专利名称：N-乙酰-dl-亮氨酸，神经保护性和视网膜保护性药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物的生产，特别是神经保护性和视网膜保护性药物(或药品)的生产，该药物用于预防和/或治疗导致视网膜和视神经损伤的眼部疾病，这些疾病可导致视力(尤其是远近视敏度、对比视觉、色觉和/或视野)损失。这些药物至少含有一种是亮氨酸的活性成分，例如，N-乙酰-DL-亮氨酸。这种亮氨酸可与其他活性成分特别是雷米普利(Ramipril)或雷米普利拉(Ramiprilate)相结合。
背景技术：
本发明旨在提供用于预防和/或治疗眼部疾病或紊乱的药物，可改善视力功能，特别患有脉络膜视网膜和/或视神经疾病病人的远视敏度和/或近视敏度、对比视觉、色觉和/或视野。可提及的这些疾病或紊乱的例子有:-遗传性视网膜营养不良，如:色素性视网膜病或施塔加特(Stargardt)病；-青光眼神经病和常见的青光眼；-与年龄相关的黄斑变性(ARMD)和近视性黄斑变性。本发明亦旨在提供用于预防和/或治疗视觉屈光性疾病，特别是近视、远视、老视、散光的药物，以及用于稳定和改善患有这些视觉屈光性疾病病人的视力的药物。根据本发明，这些药物并不限于上述用途。它们也可有效地用于预防或延缓甚至阻止与年龄相关的“先天性”视敏度或视野衰退，或者对于与年龄相关的“先天性”视敏度和视野衰退同时有效。实际上，平均的视网膜敏感度会随着年龄而直线下降。这种下降从20岁很早开始，60岁后加速。特别是，根据贾菲(Jaffe)，以分贝(dB)表示的平均敏感度(MS)遵从如下公式:MS(dB) =28.8-0.074 X 年龄如实施例所示，通过系统途径(如以口服或注射形式)或局部途径(如以眼滴液、软膏或霜剂)将N-乙酰-DL-亮氨酸给药于患者，改善了视敏度、对比视觉、色觉以及视野。N-乙酰-DL-亮氨酸(C8H15NO3)是一种小分子，具有相对简单的化学结构。这种无光学活性产物是α -氨基异己酸(C6H13NO2)的N-乙酰化的结果，α -氨基异己酸的L-型异构体，即亮氨酸，是一种广泛分布的天然α-氨基酸。亮氨酸:
权利要求
1.一种亮氨酸，其用于有需要的动物的神经保护性和/或视网膜保护性的眼科药物。
2.如权利要求1所述应用的亮氨酸，其特征在于，亮氨酸是乙酰化亮氨酸、乙酰化亮氨酸的药学上可接受的盐或其衍生物。
3.如权利要求2所述应用的亮氨酸，其特征在于，亮氨酸是选自N-乙酰-DL-亮氨酸、N-乙酰-L-亮氨酸和N-乙酰-D-亮氨酸之中的N-乙酰-亮氨酸、它们的药学上可接受的盐或它们的衍生物。
4.如前述权利要求中任一项所述应用的亮氨酸，其特征在于，亮氨酸是DL-亮氨酸、DL-亮氨酸的药学上可接受的盐或其衍生物。
5.如前述权利要求中任一项所述应用的亮氨酸，其特征在于，亮氨酸是N-乙酰-DL-亮氨酸或N-乙酰-DL-亮氨酸的药学上可接受的盐。
6.如前述权利要求中任一项所述的亮氨酸，其特征在于，神经保护性和/或视网膜保护性眼科药物是用于维持或改善视敏度、对比视力、色觉和/或视野。
7.如前述权利要求中任一项所述的亮氨酸，其用于预防和/或治疗一种或数种包括视力衰退的眼科疾病。
8.如前述权利要求中任一项所述的亮氨酸，其用于预防和/或治疗一种或数种包括视网膜和/或视神经损伤(在有需要的病人中)的眼科疾病，所述疾病选自: -糖尿病性视网膜病； -遗传性视网膜营养不良，特别是色素性视网膜病和施塔加特病； -青光眼神经病和 常见青光眼； -黄斑变性，特别是与年龄相关的黄斑变性和近视性黄斑变性； -近视、远视、散光； -老视； -与年龄相关的生理性视力下降；以及 -夜视力下降。
