专利名称：聚合物修饰的脂质材料及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种脂质材料，特别是一种聚合物修饰的脂质材料。还涉及该脂质材料的用途。本发明的脂质材料可用作脂质体的载体材料。此外，本发明还涉及合成所述脂质材料的中间体。
背景技术：
脂质体是一种定向药物载体，属于靶向给药系统的一种新剂型。因其具有靶向性， 缓释性，组织亲和性、低毒性以及高稳定性等特点，近年来受到广泛关注，许多国内外研究者都在寻找新型的靶向性强且具有良好性能的脂质体载体材料。叶酸-脂质体是一种通过亲水性直链高分子将叶酸分子间接连接在脂质体表面而获得的受体型靶向脂质体，叶酸(在本文中，可缩写为F)具有很高的肿瘤靶向性，因此叶酸-脂质体为将药物高比例导入肿瘤细胞内提供了一种较为实用的抗肿瘤药物靶向载体。 目前已有研究用F-PEG-DSPE作为脂材包裹抗肿瘤药物制成叶酸受体靶向脂质体，研究结果显示这种脂质体具有良好的长循环作用和肿瘤靶向性。聚(2-乙基-2-噁唑啉)(PEOz)是由2_乙基_2_噁唑啉(EOz)单体开环聚合得到的聚合物，具有很好的生物相容性以及低毒性等特点。研究表明，PEOz与PEG的作用类似，因此有望成为PEG的替代材料。近几年研究发现PEOz具有pH敏感性，其pKa值(4_6) 接近生理pH值，在弱酸性环境下和生理pH环境下会表现出不同的性质。这种pH敏感性非常适合药物在肿瘤组织以及内含体等弱酸性部位的释放。然而目前人们尚不能获得聚(2-乙基-2-噁唑啉)与磷脂类物质和任选的叶酸结合的新颖化合物，以便获得具有期望性质(例如良好的水溶性、生物相容性和/或低毒性， 和任选的肿瘤靶向性)的脂质材料，特别是可用作脂质体的载体材料。
发明内容
本发明的目的是提供一种聚合物修饰的脂质材料，其具有良好的水溶性、生物相容性和/或低毒性，和任选的肿瘤靶向性。本发明人发现，采用2-乙基-2-噁唑啉(在本文中，可缩写为EOz)作为单体经开环聚合得到聚合物聚(2-乙基-2-噁唑啉)(在本文中， 可缩写为PEOz)，该PEOz经特定的官能团与二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(在本文中，可缩写为 DSPE)结合，再任选地进一步与叶酸结合，可以成功地获得聚合物修饰的磷脂类物质，这些聚合物修饰的磷脂类物质具有期望的优良性质。本发明基于上述发现而得以完成。概括地说，本发明提供以下式I化合物
[0008
权利要求
1.以下式I化合物
2.权利要求I的化合物，其特征在于以下(a)至(d)任一项或多项(a)η为10至250的整数。(b)m为3至10的整数；(C)P为I至6的整数；(d)n为10至250的整数，m为2至8的整数，P为I至4的整数。
3.权利要求I的化合物，其为以下式Ia化合物
4.以下式9化合物
5.权利要求4的化合物，其特征在于以下(a)至(d)任一项或多项(a)η为10至250的整数。(b)m为3至10的整数；(C)P为I至6的整数；(d)n为10至250的整数，m为2至8的整数，P为I至4的整数。
6.权利要求4的化合物，其为以下式9a化合物
7.下式4化合物
8.权利要求7的化合物，其特征在于以下(a)至(d)任一项或多项(a)n为10至250的整数。(b)m为3至10的整数；(c)n为10至250的整数，m为2至8的整数；(d)其为以下式4a化合物
9.制备权利要求4-6任一项所述式9化合物的方法，其包括以下步骤(i)在适宜的催化剂存在下，在适宜的溶剂中，使下式所示端炔基的羧酸与二硬脂酰磷 脂酰乙醇胺反应，
10.制备权利要求7或8所述式4化合物的方法，其包括以下步骤(ia)在试剂存在下，在溶剂中，使
11.制备权利要求1-3任一项所述式I化合物的方法，其包括以下步骤(a)在溶剂中，在催化剂存在下，使叶酸与下式N-羟基丁二酰亚胺反应，得到以下式8 的叶酸活化酯
12.权利要求1-3任一项所述式I化合物或者权利要求4-6任一项所述式9化合物在制备给药载体中的用途。
13.权利要求12的用途，其特征在于以下(a)至(g)任一项或多项(a)所述式I化合物或式9化合物是作为所述给药载体的脂质组分之一应用的；(b)所述给药载体是pH敏感型给药载体；(C)所述给药载体是具有肿瘤靶向性能的给药载体；(d)所述给药载体是pH敏感型并且具有肿瘤靶向性能的给药载体；(e)所述给药载体是含有或不含有药物活性成分的给药载体；(f)所述给药载体是脂质体；(g)所述给药载体是pH敏感型主动祀向脂质体。
14.一种给药载体，其中包含权利要求1-3任一项所述式I化合物或者权利要求4-6任一项所述式9化合物，以及任选的药物活性成分。
15.权利要求12的给药载体，其特征在于以下(a)至(g)任一项或多项(a)所述式I化合物或式9化合物是作为所述给药载体的脂质组分之一应用的；(b)所述给药载体是pH敏感型给药载体；(C)所述给药载体是具有肿瘤靶向性能的给药载体；(d)所述给药载体是pH敏感型并且具有肿瘤靶向性能的给药载体；(e)所述给药载体是含有或不含有药物活性成分的给药载体；(f)所述给药载体是脂质体；(g)所述给药载体是pH敏感型主动祀向脂质体。
全文摘要
本发明涉及聚合物修饰的脂质材料及其用途，所述脂质材料为式I化合物或式9化合物或其生理学上可接受的盐，其中n为5至500的整数，m为2至12的整数，p为1至8的整数。本发明还涉及制备式I化合物的中间体，式I化合物的用途和由式I化合物制得的给药载体。本发明提供的给药载体可增加抗肿瘤药物在靶部位的浓度同时减少其在非靶部位的毒副作用，提高药物的治疗指数。
文档编号A61K47/34GK102604083SQ20111040837
公开日2012年7月25日 申请日期2011年12月9日 优先权日2011年1月18日
发明者夏桂民, 安智娇, 李子臣, 李桂玲, 李眉, 王旸, 王玉成, 赵晨, 马洁 申请人:中国医学科学院医药生物技术研究所