专利名称：一种x射线下可见的生物可降解支架及其制备方法
技术领域：
本发明涉及医疗器械领域。更具体而言，本发明涉及一种X射线下可见的生物可降解支架及其制备方法。
背景技术：
血管、输尿管、食道等人体内的重要的管腔组织会因为各种原因而发生狭窄。支架作为一种成熟的治疗管腔狭窄的介入医疗器械，已经得到了广泛的应用。以血管支架为例， 治疗过程中，支架被导管输送到病变(狭窄)部位，然后以球囊扩张或者自膨胀的方式，将支架直径变大，撑开狭窄的血管。为了防止治疗后的血管出现再狭窄的问题，支架表层一般涂覆或掺有抑制内膜和平滑肌细胞增生的药物，如雷帕霉素、紫杉醇等，通过这些药物在血液中的缓释，来抑制在支架表层附近的内膜和平滑肌细胞的增生。金属材料制成的支架被广泛使用，但是其存在如下缺陷1)在治疗完成以后永久存留在人体内，金属支架的永久性植入将削弱血管的MRI 或是CT影像效果；2)金属支架还会干扰外科血运重建，阻碍侧枝循环的形成，抑制血管正性重塑，需要进行长期抗血小板治疗。基于这样的问题，生物可降解支架作为可能的解决方案，引起了广泛的关注。生物可降解支架由可降解的材料做成，在植入病变位置后可以在短期内起到支撑血管的作用。 在治疗完成以后，支架在人体环境内降解成为可被人体吸收、代谢的有机物，最终支架消失。然而用于生物可降解支架的材料如金属镁、可降解聚合物等，多数是X线可透性的，在 X射线下的显影性能都不好，甚至于X射线下不可见。没有标志物存在，很难对支架进行准确定位。为了在手术过程中通过X射线显影确定支架位置，增加生物可降解支架的X射线可见性是非常必要的。现有的此类技术包括①给支架增加显影点(或显影环)；②将碘原子接枝到支架材料上；③将X射线造影剂涂在支架表面这几类方法。W02009099958A1公布了一种使可降解支架显影的方法，它在可降解支架的主体上连接有可降解的显影点托载体，用于安装固定显影点。因托载体及显影点的个数有限，显影点只能显示支架的局部的状态，如果支架的其它部位发生移动或者塌陷，显影点就无法将其显示出来。给支架材料中接枝碘原子的方法可以使支架在X射线下显影，但是碘原子接枝率很低，由于支架主体材料分子链段的化学反应活性较低，一般造影剂的接枝率在7%左右， 显影效率很低。并且，含碘单元和血管内皮细胞的生物相容性仍是一个值得关注的问题在支架的降解过程中，总是会伴随着含碘单元的析出和血管内皮化的发生，支架在完全降解前已被一层新生内皮细胞所覆盖，因此随着支架材料的进一步降解，支架表面或者内部的含碘单元就会长期存在于血管内皮细胞的包围内。US20080009939公布了一种将显影涂层浸涂在支架表面的方法，其将支架浸渍在含有离子型造影剂(碘克沙醇)的水溶液中，或将含有碘克沙醇的PVA溶液喷涂在支架表面，该方法的缺点是显影涂层与支架主体层结合薄弱，显影涂层在支架压握和扩张的过程中容易从支架主体层脱落；支架内外表面均被显影涂层涂覆，其中，支架外表面的显影涂层直接压迫接触血管壁，容易导致与血管壁之间的生物相容性问题；另外，支架浸渍/喷涂需要较长时间干燥以脱除溶剂。因此需要找到一种方法，既能让整个支架在X射线下显影，又能在支架内皮化之前显影材料全部降解或代谢被排出机体外，避免其长期滞留在组织中而引起生物相容性差的问题。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供一种在X射线下可见的生物可降解支架，包括生物可降解的支架主体层和作为其内层的显影层，其特征在于所述支架主体层和所述显影层以双层熔融挤出方式形成；并且显影层由生物可降解高分子材料和在X射线下可见的显影材料组成，所述显影材料能够在体内通过新陈代谢分解或直接被排泄出体外。