上可接受的盐；
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I其中，R1为C6 Cici的芳基或被I 2个卤原子取代的C6 Cici的芳基；R2为苯基、被I 2个卤原子取代的苯基、被I 3个C1 C3的烷氧基取代的苯基、C5 C6的杂芳基、被I 2个卤原子取代的C5 C6的杂芳基、被I 3个C1 C3的烷氧基取代的C5 C6的杂芳基或被I 3个C5 C6的杂芳基取代的C1 C3的烷基；其中，所述的杂芳基为含有I 3个选自O、S和N的杂原子的杂芳基。其中，R1中所述的C6 Cltl的芳基较佳的为苯基或I-萘基。R1中所述的被I 2个卤原子取代的C6 Cltl的芳基较佳的为4-氟苯基或4-氯苯基。R2中所述的被I 2个卤原子取代的苯基较佳的为4-氯苯基。R2中所述的被I 3个C1 C3的烧氧基取代的苯基较佳的为3，5- ニ甲氧基苯基。R2中所述的被I 3个C5 C6的杂芳基取代的C1 C3的烷基较佳的为吡啶-2-甲基或吡啶-3-甲基。其中，所述的药学上可接受的盐可为本领域常规使用的酸的盐，如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐和酒石酸盐中的ー种或多种。本发明中，所述的如式I所示的吡咯烷衍生物较佳的为3-苯基-3-苯甲氧基吡 咯烧、3-(4-氟苯基)_3_苯甲氧基卩比咯烧、3-(4-氟苯基)-3-(4-氯苯甲氧基)卩比咯烧、3-(4-氟苯基)-3-(卩比唳-3-甲氧基)卩比咯烧、3-(4-氟苯基)-3-(卩比唳~2~甲氧基)批略烧、3- (4-氣苯基)-3- (3, 5_ ニ甲氧基苯甲氧基)卩比略烧、3_苯基_3_ (卩比唳~2~甲氧基)卩比咯烧、3-苯基-3-(4-氯苯甲氧基)卩比咯烧、3-(I-萘基)-3-苯甲氧基卩比咯烧、3-(1-萘基)-3-(4-氯苯甲氧基)吡咯烷、3-(4-氯苯基)-3-苯甲氧基吡咯烷、3-(4-氯苯基)-3-(4-氯苯甲氧基)卩比咯烧或3-(4-氯苯基)-3-(3, 5-ニ甲氧基苯甲氧基)卩比咯烧。本发明还涉及如式I所示的吡咯烷衍生物和/或其药学上可接受的盐在制备抗抑郁药物中的应用。本发明还涉及ー种药物组合物，其含有如式I所示的吡咯烷衍生物和/或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。本发明所述的抗抑郁药物或药物组合物可仅含如式I所示的吡咯烷衍生物和/或其药学上可接受的盐作为唯一活性成分，也可还含有除如式I所示的吡咯烷衍生物和/或其药学上可接受的盐以外的其它活性成分。所述的其它活性成分为对如式I所示的吡咯烷衍生物或其药学上可接受的盐的药效没有不良影响可联合使用的活性成分，如其他具有抗抑郁作用的活性成分。根据需要，本发明所述的抗抑郁药物或药物组合物可为由如式I所示的吡咯烷衍生物和/或其药学上可接受的盐与药学上可接受的辅料制成的各种常规剂型，如片剂、丸剂和针剂等。所述的抗抑郁药物或药物组合物中，如式I所示的吡咯烷衍生物和/或其药学上可接受的盐的含量为治疗有效量以上，可按照本领域常规方法根据具体情况进行选择。具体地，可根据服药方法、病人年龄、性别和其它条件以及症状适当地选择用药剂量。本发明进一步涉及如式I所示的吡咯烷衍生物的制备方法，其包括下列步骤将化合物IV进行如下脱除叔丁氧羰基的反应，即可；
权利要求
1.一类如式I所示的吡咯烷衍生物或其药学上可接受的盐；
