专利名称：新的哌嗪和高哌嗪类衍生物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的哌嗪和高哌嗪类衍生物、或其药学可接受的盐、溶剂化物，及其制备方法，以及含有上述物质的药物组合物。哌嗪又称六氢吡嗪，是分子中含两个氮原子的六元杂环，其生成焓高、热稳定性好，是富氮杂环化合物的理想结构单元，为很多药物的重要组成部分。哌嗪化合物与传统的有机药物相比，具有更好的氮平衡对称结构。在有机合成中引入哌嗪环，作为药物的增效基团，可以改善药物的药代动力学性质，提高药物的生物活性。在哌嗪环上引入不同的取代基，由于取代基团、位置及连接方式的不同，哌嗪类化合物显示了多样的化学结构与广泛的药理活性，如抗菌、抗氧化、抗肿瘤、抗精神病、抑制心血管、抗糖尿病、治疗阿尔茨海默病。近年来，有关哌嗪类化合物的研究报道较多，并以较快的速度递增，特别是有关此类氮杂环药物在医药上的应用。以下结构的哌嗪类化合物是一种喹诺酮类抗菌药(药立波.医学分子生物学实验技术[M].北京人民卫生出版社，2002，p. 365 -p. 366.)。它具有广谱抗菌作用，对需氧革兰氏阴性杆菌的抑制效果最好，对肠杆菌科的大部分细菌、青霉素耐药的淋病奈瑟菌、产酶流感嗜血杆菌和莫拉菌属有良好的抗菌作用，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有效。作为杀菌剂，其主要通过作用于细菌DNA旋转酶，抑制DNA的合成、复制从而导致细菌死亡。
权利要求
1.式I所示的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物，
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1、&均可分别选自甲基、乙基、正己基、烯丙基、 苄基、对硝基苄基、对溴苄基、对氟苄基、对甲基苄基、对甲氧基苄基。
3.如权利要求1中式I所述的化合物，选自1，1- 二甲基-4-(10-乙酰氧基-2-癸烯酰基)哌嗪-1-碘化铵； 1-甲基-1-烯丙基-4-(10-乙酰氧基-2-癸烯酰基)哌嗪-1-溴化铵； 1-甲基-1-苄基-4-(10-乙酰氧基-2-癸烯酰基)哌嗪-1-溴化铵； 1-甲基-1-对硝基苄基-4-(10-乙酰氧基-2-癸烯酰基)哌嗪-1-溴化铵； 1-甲基-1-对溴苄基-4-(10-乙酰氧基-2-癸烯酰基)哌嗪-1-溴化铵； 1-甲基-1-对氟苄基-4-(10-乙酰氧基-2-癸烯酰基)哌嗪-1-溴化铵； 1-甲基-1-对甲基苄基-4-(10-乙酰氧基-2-癸烯酰基)哌嗪-1-溴化铵； 1-甲基-1-对甲氧基苄基-4-(10-乙酰氧基-2-癸烯酰基)哌嗪-1-氯化铵； 1-甲基-1-乙基-4-(10-乙酰氧基-2-癸烯酰基)哌嗪-1-碘化铵； 1-乙基-1-烯丙基-4-(10-乙酰氧基-2-癸烯酰基)哌嗪-1-溴化铵； 1-乙基-1-苄基-4-(10-乙酰氧基-2-癸烯酰基)哌嗪-1-溴化铵； 1-乙基-1-对硝基苄基-4-(10-乙酰氧基-2-癸烯酰基)哌嗪-1-溴化铵； 1-乙基-1-对溴苄基-4-(10-乙酰氧基-2-癸烯酰基)哌嗪-1-溴化铵； 1-乙基-1-对氟苄基-4-(10-乙酰氧基-2-癸烯酰基)哌嗪-1-溴化铵； 1-乙基-1-对甲基苄基-4-(10-乙酰氧基-2-癸烯酰基)哌嗪-1-溴化铵； 1-乙基-1-对甲氧基苄基-4-(10-乙酰氧基-2-癸烯酰基)哌嗪-1-氯化铵；1-甲基-1-正己基-4-(10-乙酰氧基-2-癸烯酰基)哌嗪-1-碘化铵； 