专利名称：N<sub>2</sub>，N<sub>4</sub>-双取代-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮衍生物及其制备与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新型吡咯并六元杂环衍生物及其制备方法，具体涉及N2, N4-双取代-2H，4H-吡咯[1,2-b] [1,2,4,6]噻三嗪_1，1，3-三酮衍生物及其制备方法和抗HIV-I 病毒的用途。属于有机化合物合成与医药应用技术领域。
背景技术：
目前，艾滋病(AIDQ成为严重威胁人类健康的传染性疾病，而在AIDS治疗药物中，非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)普遍具有活性高、选择性强、毒性低等优点。但由于 HIV-I病毒的高度变异性，耐药毒株的频繁出现成为临床药物治疗的一大难题，因此开发新型抗耐药性AIDS治疗药物已成为该领域研究的当务之急。取代噻吩并噻二嗪三酮衍生物(TTDs)是最近发现的一类新型高效的 HIV-INNRTIs (Arranz, Μ. E. ；Diaz, J. Α. ；Ingate，S. Τ. ；Witvrouw, Μ. ；Pannecouque，C.； Balzarini，J. ；De Clercq，Ε. ；Vega, S.，Synthesis and anti—HIV activity of 1，1， 3-trioxo-2H,4H_thieno[3，4_e][1，2，4]thiadiazines (TTDs) :a new family of HIV-I specific non—nucleoside reverse transcriptase inhibitors.Bioorg Med Chem，1999， 7，(12)，2811-2822.)。活性测试发现该化合物不仅对核苷类抗AIDS药物AZT的耐药病毒株有抑制作用，而且对其它一些NNRTIs的变异和耐药病毒株也有较好的抑制活性，是一类非常具有开发前景的HIV-lNNRTIs。
权利要求
1 · N2，N4-双取代-2H，4H-吡咯[1，2-b] [ 1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮衍生物，其结构通式I如下
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，当R’为取代的苄基时，选自邻氯苄基、邻溴苄基、对氟苄基、间氯苄基、2，4-二氯苄基、邻氰基苄基或间氰基苄基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，通式I化合物为下列之一
4.权利要求1-3任一项所述化合物的制备方法，合成路线如下
5.权利要求4所述化合物的制备方法，步骤如下·0. Imol苄胺(la d)溶于无水二氯甲烷中，冰浴下滴加氯磺酸0. 03mol，在30min 滴完，室温搅拌ai;抽滤，滤饼用少量二氯甲烷洗涤，得到白色固体产品即Ν-苄基胺磺酸 ( d)粗品；将上述N-苄基胺磺酸( d)粗品和五氯化磷0. 03mol，在干燥的甲苯中回流池，冷却到室温之后再加冰浴充分冷却，抽滤，无水甲苯洗涤滤饼，滤液减压浓缩得到淡黄色油状物产品，即N-苄基胺磺酰氯(3a d)，无需分离，直接用于下步反应；将0. 158mol吡咯-2-甲酸溶于200ml甲醇中，冰浴冷却到_5°C，在搅拌下滴加氯化亚砜0. 42mol, Ih滴加完成，然后慢慢升到室温，再在35°C油浴中搅拌Mh ；TLC检测反应完全之后，反应液减压蒸干，加入乙酸乙酯200ml和饱和碳酸氢钠溶液100ml，分液，有机层干燥，浓缩，加入粗硅胶蒸干溶剂，柱层析得到23. 3g白色固体，吡咯-2-甲酸甲酯(5)；在冰盐浴条件下，将0. 09molNaH悬浮于20ml干燥的THF中，慢慢分批加入0. 015mmol 吡咯-2-甲酸甲酯(5)，然后温度慢慢升到室温反应池；反应液再冷却到0°C，滴加上一步制备的^qvN-苄基胺磺酰氯(3a d)的四氢呋喃溶液，然后升到室温搅拌，TLC检测至原料消失；冰浴剧烈搅拌条件下，加入水使未反应的NaH淬灭，再加入20ml 3. 75mol/L NaOH 水溶液，搅拌Id;将上述反应液减压旋干四氢呋喃，水层浓盐酸酸化，立即产生褐色固体，酸化至PH = 9 时，将生成的固体过滤，滤饼丢弃，滤液继续酸化至无固体继续生成，冷却；二氯甲烷萃取3 次，每次20ml，有机层收集，无水Mg2SO4干燥过夜；过滤浓缩，以乙酸乙酯石油醚=1 4 为洗脱剂并加入少量乙酸的快速柱层析，得到N-苄基胺磺酰基-吡咯-2-甲酸(6a d) 纯品；将0. Olmol N-苄基胺磺酰基-吡咯-2-甲酸(6a d)溶于无水1，4_ 二氧六环中，加入0. Olmol叠氮磷酸:腊(DPPA)和0. 012mol三乙胺，70°C搅拌过夜；反应液减压浓缩，柱层析分离，得到白色固体产物=N2-取代-2H，4H-吡咯[1,2-b] [1,2,4,6]噻三嗪_1，1，3-三酮(7a d)；冰浴条件下，将2mmol上述中间体N2-取代-2H，4H-吡咯[l，2_b] [1,2,4,6]噻三嗪_1， 1，3_三酮(7a d)溶于无水5mlN，N-二甲基甲酰胺，氮气保护下，再加入2. 4mmol含40% 矿物油的氢化钠，搅拌30分钟后撤去冰浴；室温下加入2. 4mmol不同的卤苄或卤代烃， 70 85°C加热反应过夜，TLC监测至反应完全，减压蒸除N，N-二甲基甲酰胺；残留物用二氯甲烷溶解，用5% Na2CO3溶液洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干法上样，经快速柱层析得到目标产物，二氯甲烷-石油醚或者二氯甲烷-正己烷重结晶得到目标产物即队，队-双取代-2扎4!1-吡咯[1,2-b] [1,2,4,6]噻三嗪-1，1，3-三酮衍生物(8)。
6.权利要求5所述化合物的制备方法，其特征在于所述的苄胺选自苄胺(la)、间氟苄胺(lb)、间氯苄胺(Ic)或间溴苄胺(Id)0
7.权利要求5所述化合物的制备方法，其特征在于所述的卤苄或卤代烃为邻氯氯苄、 对氟氯苄、间氯氯苄、2，4-二氯氯苄、邻氰基氯苄、氯乙腈、溴苄、邻溴溴苄或间氰基溴苄。
8.权利要求1-3任一项所述的N2,N4-双取代-2H，4H-吡咯[1,2-b] [1,2,4,6]噻三嗪-1，1，3-三酮衍生物作为HIV-I抑制剂的应用。
9.药物组合物，其包含权利要求1-3任一项所述的化合物或其可药用盐以及一种或多种药用载体或赋形剂。
10.权利要求1-3任一项所述的化合物在制备抗艾滋病药物中的应用。
全文摘要
本发明涉及N2，N4-双取代-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮衍生物，具有式I的结构。本发明还提供式I化合物的制备方法以及含有一个或多个此类化合物的组合物作为HIV-1抑制剂的应用。本发明的N2，N4-双取代-2H，4H-吡咯[1，2-b][1，2，4，6]噻三嗪-1，1，3-三酮衍生物可作为HIV-1非核苷类抑制剂应用，用于制备抗艾滋病药物。
文档编号A61K31/542GK102321102SQ201110202340
公开日2012年1月18日 申请日期2011年7月19日 优先权日2011年7月19日
发明者刘新泳, 展鹏, 陈文敏 申请人:山东大学