专利名称：一种螺三环类化合物及其制备方法、以及含该类化合物的药物组合物及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及有机化学及药物化学领域，具体涉及一种螺三环类化合物及其制备方法、以及含该类化合物的药物组合物及其应用。
背景技术：
癌症连同心血管疾病是严重威胁人类健康及生命的两大类疾病，尤其是癌症近几年的发病率及死亡率呈快速上升趋势，已超越心血管疾病成为人类健康的头号杀手。肿瘤的增殖、凋亡、转移等与细胞内外的一系列信号转导通路中某个环节的异常密切相关。在这些信号转导途径中，一类重要的分子就是蛋白质激酶。蛋白激酶活性的异常不仅与肿瘤直接相关，也是导致一系列其他与炎症或增殖反应有关的人类疾病，例如类风湿性关节炎、心血管和神经系统疾病、哮喘、银屑病等的主要原因。目前已知有四百多种人类疾病与蛋白激酶直接或间接相关，这使得蛋白激酶成为继G-蛋白偶联受体之后的另一大类重要药物靶标。肝细胞生长因子受体(hepatocyte growth factor receptor or HGFR)或称 c-Met，属酪氨酸受体激酶。其配体是肝细胞生长因子(h印atocyte growth factor or HGF)。在正常生理情况下，c-Met受体和HGF的结合和表达对哺乳动物的发育及组织内环境的稳定至关重要，但失控的c-Met受体和HGF与肿瘤的转移进程极其相关。c_Met受体和HGF在许多肿瘤组织中异常高表达，其表达程度与病人的恶性预后紧密相关。活化c-Met 激酶的点突变已在下列肿瘤中检测到遗传性乳头状肾细胞瘤(hereditary papillary renal carcinoma)、偶发性乳头状肾细胞瘤(sporadic papillary renal carcinoma)、月市癌、头颈癌、儿童肝细胞癌、胃癌等。另外c-Met受体基因扩增也在下列肿瘤中检测到胃癌、转移的结肠癌、食道腺癌。正是由于c-Met在肿瘤发生、发展及转移中的重要性，许多公司及研究机构都致力于研发c-Met的抑制剂。Janssen公司报导JNJ-33377605作为小分子化合物c-Met抑 M 齐U :H. Μ. Chen, J. R. Cui， J. Ε. Hoffman, Μ. C. Johnson, R. S. Kania, Τ. Q. Le, Μ. D. Nambu, Μ. Α. Pairish, H. Shen, Μ. B. Tran-dube, World Pat. 07132308，2007，p. 1-110。Pfizer 公司报导了 PF-04217903 作为小分子化合物 c-Met抑制剂T. B. Lu，R. Alexander,^ W. Connors, Μ. D. Cummings, R. A. Galemmo, H. R. Hufnagel, D. L. Johnson, Ε. Khalil, K. Α. Leonard, Τ. P. Markotan, Α. C. Maroney, J. L. Sechler, World Pat. 07075567，2007，p. 1-220。 此夕卜，US2006/0293358A1， W02005/068473A1, W02006/086484A1, W02007/035428A1, W02007/036630A1, W02007/041379A1, W02007/064797A1, W02007/075567A1, W02007/111904A2, W02006/021886A1, W02004/076412A2, W02006/02188 1A2, US2006/0046991A1,US2005/0009840A1等专利文件公开了一系列杂环化合物作为c-Met激酶抑制剂，并且对癌症等疾病具有治疗作用。如上所述，c-Met酪氨酸激酶抑制剂已有多篇文献报道，也有一些针对c-Met或HGF的单克隆抗体及合成小分子化合物正在1-3期临床试验，但是，由于众所周知的临床试验的不确定性，目前还没有一个c-Met或HGF抑制剂被批准成药。因此，研发新的c_Met抑制剂仍非常必要。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种具有蛋白激酶抑制活性的螺三环类化合物及其制备方法。本发明的另一个目的是提供上述螺三环类化合物用于制备治疗因蛋白激酶异常活性引起疾病的药物组合物的应用。本发明还有一个目的是提供一种含上述螺三环类化合物的能够治疗因蛋白激酶异常活性引起疾病的药物组合物。本发明的技术方案一种螺三环类化合物，该化合物的分子结构式如式(I)所示
权利要求
1.一种螺三环类化合物，该化合物的分子结构式如式(I)所示
2.根据权利要求1所述的一种螺三环类化合物，该化合物的分子结构式如式(Ia)所示
3.根据权利要求1所述的一种螺三环类化合物，该化合物的分子结构式如式(Ib)所示
4.根据权利要求1所述的一种螺三环类化合物，该化合物的分子结构式如式(Ic)所示
5.根据权利要求1所述的一种螺三环类化合物，该化合物的分子结构式如式(Id)所示
6.根据权利要求1所述的一种螺三环类化合物，该化合物的分子结构式如式(Ie)所示
7.根据权利要求1所述的一种螺三环类化合物，该化合物的分子结构式如式(If)所
8.根据权利要求1所述的一种螺三环类化合物，该化合物的分子结构式如式(Ig)所
9.根据权利要求1所述的一种螺三环类化合物，该化合物的分子结构式如式(Ih)所示
10.根据权利要求1所述的一种螺三环类化合物，其特征在于所述化合物为下列任意一种化合物5-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，3]三唑[4,5-b]批嗪_6_基]螺[吲哚啉_3，4，_哌啶]-2_酮；6-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，3]三唑[4,5-b]批嗪_6_基]螺[吲哚啉_3，4，_哌啶]-2_酮；1，-甲基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，3]三唑[4,5-b]批嗪_6_基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；1，-甲基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，3]三唑[4,5-b]批嗪_6_基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；1，-乙基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，3]三唑[4,5-b]批嗪_6_基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；1，-乙基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，3]三唑[4,5-b]批嗪_6_基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；1，-异丙基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，3]三唑[4,5-b]批嗪_6_基]螺[口引哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；1，-异丙基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，3]三唑[4,5-b]批嗪_6_基]螺[口引哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；1，-羟基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，3]三唑[4,5-b]批嗪_6_基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；1，-羟基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，3]三唑[4,5-b]批嗪_6_基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；1，-氨基-5-[l-(6-喹啉基甲基)-1Η-[1，2，3]三唑[4,5-b]批嗪_6_基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；1，-氨基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，3]三唑[4,5-b]批嗪_6_基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；2-氧基-5-[l-(6-喹啉基甲基)-1Η-[1，2，3]三唑[4,5-b]批嗪_6_基]螺[吲哚啉_3，4，-哌啶]-1，-甲醛；2-氧基-6-[l-(6-喹啉基甲基)-1Η-[1，2，3]三唑W，5_b]吡嗪-6-基]螺[吲哚啉_3，4，-哌啶]-1，-甲醛；2-氧基-5-[l-(6-喹啉基甲基)-1Η-[1，2，3]三唑[4,5-b]批嗪_6_基]螺[吲哚啉-3，4，-哌啶]-1，-甲酰胺；2-氧基-6-[l-(6-喹啉基甲基)-1Η-[1，2，3]三唑W，5_b]吡嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4，-哌啶]-1，-甲酰胺；N，N-二甲基-2-氧基-5-[l-(6-喹啉基甲基)-1Η-[1，2，3]三唑[4，5_b]吡嗪_6_基] 