专利名称：一种稳定的瑞格列奈普通片的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种稳定的瑞格列奈普通片的制备方法。
背景技术：
瑞格列奈英文名为R印aglinide，化学名(S)_2_乙氧基_4-[2-[[3_甲基-l-[2-(l-哌啶)苯基]丁基]氨基]-2-氧乙基]苯甲酸。瑞格列奈为白色或类白色结晶性粉末；无臭。在三氯甲烷中易溶，在乙醇或丙酮中略溶，在水中几乎不溶，在0. lmol/L盐酸溶液中微溶。在水溶液中不稳定，对强碱也不稳定，应低温避光保存。瑞格列奈是一种非磺酰脲类促胰岛素分泌剂，本品通过与胰岛β细胞膜上特异性受体结合，关闭ATP敏感性钾通道，抑制钾离子外流，造成细胞膜去极化，导致细胞外钙离子通过电压依赖性钙通道内流入细胞，细胞内钙离子浓度升高，刺激胰岛素分泌。其作用快于磺酰脲类，本品主要用于饮食控制、减轻体重及运动锻炼不能有效控制高血糖的2型糖尿病(非胰岛素依赖型)的患者，瑞格列奈片可与二甲双胍并用，两者有协同作用。中国专利CN101548972公开了一种含有瑞格列奈的固体药物组合物，举例了两种制备方法，一种是将药物、药学辅料混合均勻后压片，一种是将药物和药学辅料混合均勻后，用润湿剂制作软材，混合均勻后，压片。两种制备方法虽然能使瑞格列奈在15分钟溶出起效，但普通湿法制粒工艺干燥时间长、温度不易控制，颗粒的大小分布不均易引起颗粒间的含量差异、含量下降及有关物质增加的问题，而普通直接混合压片的工艺易造成主药的混合不均勻，影响其含量均勻度。中国专利CN101822672公开了一种含二甲双胍和瑞格列奈的复方制剂及其制备方法和用途，例举了分散片及口腔崩解片的制备法，将药物和药学辅料采用等量递增的方法混合均勻后，加入粘合剂进行制颗粒，是一种普通湿法制粒的方式，和上述专利存在同样的问题，如含量下降，有关物质增加等。
发明内容
本发明公开了一种稳定的瑞格列奈普通片的制备方法，根据本发明制备方法制备的瑞格列奈片经口服后至胃肠道吸收，在胃肠道内迅速释放，达到良好的治疗效果。本发明制备方法包括以下过程将瑞格列奈与药用辅料制成颗粒、加入崩解剂和润滑剂后压制成片，在这些常规的制备方法的基础上，本发明特别地制粒过程是将瑞格列奈溶解于粘合剂溶液中，经流化床顶喷制粒。颗粒粒径优选40 80目。所述粘合剂溶液含粘合剂、稳定剂和表面活性剂。其中粘合剂优选自羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚维酮Κ30、羟丙基纤维素中的一种或几种；稳定剂优选自氧化镁、碳酸钙、铝碳酸镁、氢氧化铝、葡甲胺、 氢氧化铝镁、氢氧化氨、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、赖氨酸、氢氧化钙、碳酸钠中的一种或几种；表面活性剂优选自十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、吐温20、吐温80、泊洛沙姆、明胶、干酪素、黄原胶中的一种或几种。粘合剂更优选为羟丙甲基纤维素和/或聚维酮K30 ；稳定剂更优选为二乙醇胺和/ 或葡甲胺；表面活性剂更优选为十二烷基硫酸钠和/或泊洛沙姆。其中粘合剂、稳定剂、表面活性剂的重量比优选5 10 0. 5 5 0. 5 5。更优选的制备方法包括将1重量份的瑞格列奈溶解于适量乙醇中，将6重量份聚维酮K30、l重量份葡甲胺和1重量份泊洛沙姆溶解于纯化水中，将瑞格列奈乙醇溶液加入上述纯水溶液中，溶解完全，制得粘合剂溶液，与填充剂经流化床顶喷制粒的方式制成颗粒，将制得的颗粒与崩解剂、润滑剂等辅料混合均勻，压制成片。本发明瑞格列奈片的制备中，将瑞格列奈溶解于一种粘合剂溶液中，经流化床顶喷制粒的方法与填充剂制成颗粒，制得的颗粒中瑞格列奈均勻分散于颗粒之中，且经流化床顶喷制粒，将该颗粒粒径控制在40 80目，这样能保证所制得药片在崩解后颗粒迅速分散，均勻分散于颗粒之中的活性成分瑞格列奈快速溶出。