优选地，所述显影材料为造影剂或X射线下可见的可降解金属性材料。优选地，显影材料在显影层中的质量比率在5-70%之间，生物可降解高分子材料在显影层中的质量比率在95-30%之间。优选地，所述支架主体层由生物可降解高分子材料组成，所述生物可降解高分子材料选自下列材料中的一种或多种聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸-乙醇酸共聚物 (PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚对二氧环己酮(PPDO)、聚酸酐、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、聚酯酰胺、聚丁二酸丁二醇酯(PBS)、聚羟基丁酸戊酯(PHBV)、聚乙酰谷氨酸和聚正酯(POE)及其共聚物、共混物。优选地，所述显影层中的生物可降解高分子材料为降解速度较快的生物可降解高分子材料(体内完全降解时间小于6个月)，所述降解速度较快的生物可降解高分子材料选自下列材料中的一种或多种聚乳酸、聚乙醇酸、聚酸酐、聚酯酰胺、聚丁二酸丁二醇酯 (PBS)、聚羟基丁酸戊酯(PHBV)、聚乙酰谷氨酸和聚正酯(POE)及其共聚物、共混物。优选地，所述造影剂是能够用于血液造影的造影剂，其特征为热分解温度高于 150°C，或者在熔融加工热分解后依然具有显影能力。优选地，所述造影剂选自泛影酸、碘普罗胺、碘海醇、碘化钠、碘化钾、碘克沙醇。所述造影剂可溶于血液，在1个月内能从可降解高分子材料中迁移出来并溶解于血液，然后被代谢排出体外。优选地，X射线下可见的可降解金属性材料选自可降解金属，可降解金属合金和可降解金属化合物，以及有机分子与金属结合的络合物。优选地，所述可降解金属包括但不限于铁等金属。优选地，所述可降解金属性材料的形状为粒子或粉末形状，粒径可根据实际工艺和需求在IOnm-IOOym的范围内进行选择。优选地，显影层的材料是通过将显影材料(诸如可降解金属性材料的粉末)与降解速度较快的可降解高分子材料进行物理混合(诸如机械搅拌混合和熔融共混)来形成的；而在显影层的可降解高分子材料降解时，显影材料(诸如可降解金属性材料)随着可降解高分子材料降解并代谢排出体外，从而避免了在支架内皮化后残留于组织中。
所述支架主体层和显影层的厚度根据实际显影需求和支架整体厚度要求调节。所述显影层与所述支架主体层的厚度比例一般控制在1 5-1 10之间。优选地，显影层的厚度在0. 01-0. 05mm之间，支架主体层的厚度在0. 05-0. 5mm之间。本发明还提供了一种用于制备在X射线下可见的生物可降解支架的方法，所述生物可降解支架包括生物可降解的支架主体层和作为其内层的显影层，所述方法包括将所述支架主体层的材料与所述显影层的材料进行双层熔融挤出，以形成管材； 以及对所述管材进行激光切割，以形成支架，其中，所述显影层的材料包括生物可降解高分子材料和在X射线下可见的显影材料，所述显影材料能够在体内通过新陈代谢分解或直接被排泄出体外。优选地，所述方法在双层熔融挤出之前还包括将显影材料和生物可降解高分子材料进行物理混合，以形成所述显影层的材料。其中，所述物理混合包括机械搅拌混合和熔融共混。所述支架随后被压握到输送系统上，包装后灭菌。手术时借助X射线影像设备对支架进行定位和释放。利用根据本发明的生物可降解支架的制备方法所得到的生物可降解支架具有如下技术效果。整个支架在植入过程中能够在X射线下清晰显影，有助于医生判断支架位置和支架扩张状态，防止支架位移、即刻塌陷等不良事件发生。显影层在生物可降解支架的内表面，显影层中显影材料在支架内皮化之前即溶于血液并代谢排出体外，或随同显影层中生物可降解材料降解代谢被排出体外，不残留在血管组织中，避免异物的长期存在而导致的生物相容性差的问题。