螺[吲哚啉_3，4，-哌啶]_1，-甲酰胺；N，N-二甲基-2-氧基-6-[l-(6-喹啉基甲基)-1Η-[1，2，3]三唑[4，5_b]吡嗪_6_基] 螺[吲哚啉_3，4，-哌啶]_1，-甲酰胺；1，-乙酰基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，3]三唑[4，5_b]批嗪_6_基]螺[口引哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；1，-乙酰基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，3]三唑[4，5_b]批嗪_6_基]螺[口引哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；1，-甲基磺酰基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，3]三唑[4，5_b]批嗪_6_基]螺 [吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；1，-甲基磺酰基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，3]三唑[4，5_b]批嗪_6_基]螺 [吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；1，-(2-氨基-2-甲基丙酰基)-5-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，3]三唑[4，5_b] 口比嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；1，-(2-氨基-2-甲基丙酰基)-6-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，3]三唑[4，5_b] 口比嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；5-[3-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，4]三唑W，3_b]哒嗪_6_基]螺[吲哚啉_3，4，_哌啶]-2_酮；6-[3-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，4]三唑[3，4_b]哒嗪_6_基]螺[吲哚啉_3，4，_哌啶]-2-酮；1，-甲基-5-[l-(6-喹啉基甲基)-1Η-[1，2，4]三唑[4，3_b]哒嗪_6_基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；1，-甲基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，4]三唑[4，3_b]哒嗪_6_基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；1，-乙基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，4]三唑[4，3_b]哒嗪_6_基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；1，-乙基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，4]三唑[4，3_b]哒嗪_6_基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；1，-异丙基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，4]三唑[4，3_b]哒嗪_6_基]螺[口引哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；1，-异丙基-6-[l-(6-喹啉基甲基)-1Η-[1，2，4]三唑[4，3_b]哒嗪_6_基]螺[口引哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；1，-羟基-5-[l-(6-喹啉基甲基)-1Η-[1，2，4]三唑[4，3_b]哒嗪_6_基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；1，-羟基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，4]三唑[4，3_b]哒嗪_6_基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；1，-氨基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，4]三唑[4，3_b]哒嗪_6_基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；1，-氨基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，4]三唑[4，3_b]哒嗪_6_基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；2-氧基-5-[l-(6-喹啉基甲基)-1Η-[1，2，4]三唑[4，3_b]哒嗪_6_基]螺[吲哚啉_3，4，-哌啶]-1，-甲醛；2-氧基-6-[l-(6-喹啉基甲基)-1Η-[1，2，4]三唑W，3_b]哒嗪_6_基]螺[吲哚啉_3，4，-哌啶]-1，-甲醛；2-氧基-5-[l-(6-喹啉基甲基)-1Η-[1，2，4]三唑[4，3_b]哒嗪_6_基]螺[吲哚啉-3，4，-哌啶]-1，-甲酰胺；2-氧基-6-[l-(6-喹啉基甲基)-1Η-[1，2，4]三唑W，3_b]哒嗪_6_基]螺[吲哚啉-3，4，-哌啶]-1，-甲酰胺；N，N-二甲基-2-氧基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，4]三唑[4，3_b]哒嗪_6_基] 螺[吲哚啉_3，4，-哌啶]_1，-甲酰胺；N，N-二甲基-2-氧基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，4]三唑[4，3_b]哒嗪_6_基] 螺[吲哚啉_3，4，-哌啶]_1，-甲酰胺；1，-乙酰基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，4]三唑[4，3_b]哒嗪_6_基]螺[口引哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；1，-乙酰基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，4]三唑[4，3_b]哒嗪_6_基]螺[口引哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；1，-甲基磺酰基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，4]三唑[4，3_b]哒嗪_6_基]螺 [吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；1，-甲基磺酰基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，4]三唑[4，3_b]哒嗪_6_基]螺 [吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；1，-(2-氨基-2-甲基丙酰基)-5-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，4]三唑[4，3_b]哒嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；1，-(2-氨基-2-甲基丙酰基)-6-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-[1，2，4]三唑[4，3_b]哒嗪-6-基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；5-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]_2_酮；6-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]_2_酮；1’-甲基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮； 1’-甲基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮； 1’-乙基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮； 1’-乙基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮； 1 ’-异丙基-5-[1- (6-喹啉基甲基)-IH-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]_2_酮； 1’ -异丙基-6- [ 1- (6-喹啉基甲基)-IH-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]_2_酮； 1 ’-羟基-5-[1- (6-喹啉基甲基)-IH-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]_2_酮； 1 ’ -羟基-6- [ 1- (6-喹啉基甲基)-IH-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]_2_酮； 1’-氨基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮； 1’-氨基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-吲唑-6-基]螺[吲哚啉_3，4’-哌啶]-2-酮； 2-氧基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4，-哌啶]-1，-甲醛；2-氧基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲醛；2-氧基-5-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4，-哌啶]-1，-甲酰胺；2-氧基-6-[1-(6-喹啉基甲基)-IH-吲唑-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲酰胺；N，N- 二甲基-2-氧基-5- [ 1- (6-喹啉基甲基)-IH-吲唑-6-基]螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-1，-甲酰胺；N，N- 二甲基-2-氧基-6- [ 1- (6-喹啉基甲基)-IH-吲唑-6-基]螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-1，-甲酰胺；1. ’-乙酰基-5-[1- 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-哌啶]-2_酮；·1，-氨基_5-[3-(6-喹啉基甲基)-3!1-[1，2，3]三唑[4，5_d]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；·1，-氨基_6-[3-(6-喹啉基甲基)-3!1-[1，2，3]三唑[4，5_d]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；2-氧基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-3!1-[1，2，3]三唑[4，5_d]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉_3，4，-哌啶]-1，-甲醛；2-氧基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-3!1-[1，2，3]三唑[4，5_d]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉_3，4，-哌啶]-1，-甲醛；2-氧基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-3!1-[1，2，3]三唑[4，5_d]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉-3，4，-哌啶]-1，-甲酰胺；2-氧基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-3!1-[1，2，3]三唑[4，5_d]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉-3，4，-哌啶]-1，-甲酰胺；队^二甲基-2-氧基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-3!1-[1，2，3]三唑[4，5_d]嘧啶_5_基] 螺[吲哚啉_3，4，-哌啶]_1，-甲酰胺；队^二甲基-2-氧基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-3!1-[1，2，3]三唑[4，5_d]嘧啶_5_基] 螺[吲哚啉_3，4，-哌啶]_1，-甲酰胺；·1，-乙酰基_5-[3-(6-喹啉基甲基)-3!1-[1，2，3]三唑[4，5_d]嘧啶_5_基]螺[口引哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；·1，-乙酰基_6-[3-(6-喹啉基甲基)-3!1-[1，2，3]三唑[4，5_d]嘧啶_5_基]螺[口引哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；·1，-甲基磺酰基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-3!1-[1，2，3]三唑[4，5_d]嘧啶_5_基]螺 [吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；·1，-甲基磺酰基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-3!1-[1，2，3]三唑[4，5_d]嘧啶_5_基]螺 [吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；·1，-(2-氨基-2-甲基丙酰基)-5-[3-(6-喹啉基甲基)-3!1-[1，2，3]三唑[4，5_d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；·1，-(2-氨基-2-甲基丙酰基)-6-[3-(6-喹啉基甲基)-3!1-[1，2，3]三唑[4，5_d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；5-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]_2_酮；6-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]_2_酮；·1’-甲基-5-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2-酮； 