9.如前述权利要求中任一项所述应用的亮氨酸，其特征在于，所述药物包括药学上可接受的载体，该载体适于以口服、肠胃外、静脉、肌内、经皮或局部形式将所述药物给药于有需要的动物。
10.如前述权利要求中任一项所述应用的亮氨酸，其特征在于，所述药物是呈适于局部给药、包括眼内或玻璃体内注射的形式。
11.如前述权利要求中任一项所述应用的亮氨酸，其特征在于，所述药物是呈眼滴液的形式。
12.如权利要求1至11中任一项所述的亮氨酸，其特征在于，用于预防和/或治疗遗传性视网膜营养不良。
13.如权利要求12所述的亮氨酸的应用，其特征在于，所述遗传性营养不良是色素性视网膜病或施塔加特病。
14.如权利要求1至11中任一项所述的亮氨酸，其特征在于，用于预防和/或治疗青光眼神经病和/或青光眼。
15.如权利要求1至11中任一项所述的亮氨酸，其特征在于，用于预防和/或治疗与年龄相关的黄斑变性和/或近视性黄斑变性。
16.如权利要求1至11中任一项所述的亮氨酸，其特征在于，用于预防和/或治疗近视。
17.如权利要求1至11中任一项所述的亮氨酸，其特征在于，用于预防和/或治疗老视。
18.如权利要求1至11中任一项所述的亮氨酸，其特征在于，用于预防和/或治疗其他屈光缺陷，特别是散光和/或远视。
19.如权利要求1至11中任一项所述的亮氨酸，其特征在于，用于预防和/或治疗昼盲症。
20.如权利要求1至11中任一项所述的亮氨酸，其特征在于，用于预防和/或治疗糖尿病性视网膜病。
21.前述权利要求中任一项所述的亮氨酸，用于预防和/或治疗神经变性疾病，特别是帕金森氏症、阿尔茨海默病、多发性硬化或肌萎缩性侧索硬化。
22.前述权利要求中任一项所述的亮氨酸，其特征在于，被给药于有需要的人，特别是以: -局部眼部给药，0.5至5%的浓度，特别是2% ;和/或 -口服，0.5至5克/天、或I至3克/天的量，特别是2克/天。
23.一种组合 物，其特征在于，该组合物包括以下物质、基本由以下物质组成、或由以下物质组成: -亮氨酸，特别是如权利要求2至5中任一项所述的亮氨酸； -一种或数种附加的选自下组的活性成分:血管紧张肽转变酶抑制剂(ACEI)、叶酸、镁、钾、L-精氨酸、H4b、维生素B6、维生素B12、维生素C、ω -3脂肪酸、葡萄糖；以及-药学上可接受的载体。
24.如权利要求23所述的组合物，其特征在于，包括以下物质、基本由以下物质组成、或由以下物质组成: -亮氨酸，特别是如权利要求2至5中任一项所述的亮氨酸； -ACEI和/或选自下组的附加的活性成分:叶酸、镁、钾、L-精氨酸、H4b、维生素B6、维生素B12、维生素C、ω-3脂肪酸、葡萄糖和它们的混合物； -药学上可接受的载体。。
25.如权利要求23或24中任一项所述的组合物，其特征在于，所述亮氨酸是N-乙酰-DL-亮氨酸。
26.如权利要求23至25中任一项所述的组合物，其特征在于，ACEI是雷米普利、雷米普利拉、它们的药学上可接受的盐、或雷米普利或雷米普利拉的任意衍生物，或它们的混合物，其中当活性成分被给药于动物时，上述衍生物能够释放雷米普利或雷米普利拉于动物体内。
27.如权利要求23至26中任一项所述的组合物，其特征在于，所述药学上可接受的载体适于对有需要的动物以如下方式给药:肠内、尤其是口服，肠胃夕卜、特别是静脉，肌内或皮下，经皮，或局部给药，特别是眼部局部给药，包括眼内或玻璃体内注射或眼球筋膜下给药。