为了更清楚地描述本发明的技术方案，下面将结合附图作简要介绍。显而易见，这些附图仅是本申请记载的一些具体实施方式
。根据本发明的包括但不限于以下这些附图。图1示出了根据本发明的实施例的双层熔融挤出成型的管材的截面示意图；以及图2示出了根据本发明的实施例的生物可降解支架的结构。
具体实施例方式为了进一步理解本发明，下面将结合实施例对本发明的优选方案进行描述。这些描述只是举例说明本发明的特征和优点，而非限制本发明的保护范围。实施例一制备能够在X射线下显影的聚乳酸支架，显影层为PLGA共混碘克沙醇，其中PLGA 的重均分子量为10万，体内降解时间6个月。支架主体层的材料是生物可降解的左旋聚乳酸(PLLA)，重均分子量为30万。将PLGA和碘克沙醇按照质量比50 50的比例熔融共混挤出造粒，共混挤出的温度为90-140°C，得到的显影粒子呈白色，由于加工温度低于碘克沙醇的热分解温度 (180°C )，碘克沙醇不发生明显热降解。显影粒子在X光下具有很好的显影能力。
将得到的显影粒子和PLLA粒子进行双层熔融挤出成型，以得到管材，管材的截面结构如图1所示，内层1为显影层，外层2为支架主体层。该管材的外径为2. OOmm,内径为 1.66mm，壁厚为0. 170mm，其中外层2也就是PLLA层的壁厚为0. 145-0. 155mm，内层1也就是显影粒子层的壁厚为0.015-0. 025mm。所述管材在X射线下具有很好的显影性。其中，显影粒子的挤出温度为90-130°C，左旋聚乳酸的挤出温度为180-200°C，机头温度为180°C。将挤出成型的管材按照图2的支架结构进行激光切割，得到支架，将支架压握在输送系统的球囊上，包装后灭菌，手术时通过输送系统将支架送到血管的狭窄病变位置，对球囊进行充盈加压以扩张支架，从而撑开狭窄的血管。在整个手术过程中，通过X射线成像可看到整个支架的清晰轮廓。植入1周后，发现支架在X射线下变得模糊，说明显影材料开始从显影层迁移溶出；植入1个月后，发现支架在X射线下不再显影，说明支架内层的显影材料已经代谢完毕。在此一个月中，未发现血管组织有明显的炎症反应。支架植入6个月后，观察到支架内皮化，部分支架波杆被血管内皮包裹，此时支架内层已经降解完毕。实施例二制备能够在X射线下显影的聚乳酸支架，显影层为聚乳酸-己内酯共聚物共混可降解铁粉(铁含量> 99. 8% )，其中聚乳酸-己内酯共聚物的重均分子量6万，体内降解时间3个月。铁粉的粒径为10-100 μ m。支架主体层的材料是生物可降解的左旋聚乳酸 (PLLA)，重均分子量为30万。将聚乳酸-己内酯共聚物和铁粉按照质量比95 5的比例熔融共混挤出造粒，共混挤出的温度为120-150°C，得到的显影粒子呈黑色。显影粒子具有很好的显影能力。将显影粒子和左旋聚乳酸粒子进行双层熔融挤出成型，以得到管材，管材的截面结构如图1所示，内层1为显影层，外层2为支架主体层，该管材的外径为5. Omm,内径为 4. 40mm,壁厚为0. 30mm,其中，外层2也就是PLLA层的壁厚为0. 245-0. 255mm,内层1也就是显影粒子层的壁厚为0. 045-0. 055mm。其中，显影粒子的挤出温度为120_150°C，PLLA的挤出温度为180-200°C，机头温度为180°C。得到的管材在X射线下具有很好的显影性。将挤出成型所得的管材按照图2所示的支架结构进行激光切割，得到支架，将支架压握在输送系统的球囊上，手术时通过输送系统将支架输送到血管的狭窄病变位置，对球囊进行充盈加压以扩张支架，从而撑开狭窄的血管。