1’-甲基-6-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉_3，4’-哌啶]-2-酮； 1，-乙基-5-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉_3，4，-哌啶]-2-酮； 1，-乙基-6- [9- (6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4，-哌啶]_2_酮； 1’-异丙基-5-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’_哌啶]-2-酮； 1’-异丙基-6-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’_哌啶]-2-酮； 1 ’ -羟基-5- [9- (6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]_2_酮； 1 ’-羟基-6-[9- (6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]_2_酮；\1，-氨基-5-[9- (6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]_2_酮； 1 ’ -氨基-6- [9- (6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]_2_酮； 2-氧基-5-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]_1’_甲\2-氧基-6-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉_3，4’_哌啶]-1’-甲2-氧基-5-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉_3，4’_哌啶]-1’-甲酰胺；2-氧基-6-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉_3，4’_哌啶]-1’-甲酰胺；N，N-二甲基-2-氧基-5-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉_3，4’_哌啶]-1，-甲酰胺；\N，N-二甲基-2-氧基-6-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉_3，4’_哌啶]-1，-甲酰胺；\1 ’-乙酰基-5-[9- (6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]_2_酮；\1 ’-乙酰基-6-[9- (6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]_2_酮；\1’ -甲基磺酰基-5-[9-(6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2-酮；\1 ’ -甲基磺酰基-6-[9- (6-喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；1’ -(2-氨基-2-甲基丙酰基)-5-[9-(6_喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；1’ -(2-氨基-2-甲基丙酰基)-6-[9-(6_喹啉基甲基)-9H-嘌呤-2-基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；5-[3-(6_喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[l，5-a]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉_3，4，-哌啶]-2-酮；6-[3-(6_喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1,5-a]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉_3，4，-哌啶]-2_酮；\1，-甲基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1,5-a]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉_3， 4’ -哌啶]-2-酮；\1，-甲基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1,5-a]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉_3， 4’ -哌啶]-2-酮；\1，-乙基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1,5-a]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉_3， 4’ -哌啶]-2-酮；\1，-乙基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1,5-a]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉_3， 4’ -哌啶]-2-酮；\1，-异丙基-5_[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1,5-a]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；\1，-异丙基-6_[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1,5-a]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；1’-羟基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1,5-a]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉_3， 4’ -哌啶]-2-酮；1’-羟基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1,5-a]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉_3， 4’ -哌啶]-2-酮；1’-氨基-5_[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1,5-a]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉_3， 4’ -哌啶]-2-酮；1’-氨基-6_[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1,5-a]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉_3， 4’ -哌啶]-2-酮；2-氧基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1,5-a]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉_3， 4，-哌啶]_1，-甲醛；2-氧基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，；3]三唑[l，5-a]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉_3， 