专利名称：甘草次酸-30-酰胺类衍生物的晶型a及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种甘草次酸-30-酰胺类衍生物的新晶型、制备方法，以及包含所述晶型作为活性成份的药用组合物，及其在制备肾上腺皮质激素替代药物中应用，例如用于制备抗炎、抗过敏的药物，另外，还可以用于制备保肝、抗病毒的药物。
背景技术：
甘草次酸具有抗炎、镇痛、抗过敏、抗病毒、降血脂、促进胰岛素吸收、防治肿瘤、保护肝脏、提高机体免疫力等多种作用。但临床上大量使用这类药物时常伴有激素类药物副作用，拟醛固酮样副作用，引起钠潴留、钾排泄量增加，导致水肿、高血压、低血钾等一系列的副作用。为了克服甘草次酸临床应用上的不足，CN200510015371.8(公开号CN1948332A)公开了一系列新型的甘草次酸的30-酰胺类衍生物及其制备方法，经活性测定具有较好的抗炎、镇痛等活性。其可应用于肾上腺皮质激素替代中，如抗炎、抗过敏等，还可以作为保肝和抗病毒等方面的应用。但是由于甘草次酸本身分子较大，衍生化后分子进一步加大，溶解和吸收较差。CN200710060528.8(公开号CN101229172A)为了克服甘草次酸的30-酰胺类衍生物绝对生物利用度较低的不足，公开了一种含上述甘草次酸30-酰胺衍生物类活性成分的固体分散物及其制备方法。以不同晶型化合物结构存在的能力被称为同质多晶现象，已知其存在于许多有机化合物中。这些不同的晶型被称做“多晶型物”，并以其结晶固态的堆积方式、几何排列和其他描述性质方面不 同。物质不同的多晶型物具有不同的晶格能，由此其在固态时展示出了不同的物理性质，例如形状，颜色密度，硬度，可变形性，稳定性以及溶解性等等。为此我们研究了甘草次酸-30-酰胺类衍生物的多晶现象，希望以此寻找具有更好溶解性、更好的生物利用度的晶型，为制备可服用的固体分散物打下良好的基础。
发明内容
因此，本发明的一个目的是提供一种甘草次酸-30-酰胺类衍生物——N-[(3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-1 1-脱氧-甘草次酰胺的晶型A，其特征在于:使用Cu-Ka辐射、λ=1.5405Α、以2 Θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱中可以具有在31.5±0.2处的最高吸收峰值和在15.0±0.2处的次高吸收峰值；和/或以KBr 压片法测红外吸收光谱可以在 3430CHT1、2982cm-1、2953cm-1、2923cm-1、2863cm_\2478cm_1 处有特征峰。根据本发明的N-[ (3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺的晶型，其中，所述晶型使用Cu-Ka辐射、λ=1.5405Α、以2 Θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还可以具有在 14.1±0.2,16.9±0.2,19.5±0.2,21.8±0.2,27.5±0.2、和34.1±0.2处的特征峰。
根据本发明的N-[(3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺的晶型，其中，所述晶型采用KBr压片法测得的红外吸收光谱可以如图1所示。根据本发明的N-[ (3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺的晶型，其中，所述晶型米用Cu-K a福射、人=1.5405A、以2 9角度表不的X-射线粉末衍射图谱可以如图2所示。本发明的另一个目的 是提供一种N-[(3_邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺的晶型A的制备方法，可以包括如下步骤:I)将N-[(3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺置于氯仿中，加热溶解；2)溶液减压浓缩,至刚好有固体析出；3)然后再将其加热溶解；4)冷却放置析晶。根据本发明的制备方法，其中，步骤2)中，溶液减压可以浓缩至原溶液体积的2/3 ;和/或步骤4)的冷却可以为自然冷却。本发明的制备方法工艺简便、实用性强、可放大工业化。本发明进一步的目的是提供一种药物组合物，所述药物组合物可以包含有效量的N- [ (3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-1 1-脱氧-甘草次酰胺的晶型A和一种或多种药学上可接受的载体。根据本发明的药物组合物，其中，所述组合物的剂型可以选自:片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、注射剂、糖浆剂、栓剂、吸入剂、气雾剂、滴眼剂或外用剂。根据本发明的药物组合物，其中，所述外用剂可以选自软膏、凝胶、或膏药。本发明再一个目的是提供一种N- [ (3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-1 1-脱氧-甘草次酰胺的晶型A在制备肾上腺皮质激素替代药物中的用途，例如用于制备抗炎或抗过敏药物等；还可以用于制备保肝或抗病毒药物等。