在整个手术过程中，通过X射线成像能够看到整个支架的清晰轮廓。1个月后，通过X射线成像发现支架内层开始发生降解。3个月后，通过X射线成像发现支架内层完全降解，显影材料被排出体外，并且支架在X射线下变得不可见。支架植入6个月后，血管完全内皮化，病理观察发现没有明显炎症反应，6 18个月内没有血栓并发症，无不良事件发生，病理检查证实局部血管壁无炎症反应，平滑肌细胞无明显增殖。实施例三制备能够在X射线下显影的PLGA支架，显影层为PPDO共混碘化钠，其中PPDO的重均分子量10万。支架主体层的材料是生物可降解的聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)，重均分子量为30万。将PPDO和碘化钠按照质量比70 30的比例共混挤出造粒，共混挤出的温度为 120-140°C，得到的显影粒子呈白色，由于加工温度低于了碘化钠的热分解温度，碘化钠不
7发生明显热降解。显影粒子具有很好的显影能力。将显影粒子和PLGA粒子进行双层熔融挤出成型，以得到管材，管材的截面结构如图1所示，内层1为显影层，外层2为支架主体层，该管材的外径为1. Omm,内径为0. 8mm，壁厚为0. 1mm，其中外层2也就是PLGA层的壁厚为0. 085-0. 095mm,内层1也就是显影粒子层的壁厚为0. 005-0. 015mm。其中，显影粒子的挤出温度为120_140°C，PLGA的挤出温度为 180-200°C，机头温度为180°C。得到的管材在X射线下具有很好的显影性。将挤出成型的管材按照图2所示的支架结构进行激光切割，得到支架，将支架压握在输送系统的球囊上，手术时通过输送系统将支架输送到血管的狭窄病变位置，对球囊进行充盈加压以扩张支架，从而撑开狭窄的血管。在整个手术过程中，通过X射线成像能够看到整个支架的清晰轮廓。植入1周天后，通过X射线成像发现支架在X射线下的显影性明显降低，支架在X射线下变得模糊。植入1个月后，通过X射线成像发现支架在X射线下不显影，说明支架内层的显影材料已经代谢完毕。在此一个月中，未发现明显的炎症反应。支架植入6个月后，观察到血管内皮化，部分支架波杆被血管内皮包裹，此时支架内层已经降解完毕，没有对内皮细胞产生不良影响。以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员而言，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，但这些改进和修饰也落入本发明权利要求请求保护的范围内。
权利要求
1.一种在X射线下可见的生物可降解支架，包括生物可降解的支架主体层和作为其内层的显影层，其特征在于所述支架主体层和所述显影层以双层熔融挤出方式形成；并且显影层由生物可降解高分子材料和在X射线下可见的显影材料组成，所述显影材料能够在体内通过新陈代谢分解或直接被排泄出体外。
2.根据权利要求1所述的生物可降解支架，其中，所述显影材料为造影剂或X射线下可见的可降解金属性材料。
3.根据权利要求1所述的生物可降解支架，其中，在所述显影层中，所述显影材料的质量比率在5-70%之间，所述生物可降解高分子材料的质量比率在95-30%之间。
4.根据权利要求1所述的生物可降解支架，其中，所述支架主体层由生物可降解高分子材料组成。
5.根据权利要求4所述的生物可降解支架，其中，组成所述支架主体层的所述生物可降解高分子材料选自下列材料中的一种或多种聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚对二氧环己酮(PPDO)、聚酸酐、聚三亚甲基碳酸酯 (PTMC)、聚酯酰胺、聚丁二酸丁二醇酯(PBS)、聚羟基丁酸戊酯(PHBV)、聚乙酰谷氨酸和聚正酯(POE)及其共聚物、共混物。