4，-哌啶]-1，-甲醛；2-氧基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1,5-a]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉_3， 4，-哌啶]-1，-甲酰胺；2-氧基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，；3]三唑[l，5-a]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉_3， 4，-哌啶]-1，-甲酰胺；N，N-二甲基-2-氧基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1,5-a]嘧啶_5_基]螺 [吲哚啉-3,4'-哌啶]_1，-甲酰胺；N，N-二甲基-2-氧基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1,5-a]嘧啶_5_基]螺 [吲哚啉-3,4'-哌啶]_1，-甲酰胺；1，-乙酰基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1,5-a]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；1，-乙酰基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1,5-a]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；Γ-甲基磺酰基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1,5-a]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；Γ-甲基磺酰基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[1,5-a]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；1，-(2-氨基-2-甲基丙酰基)-5-[3-(6_喹啉基甲基)-[1，2，3]三唑[l，5_a]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；1，-(2-氨基-2-甲基丙酰基)-6-[3-(6_喹啉基甲基)-[1，2，；3]三唑[l，5_a]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；5-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-吡唑W，3-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉_3，4’-哌啶]-2-酮；6-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-吡唑W，3-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉_3，4’-哌啶]-2_酮；1 ’ -甲基-5- [3- (6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3， 4’ -哌啶]-2-酮；1 ’ -甲基-6-[3- (6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3， 4’ -哌啶]-2-酮；1，-乙基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4, 3-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3， 4’ -哌啶]-2-酮；1，-乙基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4, 3-d]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉_3， 4’ -哌啶]-2-酮；Γ -异丙基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-3Η-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3， 4’ -哌啶]-2-酮；Γ -异丙基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-3Η-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3， 4’ -哌啶]-2-酮；1’ -羟基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3， 4’ -哌啶]-2-酮；1 ’ -羟基-6-[3- (6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3， 4’ -哌啶]-2-酮；1’ -氨基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4，3-d]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉_3， 4’ -哌啶]-2-酮；1，-氨基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3， 4’ -哌啶]-2-酮；2-氧基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4，3-d]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-1’-甲醛；2-氧基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4，3-d]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉_3，4’-哌啶]-1’-甲醛；2-氧基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4，3-d]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉_3，4’_哌啶]-1，-甲酰胺；2-氧基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4，3-d]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉_3，4’_哌啶]-1，-甲酰胺；N，N-二甲基-2-氧基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4, 3-d]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉-3，4，-哌啶]-1，-甲酰胺；N，N-二甲基-2-氧基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4, 3-d]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉-3，4，-哌啶]-1，-甲酰胺；1 ’ -乙酰基-5- [3- (6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3， 4’ -哌啶]-2-酮；1 ’ -乙酰基-6- [3- (6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3， 4’ -哌啶]-2-酮；1，-甲基磺酰基-5-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；1，-甲基磺酰基-6-[3-(6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4, 3-d]嘧啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；1’ - (2-氨基-2-甲基丙酰基)-5- [3- (6-喹啉基甲基)-3H-吡R^ [4, 