专利名称：用于癌症治疗的新型三氮烯化合物的制作方法
用于癌症治疗的新型三氮烯化合物本申请是申请号为200880105688. 2申请的分案申请，申请号为200880105688. 2 申请的申请日是2008年7月3日。本发明领域本发明涉及新型三氮烯化合物，涉及它们的制备方法，涉及包含它们的药物组合物，和涉及它们在人体的癌症疾病的治疗中的用途。与已知的三氮烯化合物相比，新型三氮烯化合物的区别在于改进的治疗范围，也就是说具有高的抗肿瘤作用但有较少的副作用。
背景技术：
三氮烯在二十世纪七十年代已经彻底地被调查它们的抑制细胞的活性以及治疗癌症疾病的可能性。然而，因为这些细胞抑制剂(属于烷基化剂)的相当大的副作用和毒性，它们从未广泛地用于抗击肿瘤。一个例外是达卡巴嗪(DTIC)，它是单甲基-三氮烯基-咪唑-羧酰胺(MTIC)的前体药物并且主要用于抗击黑素瘤(Montgomery JA(1976) Cancer Treat Rep 60,205-211)。因为达卡巴嗪对光的敏感性和尤其因为它的副作用，其中特别需要提及恶心、呕吐和白细胞减少和血小板减少，所以合成了许多的芳基烷基三氮烯，为的是开发更有效的禾口更好容忍的三氮烯类(Montgomery JA(1976)Cancer treatment reports 60:125-134; Spassova MK and Golovinsky EV (1985)Pharmac Ther 27 :333-352 ；Derry Ε. V. Wilman and Phyllis Μ. Goddard ;J. Med. Chem. 1980. 23，1052-1024)。尽管有这些努力，但是达卡巴嗪和替莫唑胺(用于成胶质细胞瘤的治疗)迄今保持为在临床使用中的仅有的三氮烯或三氮烯前体药物。THOMAS A. CONNORS, PHYLLIS Μ. G0DDARD, KANTI MERAI, WALTER C. J. ROSS and DERRY Ε. V. WILMAN ；Biochemical Pharmacology, Vol. 25. pp 241-246. Pergamon Press 1976描述了抗肿瘤作用的结构要求。当携带三氮烯的基团是咪唑基团时，化合物是不稳定的和自发地分解。如果咪唑基团被不同的基团替代，尤其被携带芳族化合物的基团替代， 则在没有改变它们的活性的情况下三氮烯的稳定性会提高。然而，利用结构-作用关系式为了肿瘤治疗而开发新型和更具治疗活性的三氮烯的尝试已表明，在抗肿瘤作用上的差异与芳族三氮烯模型化合物的理化性质无关。附加的困难是具有不同性能的烷基化剂是根据取代基而形成的。在试验化合物中没有发现治疗指数的改进。克服所选择三氮烯的可容许性的问题的方法已描述在DE 1793 115和DE 2147 781中。通过强极性官能团的引入，有可能不仅在三氮烯衍生物的水溶性上而且在该物质的快速排泄上带来相当大的改进。上述的典型副作用，尤其血液形成系统的抑制，能够显著地减少。然而，这一方面的代价是对于排泄器管肝和肾的相当大的代谢性负担。因为在长期的给药中的可容许性问题，可容忍的剂量范围是有限的，因此这一类型的化合物的高度有希望的治疗潜力不能实现。然而，因为此类三氮烯具有较高抑制细胞活性，所以它们对于抗击肿瘤仍然没有价值，前提条件是所述的副作用能够减少或甚至消除。为了完整性在这里提到的与三氮烯相关的其它文献是下列这些DE 1768720，W091/17753和W02004/106258 Al (它们同样地涉及三氮烯衍生物在肿瘤治疗中的用途)， EP-A-0627325(它涉及三氮烯作为染料的使用)，EP-A-0037948和EP-A-O 071 901(它涉及三氮烯基化合物的制备方法)，和 F. khmidt et al. ;J. Med. Chem. 1994，37，3812-3818 (它涉及肽键接的1，3- 二烷基-3-酰基三氮烯的抗肿瘤作用)。本发明的目的因此，本发明的目的是发现具有减少的毒性和改进活性的抑制细胞的三氮烯衍生物，以便使它们可用于人的治疗，尤其用于人的癌症疾病的治疗。本发明的叙述本发明人已发现具有高的抑制细胞活性的新型三氮烯基化合物并且它的毒性显著地减少。本发明因此提供通式(1)的化合物
权利要求
1.下式的化合物
2.药物，其包含根据权利要求1的化合物的至少一种。
3.根据权利要求2的药物，其用于治疗癌症疾病。
4.根据权利要求2的药物，其用于治疗乳腺癌、肠癌或黑素瘤,
全文摘要
本发明涉及新型三氮烯化合物，涉及它们的制备方法，涉及包含它们的药物组合物，和涉及它们在人体的癌症疾病的治疗中的用途。与已知的三氮烯化合物相比，该新型三氮烯化合物区别在于改进的活性，在同时具有减少的毒性，即更少的副作用。
文档编号A61K31/655GK102424657SQ20111032885
公开日2012年4月25日 申请日期2008年7月3日 优先权日2007年7月4日
发明者H·富斯特, J·卡尔比, R·赖特 申请人:特林治疗有限责任公司