所制得瑞格列奈颗粒与崩解剂、润滑剂等辅料混合均勻，压制成片，片芯在2分钟内完全崩解。本发明中与瑞格列奈制成颗粒的药用辅料主要是填充剂，所述填充剂优选乳糖、 甘露醇、山梨醇、微晶纤维素、蔗糖、淀粉、磷酸氢钙、碳酸钙中的一种或几种的混合物，其单位含量比例是可以根据片重调整。所述的崩解剂优选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或几种。所述润滑剂优选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一种或几种。本发明所述单位含量是指每制剂单位(每一片)中组分物质含量，单位含量比例是指每制剂单位(每一片)中组分物质含量占制剂单位总量的比例。所述目是我国工业用标准筛筛号的表示方法。制备中顶喷用流化床的技术参数是进风温度45 65°C，物料温度25 35°C， 雾化压力0· 8 1. !3Bar，泵速6 lOrpm，风机频率8· 5 13. 5Hz。本发明方法所制得的瑞格列奈片，经体外溶出试验，其5分钟时溶出即达到90%， 含量均勻度及有关物质实施例与对比例对比有明显优势。
具体实施例方式实施例1Img瑞格列奈普通片
权利要求
1.一种瑞格列奈普通片的制备方法，包括将瑞格列奈和药用辅料混合制粒后加入润滑剂和崩解剂压片，其特征是制粒过程包括将瑞格列奈加入粘合剂溶液中，再与填充剂经流化床顶喷制粒。
2.权利要求1的制备方法，其中流化床顶喷制粒的颗粒粒径为40 80目。
3.权利要求1的制备方法，其中粘合剂溶液含粘合剂、稳定剂和表面活性剂。
4.权利要求3的制备方法，其中粘合剂选自羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚维酮K30、羟丙基纤维素中的一种或几种；稳定剂选自氧化镁、碳酸钙、铝碳酸镁、氢氧化铝、葡甲胺、氢氧化铝镁、氢氧化氨、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、赖氨酸、氢氧化钙、碳酸钠中的一种或几种；表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、吐温 20、吐温80、泊洛沙姆、明胶、干酪素、黄原胶中的一种或几种。
5.权利要求4的制备方法，其中粘合剂为羟丙甲基纤维素和/或聚维酮K30；稳定剂为二乙醇胺和/或葡甲胺；表面活性剂为十二烷基硫酸钠和/或泊洛沙姆。
6.权利要求3的制备方法，其中粘合剂、稳定剂、表面活性剂的重量比为5 10 0. 5 5 0. 5 5。
7.权利要求1的制备方法，包括将1重量份的瑞格列奈溶解于乙醇中，将6重量份聚维酮K30、l重量份葡甲胺和1重量份泊洛沙姆溶解于纯化水中，将瑞格列奈乙醇溶液加入上述纯水溶液中，溶解完全，制得粘合剂溶液，与填充剂经流化床顶喷制粒，将制得的颗粒与崩解剂和润滑剂混合均勻，压制成片。
全文摘要
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种稳定的瑞格列奈普通片的制备方法。其特征是制粒过程采用将瑞格列奈加入粘合剂溶液中，再与填充剂经流化床顶喷制粒。本发明制备的瑞格列奈片在崩解后颗粒迅速分散，均匀分散于颗粒之中的活性成分瑞格列奈快速溶出。所制得瑞格列奈颗粒与崩解剂、润滑剂等辅料混合均匀，压制成片，片芯在2分钟内完全崩解。
文档编号A61P3/10GK102357085SQ201110331098
公开日2012年2月22日 申请日期2011年10月27日 优先权日2011年10月27日
发明者李远福, 陈娟, 顾川江 申请人:苏州中化药品工业有限公司