2.如权利要求I所述的吡咯烷衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于=R1中所述的C6 Cltl的芳基为苯基或I-萘基；和/或，R1中所述的被I 2个卤原子取代的C6 Cki的芳基为4-氟苯基或4-氯苯基；和/或，R2中所述的被I 2个卤原子取代的苯基为4-氯苯基；和/或，R2中所述的被I 3个C1 C3的烷氧基取代的苯基为3，5- 二甲氧基苯基；和/或，R2中所述的被I 3个C5 C6的杂芳基取代的C1 C3的烷基为吡啶-2-甲基或批唳_3_甲基。
3.如权利要求I所述的吡咯烷衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的如式I所不的卩比咯烧衍生物为3-苯基-3-苯甲氧基卩比咯烧、3-(4-氟苯基)_3_苯甲氧基批咯烧、3-(4-氟苯基)-3-(4-氯苯甲氧基)卩比咯烧、3-(4-氟苯基)-3-(卩比唳-3-甲氧基)批咯烧、3- (4-氟苯基)-3-(卩比唳-2-甲氧基)卩比咯烧、3- (4-氟苯基)-3- (3, 5- 二甲氧基苯甲氧基)卩比略烧、3_苯基-3_(卩比唳_2_甲氧基)卩比略烧、3_苯基_3_(4_氣苯甲氧基)卩比咯烧、3-(I-萘基)-3-苯甲氧基卩比咯烧、3-(I-萘基)-3-(4-氯苯甲氧基)卩比咯烧、3- (4-氯苯基)-3-苯甲氧基吡咯烷、3- (4-氯苯基)-3- (4-氯苯甲氧基)吡咯烷或3- (4-氯苯基)-3-(3, 5_ 二甲氧基苯甲氧基)卩比略烧。
4.如权利要求I所述的吡咯烷衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述的药学上可接受的盐为盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、马来酸盐、富马酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐和酒石酸盐中的一种或多种。
5.如权利要求I 4任一项所述的吡咯烷衍生物和/或其药学上可接受的盐在制备抗抑郁药物中的应用。
6.一种药物组合物，其特征在于其含有如权利要求I 4任一项所述的吡咯烷衍生物和/或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
7.如权利要求I所述的如式I所示的吡咯烷衍生物的制备方法，其特征在于包括下列步骤将化合物IV进行如下脱除叔丁氧羰基的反应，即可；
8.如权利要求7所述的如式I所示的吡咯烷衍生物的制备方法，其特征在于，所述的化合物IV由下述方法制得将化合物III与R2CH2X进行如下羟基的烷基化反应，即可；
9.如权利要求8所述的如式I所示的吡咯烷衍生物的制备方法，其特征在于，所述的化合物III由下述方法制得将化合物II与R1MgBr或R1Li进行如下羰基的亲核加成反应，即可
全文摘要
本发明公开了一类如式I所示的吡咯烷衍生物、其制备方法、其在制备抗抑郁药物中的应用及含其的药物组合物，其中，R1为C6～C10的芳基或被1～2个卤原子取代的C6～C10的芳基；R2为苯基、被1～2个卤原子取代的苯基、被1～3个C1～C3的烷氧基取代的苯基、C5～C6的杂芳基、被1～2个卤原子取代的C5～C6的杂芳基、被1～3个C1～C3的烷氧基取代的C5～C6的杂芳基或被1～3个C5～C6的杂芳基取代的C1～C3的烷基。本发明的吡咯烷衍生物及其药学上可接受的盐对5-HT/DA/NE转运体能够起到三重再摄取抑制作用，用于制备抗抑郁药物，可缩短起效时间，增强疗效并减少副作用，为预防和治疗抑郁症提供了一条新的途径，具有较佳的应用前景。
文档编号A61K31/4015GK102766079SQ201110117378
公开日2012年11月7日 申请日期2011年5月6日 优先权日2011年5月6日
发明者吴刚, 岑均达 申请人:上海医药工业研究院