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中:图1实施例1的N-[ (3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-1 1-脱氧-甘草次酰胺晶型A的红外图谱(IR)；图2实施例1的N-[ (3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-1 1-脱氧-甘草次酰胺的X-射线粉末衍射图谱(PXRD)；图3对实施例1的N-[(3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]_11-脱氧-甘草次酰胺晶型A的X-射线粉末衍射图谱(PXRD)的峰值检索的结果数据。
具体实施例方式本发明提供一种甘草次酸-30-酰胺类衍生物的晶型A。本发明所述的“晶型”，意旨一种晶体，是化合物的一种存在形式。根据本发明的一个实施方案，所述甘草次酸-30-酰胺类衍生物为N-[(3_邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺，其晶型A使用Cu-Ka辐射、入=1.5405人、以2 e角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有在31.5±0.2处的最高吸收峰值和在15.0±0.2处的次高吸收峰值。本发明的甘草次酸-30-酰胺类衍生物具有如下结构:
权利要求
1.一种N-[(3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺的晶型，其特征在于: 所述晶型以KBr压片法测红外吸收光谱在约3430011-^2982(^^2953011-^2923011'2863cm_\2478cm_1处有吸收峰；和/或 使用Cu-Ka辐射、λ=1.5405Α,以2Θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有在31.5±0.2处的最高吸收峰值和在15.0±0.2处的次高吸收峰值。
2.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型使用Cu-Ka辐射、λ=1.5405Α,以2Θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱还具有在14.1±0.2、16.9±0.2、19.5±0.2、21.8±0.2,27.5±0.2、和 34.1±0.2 处的特征峰。
3.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，所述晶型采用KBr压片法测得的红外吸收光谱如图1所示。
4.根据权利要求1至3任一项所述的晶型，其特征在于，所述晶型采用Cu-Ka辐射、λ=1.5405Α、以2 Θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图2所示。
5.一种如权利要求1至4任一项所述晶型的制备方法，包括如下步骤: 1)将N-[(3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺置于氯仿中，加热溶解； 2)溶液减压浓缩，至刚好有固体析出； 3)然后再将其加热溶解； 4)冷却放置析晶。`
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤2)中，溶液减压浓缩至原溶液体积的2/3 ;和/或步骤4)的冷却为自然冷却。
7.—种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含有效量的权利要求1至4任一项所述的晶型和一种或多种药学上可接受的载体。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物的剂型选自:片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、注射剂、糖浆剂、栓剂、吸入剂、气雾剂、滴眼剂或外用剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述外用剂选自软膏、凝胶、或膏药。
10.根据权利要求1-4任一项所述的晶型在制备肾上腺皮质激素替代药物中的用途，或者在制备保肝或抗病毒的药物中的用途。
11.根据权利要求10所述的用途，其特征在于，所述药物为抗炎或抗过敏的药物。
全文摘要
本发明提供了一种N-[(3-邻氯基苯基-异噁唑-5-基)甲基]-11-脱氧-甘草次酰胺的晶型化合物——晶型A。本发明还提供制备所述晶型A的方法。本发明还提供一种包含所述晶型作为活性成份的药用组合物。本发明同时提供所述晶型在制备肾上腺皮质激素替代药物中应用，如抗炎、抗过敏等，还可以用于制备保肝、抗病毒药物等。
文档编号A61P29/00GK103102383SQ20111035925
公开日2013年5月15日 申请日期2011年11月14日 优先权日2011年11月14日
发明者李兴伟, 黄淑云, 黄汉忠, 罗振福, 李树军, 蒋庆峰, 田义红 申请人:天津药物研究院