28.如权利要求23至27中任一项所述的组合物，其特征在于，用作药物，特别是用作细胞保护性、神经保护性和/或视网膜保护性药物。
29.如权利要求23至28中任一项所述的组合物，其特征在于，用于预防和/或治疗一种或数种选自下组的疾病或紊乱: -眼科疾病，特别是如权利要求6至8和13至20中任一项所述的眼科疾病；和/或 -神经变性疾病(特别是阿尔茨海默病、帕金森氏症、肌萎缩性侧索硬化或多发性硬化)、癌症(比如癌，尤其是腺癌)、动脉高血压、高脂血、冠状动脉心脏疾病、动脉粥样硬化、糖尿病、风湿、常见炎症和免疫疾病和感染(比如病毒，尤其是艾滋病毒感染、细菌性感染和/或寄生性感染)。
30.一种试剂盒，包括: -(i)如权利要求2至5中任一项所述的亮氨酸或如权利要求23至29中任一项所述的组合物；以及 -可选地，( )这里定义的血管紧张肽转变酶抑制剂，和/或(iii)附加的选自下组的活性成分:叶酸、镁、钾、L-精氨酸、H4b、维生素86、维生素812、维生素(:、(0-3脂肪酸、葡萄糖和它们的混合物；以及 -可选地，(iv)使用所述试剂盒的说明书， 其中，活性成分(i )和(i i )和/或(i i i )被组合或未组合在同一组合物中。
31.权利要求1至5中任一项所述的亮氨酸、或如权利要求23至28中任一项所述的发明的组合物、或如权利要求30所述的试剂盒在制造药物中的应用，该药物欲用于如权利要求I至22中任一项所述的应用。
32.—种预防和/或治疗有需要的动物中的一种或数种疾病或紊乱的方法，所述方法包括将如权利要求1至5中任一项所述的亮氨酸、或如权利要求23至28中任一项所述的组合物、或如权利要求30所述的试剂盒的活性成分给药于所述动物，其中所述活性成分被单独地或非单独地给药。
33.如权利要求32所述的方法，其特征在于，所述疾病或紊乱如权利要求7、8和12至21中所限定。
34.一种维持或改善有需要动物的视力的方法，所述方法包括将如权利要求1至5中任一项所述的亮氨酸、或如权利要求23至28中任一项所述的组合物、或权利要求30所述的试剂盒的活性成分给药于所述动物，所述活性成分被单独地或非单独地给药。
35.如权利要求34所述的方法，其特征在于，所述动物患有如权利要求7、8和12至21中任一项所述的一种或数种疾病或紊乱，并且/或者是年老的。
36.如权利要求32至35中任一项所述的方法，其特征在于，亮氨酸、组合物或试剂盒的一种或数种活性成分被局部给药，比如呈眼科溶液、眼滴液或软膏的形式。
37.如权利要求32至36中任一项所述方法，其特征在于，按下述方式将亮氨酸给药于有需要的的人: -眼部局部给药，0.5至5%的浓度，特别是2% ;和/或 -口服，0.5至5克/天、或I至3克/天的量，特别是2克/天。
全文摘要
本发明涉及一种药物，其中的活性成分是亮氨酸，比如N-乙酰-DL-亮氨酸。该药物被应用于眼部疾病或紊乱的预防和治疗，特别是遗传性视网膜营养不良、青光眼神经病、青光眼、黄斑变性、近视、老视、远视、散光、以及诱导视觉功能下降和与年龄相关的生理性视力下降的所有眼科疾病或紊乱。
文档编号A61K31/198GK103079550SQ201180037610
公开日2013年5月1日 申请日期2011年5月6日 优先权日2010年6月3日
发明者拉乌夫·雷基克 申请人:拉乌夫·雷基克