1-烯丙基-1-正己基-4-(10-乙酰氧基-2-癸烯酰基)哌嗪-1-溴化铵； 1-正己基-1-苄基-4-(10-乙酰氧基-2-癸烯酰基)哌嗪-1-溴化铵； 1-正己基-1-对硝基苄基-4-(10-乙酰氧基-2-癸烯酰基)哌嗪-1-溴化铵； 1-正己基-1-对溴苄基-4-(10-乙酰氧基-2-癸烯酰基)哌嗪-1-溴化铵； 1-正己基-1-对氟苄基-4-(10-乙酰氧基-2-癸烯酰基)哌嗪-1-溴化铵； 1-正己基-1-对甲基苄基-4-(10-乙酰氧基-2-癸烯酰基)哌嗪-1-溴化铵； 1-正己基-1-对甲氧基苄基-4-(10-乙酰氧基-2-癸烯酰基)哌嗪-1-氯化铵； 1，1- 二甲基-4-(10-乙酰氧基-2-癸烯酰基)高哌嗪-1-碘化铵； 1-甲基-1-烯丙基-4-(10-乙酰氧基-2-癸烯酰基)高哌嗪-1-溴化铵； 1-甲基-1-苄基-4-(10-乙酰氧基-2-癸烯酰基)高哌嗪-1-溴化铵； 1-甲基-1-对硝基苄基-4-(10-乙酰氧基-2-癸烯酰基)高哌嗪-1-溴化铵； 1-甲基-1-对溴苄基-4-(10-乙酰氧基-2-癸烯酰基)高哌嗪-1-溴化铵； 1-甲基-1-对氟苄基-4-(10-乙酰氧基-2-癸烯酰基)高哌嗪-1-溴化铵； 1-甲基-1-对甲基苄基-4-(10-乙酰氧基-2-癸烯酰基)高哌嗪-1-溴化铵； 1-甲基-1-对甲氧基苄基-4-(10-乙酰氧基-2-癸烯酰基)高哌嗪-1-氯化铵。
4.制备权利要求1 - 2任一项所述化合物的方法，包括以蜂王酸为原料，经酯化，与甲基哌嗪、乙基哌嗪、己基哌嗪、甲基高哌嗪分别发生胺化反应，得到相应的中间体，再通过季铵化反应，合成相应的哌嗪、高哌嗪季铵盐，反应式为
5.一种药物组合物，包含至少一种药学上可接受的载体和如权利要求1所定义的式I 化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物。
6.如权利要求1所定义的式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物在制备抗肿瘤药物方面的应用。
7.如权利要求1所定义的式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物在制备治疗实体瘤、急性白血病药物方面的应用。
8.如权利要求1所定义的式I化合物或药学可接受的盐、溶剂化物在制备治疗阿尔茨海默病和脑血管痴呆等疾病的抗乙酰胆碱酯酶药物方面的应用。
9.如权利要求1所定义的式I化合物或药学可接受的盐、溶剂化物在制备用于治疗革兰氏阳性菌和阴性菌感染的药物方面的应用。
10.含有权利要求1所述式I所示的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物的注射剂、 口服可接受的制剂、局部用药制剂、喷雾剂或者滴剂。
全文摘要
本发明涉及式Ⅰ所示的化合物、或其药学可接受的盐、溶剂化物，及其制备方法，以及含有上述物质的药物组合物，式Ⅰ所示的化合物是新的哌嗪和高哌嗪类衍生物，此类化合物可用于制备抗肿瘤药物，特别是制备治疗实体瘤、急性白血病等恶性肿瘤的药物，以及制备治疗阿尔茨海默病和脑血管痴呆等疾病的抗乙酰胆碱酯酶药物和制备用于治疗革兰氏阳性菌和阴性菌感染的药物。式Ⅰ
文档编号A61K31/551GK102408395SQ20111032453
公开日2012年4月11日 申请日期2011年10月24日 优先权日2011年10月24日
发明者农娟, 唐煌, 李松, 潘成学, 王莉莉, 苏桂发, 覃江克, 邓业成, 郑志兵 申请人:广西师范大学