3-d]嘧啶_5_基]螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2_酮；·1’ - (2-氨基-2-甲基丙酰基)-6- [3- (6-喹啉基甲基)-3H-吡唑[4，3-d]嘧啶-5-基] 螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-2_酮；5-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]_2_酮;5-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-5-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]_2_酮;6-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]_2_酮;·1’ -甲基-5-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；·1’ -甲基-6-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；·1，-乙基-5-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3,2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉-3，4，-哌啶]-2-酮；·1，-乙基-6-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3,2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉-3，4，-哌啶]-2-酮；·1’-异丙基-5-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2_酮；·1’-异丙基-6-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉-3，4’-哌啶]-2_酮；·1’ -羟基-5-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；·1’ -羟基-6-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；·1’ -氨基-5-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；·1’ -氨基-6-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2_酮；2-氧基-5-[l-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-1’ -甲醛；2-氧基-6-[l-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉-3，4’_哌啶]-1’-甲醛；2-氧基-5-[l-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉_3，4’ -哌啶]-1，-甲酰胺；2-氧基-6-[l-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉-3，4’_哌啶]-1，-甲酰胺；N，N-二甲基-2-氧基-5-[l-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶_6_基]螺[吲哚啉-3，4，-哌啶]-1，-甲酰胺；N，N-二甲基-2-氧基-6-[l-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶_6_基]螺[吲哚啉-3，4，-哌啶]-1，-甲酰胺；·1，-乙酰基-5-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉-3，4，-哌啶]-2-酮；、1，-乙酰基-6-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉-3，4，-哌啶]-2_酮；、1’ -甲基磺酰基-5-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉-3， 4’ -哌啶]-2-酮；、1’ -甲基磺酰基-6-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶-6-基]螺[吲哚啉-3， 4’ -哌啶]-2-酮；、1’-(2-氨基-2-甲基丙酰基)-5-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶_6_基]螺 [吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；、1’-(2-氨基-2-甲基丙酰基)-6-[1-(6-喹啉基甲基)呋喃[3，2-b]吡啶_6_基]螺 [吲哚啉-3，4’ -哌啶]-2-酮；
11.根据权利要求1 10所述的任意一种螺三环类化合物的消旋体或对应异构体。
12.权利要求1 10任意一项权利要求所述的任意一种螺三环类化合物的制备方法， 其特征在于将式(II)所示的化合物与式(III)或式(IV)所示的化合物进行Suzuki偶联反应制成所述的式(I)所示的化合物，
13.由权利要求1 10中任意一种螺三环类化合物组成的药物组合物的应用，其特征在于用于治疗因蛋白激酶异常活性引起的疾病。
14.根据权利要求13所述的应用，其特征在于所述的疾病为癌症。
15.根据权利要求14所述的应用，其特征在于所述的疾病为肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门区癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、 输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、阴户癌、何杰金病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌、 甲状腺癌、甲状旁腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、膀胱癌、肾或输尿管癌、中枢神经中枢系统赘生物、脊柱轴肿瘤、垂体腺瘤、胃肠间质肿瘤、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肥大细胞增多症、胶质瘤、肉瘤、淋巴瘤中的一种或任意几种的组合。
16.根据权利要求13所述的应用，其特征在于所述疾病为银屑病、肝硬化、糖尿病、涉及血管新生的疾病、眼睛疾病、风湿性关节炎、免疫系统疾病、心血管疾病、肾脏疾病。
17.一种治疗因激酶异常活性引起的疾病的药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1 10中所述任意一种或任意几种化合物或其在药学上可接受的盐、溶剂合物、前药，或权利要求1 10中所述任意一种或几种化合物的消旋体、对映异构体或其在药学上可接受的盐、溶剂合物或前药。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物还包含一种或几种药学上可接受的载体。
19.根据权利要求17所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物还含有抗细菌剂、抗真菌剂、维生素和抗肿瘤药物中的一种或几种。
20.根据权利要求17或18所述的任意一种药物组合物，其特征在于所述药物组合物的制剂形式如下(1) 口服剂；⑵注射剂；⑶肛塞剂；⑷鼻孔吸入剂；(5)滴眼剂；(6)皮肤贴剂。
全文摘要
本发明提供了一类如式(I)所示的螺三环类化合物，同时还公开了该化合物的制备方法及应用和含所述螺三环类化合物的药物组合物。这类化合物是蛋白激酶的抑制剂，可用于治疗因蛋白激酶活性异常所引起的疾病，例如肿瘤等。
文档编号A61P9/00GK102516263SQ201110328838
公开日2012年6月27日 申请日期2011年10月25日 优先权日2011年10月25日
发明者万山河, 叶连宝, 吴曙光, 张嘉杰, 朱正光, 李中皇, 游文玮, 王广发, 田元新, 金宏 申请人:南方医科大学