6.根据权利要求1所述的生物可降解支架，其中，所述显影层中的生物可降解高分子材料在体内完全降解时间小于6个月。
7.根据权利要求6所述的生物可降解支架，其中，所述显影层中的生物可降解高分子材料选自下列材料中的一种或多种聚乳酸、聚乙醇酸、聚酸酐、聚酯酰胺、聚丁二酸丁二醇酯(PBS)、聚羟基丁酸戊酯(PHBV)、聚乙酰谷氨酸和聚正酯(POE)及其共聚物、共混物。
8.根据权利要求2所述的生物可降解支架，其中，所述造影剂是能够用于血液造影的造影剂，其特征为热分解温度高于150°C，或者在熔融加工热分解后依然具有显影能力。
9.根据权利要求8所述的生物可降解支架，其中，所述造影剂选自泛影酸、碘普罗胺、 碘海醇、碘化钠、碘化钾、碘克沙醇。
10.根据权利要求2所述的生物可降解支架，其中，所述X射线下可见的可降解金属性材料选自可降解金属，可降解金属合金和可降解金属化合物，以及有机分子与金属结合的络合物。
11.根据权利要求10所述的生物可降解支架，其中，所述可降解金属为铁。
12.根据权利要求2所述的生物可降解支架，其中，所述可降解金属性材料的形状为粒子或粉末形状，粒径在IOnm-IOOym的范围内进行选择。
13.根据权利要求1所述的生物可降解支架，其中，显影层的材料是通过将所述显影材料与所述生物可降解高分子材料进行物理混合来形成。
14.根据权利要求1所述的生物可降解支架，其中，所述显影层与所述支架主体层的厚度比例控制在1 5-1 10之间。
15.根据权利要求14所述的生物可降解支架，其中，所述显影层的厚度在0.01-0. 05mm 之间，支架主体层的厚度在0. 05-0. 5mm之间。
16.一种用于制备在X射线下可见的生物可降解支架的方法，所述生物可降解支架包括生物可降解的支架主体层和作为其内层的显影层，所述方法包括将所述支架主体层的材料与所述显影层的材料进行双层熔融挤出，以形成管材；以及对所述管材进行激光切割，以形成支架，其中，所述显影层的材料包括生物可降解高分子材料和在X射线下可见的显影材料， 所述显影材料能够在体内通过新陈代谢分解或直接被排泄出体外。
17.根据权利要求16所述的方法，所述方法在双层熔融挤出之前还包括将显影材料和生物可降解高分子材料进行物理混合，以形成所述显影层的材料。
18.根据权利要求17所述的方法，其中，所述物理混合包括机械搅拌混合和熔融共混。
全文摘要
本发明提供一种在X射线下可见的生物可降解支架，包括生物可降解的支架主体层和作为其内层的显影层，其中所述支架主体层和所述显影层以双层熔融挤出方式形成；并且显影层由生物可降解高分子材料和在X射线下可见的显影材料组成，所述显影材料能够在体内通过新陈代谢分解或直接被排泄出体外。本发明还提供一种用于制备在X射线下可见的生物可降解支架的方法，该支架包括生物可降解的支架主体层和作为其内层的显影层，所述方法包括将所述支架主体层的材料与所述显影层的材料进行双层熔融挤出，以形成管材；以及对所述管材进行激光切割，以形成支架，其中，所述显影层的材料包括生物可降解高分子材料和在X射线下可见的显影材料，所述显影材料能够在体内通过新陈代谢分解或直接被排泄出体外。
文档编号A61L31/06GK102440856SQ20111040974
公开日2012年5月9日 申请日期2011年12月9日 优先权日2011年12月9日
发明者孟娟, 石秀凤, 罗七一, 陈树国 申请人:微创医疗器械(上海)有限公司