专利名称：噻吩并嘧啶衍生物的结晶的制作方法
技术领域：
本发明涉及可用作排尿障碍治疗药物等的2-(3，4-ニ氯苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-ニ氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(下文称为“化合物A”)的结晶、含有该结晶的药物和该结晶的制备方法。
背景技术：
化合物A是W02006/135080(參见专利文献I)中记载的化合物，其具有高度的PDE9抑制作用以及轻度的TOE5抑制作用，并可用于排尿障碍等的治疗或处理。然而，专利文献I并没有明确说明所获得的化合物A的具体性质，没有描述或教导结晶多晶型的存在。现有技术文献专利文献 专利文献1:国际公开第2006/135080号小册子
发明内容
本发明要解决的问题本发明的技术问题是提供化合物A的结晶。解决问题的方法鉴于上述问题，本发明人已经对化合物A的结晶化进行了各种研究，结果创新地成功获得了化合物A的无定形形态(无定形)、溶剂合物结晶和未溶剂化的結晶。特别地，他们发现显示出特定物性数据的未溶剂化的结晶(后面提到的I型结晶和II型结晶)无法通过如使用各种有机溶剂重结晶等一般结晶方法获得，但可出人意料地通过对水性悬浮液进行加热给定时间这样的方便方法制备。该方法可作为エ业生产的最终步骤的后处理来实施，不需要另行设置结晶步骤这一繁琐步骤，此外，获得的结晶具有优异的可过滤性，因此，从可操作性和成本方面考虑，该方法适于大規模生产。而且，他们发现这些结晶具有作为药物的优异的性质，从而完成了本发明。SP，本发明涉及[1] 2-(3，4- ニ氯苄基)-5-甲基-4-氧代_3，4_ ニ氢噻吩并[2，3-d]嘧啶_6_羧酸的结晶，其在X-射线粉末衍射谱中具有如下X-射线粉末衍射图在以2 0所表示的衍射角为 6.7±0.2。、8.3±0.2。、8.9±0.2。、14.0±0.2。、14.8±0.2。和 26.4±0.2。处显示衍射峰；[2]上述[1]的结晶，其在差示扫描量热测定(DSC)中具有峰值温度为362±5°C的吸热峰；[3] 2-(3，4- ニ氯苄基)-5-甲基_4_氧代_3，4_ ニ氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸的结晶，其在X-射线粉末衍射谱中具有如下X-射线粉末衍射图在以2 0所表示的衍射角为 7.3±0.2°、11.2±0.2°、13.3±0.2°、17.0±0.2°、25.5±0.2° 和 27.5±0.2°
处显示衍射峰；[4]上述[3]的结晶，其在差示扫描量热测定(DSC)中具有峰值温度为342±5°C的吸热峰；[5]上述[I] [4]中任ー项的结晶，其是未溶剂化以及未水合的结晶；[6]混合结晶，其包含上述[I]或[2]的结晶、以及上述的[3]或[4]的结晶；[7]药物，其包含上述[I] [6]中任ー项的结晶作为有效成分；[8]药物组合物，其包含上述[I] [6]中任一项的结晶和药学上可接受的载体；[9]上述[7]的药物，其是TOE9抑制剂；[10]上述[7]的药物，其是下述疾病的治疗剂膀胱过度活动症、尿频、尿失禁、前列腺肥大症伴有的排尿障碍、神经因性膀胱、间质性膀胱炎、尿路结石、前列腺肥大症、勃起机能障碍、认识障碍、神经病、阿尔茨海默病、肺动脉高血压症、慢性阻塞性肺病、缺血性心脏病、高血压、心绞痛、心肌梗塞、动脉硬化、血栓形成、栓塞和I型糖尿病或II型糖尿病；[11]上述[I] [6]中任ー项的结晶的制备方法，其包括对2_(3，4-ニ氯苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4- ニ氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸的水性悬浮液进行加热的步骤；[12]上述[ I]或[2]的结晶的制备方法，其包括在下述条件下对2_(3，4-ニ氯苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4- ニ氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸的水性悬浮液进行加热的步骤在40°C以上且低于50°C、加热I 96小时，在50°C以上且低于60°C、加热0. 5 32小时，在60°C以上且低于70°C、加热0. 5 24小时，在70°C以上且低于80°C、加热0.1 12小时，在80°C以上且低于90°C、加热0. 05 6小时，或在90°C以上且100°C以上、加热0. 01 3小时；[13]上述[3]或[4]的结晶的制备方法，其包括在下述条件下对2_(3，4_ ニ氯苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4- ニ氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸的水性悬浮液进行加热的步骤在60°C以上且低于70°C、加热144小时以上，在70°C以上且低 于80°C、加热25小时以上，在80°C以上且低于90°C、加热23小时以上，或在90°C以上且100°C以下、加热16小时以上；[14]上述[11] [13]中任ー项的制备方法，其包括对通过中和或酸化2- (3，4- ニ氯苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4- ニ氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸的碱性水溶液而得到的水性悬浮液进行加热。发明效果根据本发明，可获得化合物A的未溶剂化的新的結晶。该结晶可通过适于エ业大规模生产的简便方法制备，此外，所获得的结晶与无定形形态相比可容易地过滤，适于エ业大規模生产。而且，本发明的结晶在稳定性、溶解性、吸收性等方面也适合用作药物的有效成分。 附图简要说明
图1表示化合物A的I型结晶的X-射线粉末衍射图(实施例1)。图2表示化合物A的I型结晶的红外吸收光谱(糊法)(实施例1)。图3表示化合物A的II型结晶的X-射线粉末衍射图(实施例2)。图4表示化合物A的II型结晶的红外吸收光谱(糊法)(实施例2)。图5表示化合物A的异丙醇溶剂合物结晶的X-射线粉末衍射图(參考例I)。图6表示化合物A的异丙醇溶剂合物结晶的红外吸收光谱(糊法)(參考例I)。图7表示化合物A的ニ甲基こ酰胺溶剂合物结晶的X-射线粉末衍射图(參考例2)。图8表示化合物A的ニ甲基こ酰胺溶剂合物结晶的红外吸收光谱(糊法)(參考例2)。图9表示化合物A的ニ甲基甲酰胺溶剂合物结晶的X-射线粉末衍射图(參考例3)。图10表示化合物A的ニ甲基甲酰胺溶剂合物的红外吸收光谱(糊法)(參考例3)。图11表示化合物A的1，3- ニ甲基-2-咪唑烷酮溶剂合物结晶的X-射线粉末衍射图(參考例4)。图12表示化合物A的1，3- ニ甲基-2-咪唑烷酮溶剂合物结晶的红外吸收光谱(糊法)(參考例4)。图13表示化合物A的N-甲基吡咯烷酮溶剂合物结晶的X-射线粉末衍射图(參考例5)。图14表示化合物A的N-甲基吡咯烷酮溶剂合物结晶的红外吸收光谱(糊法)(參考例5)。图15表示化合物A的I型结晶的DSC图(实施例1)。图16表示化合物A的II型结晶的DSC图(实施例2)。图17表示表明化合物A的光稳定性的HPLC图(试验例7)。
发明内容
化合物A的制备方法公开于专利文献I的实施例36-a)，其中描述了按照与实施例1的相同方式进行制备。在专利文献I的实施例1中，描述了通过在碱性水溶液中回流加热酷化合物从而发生酯水解以产生羧酸，用稀盐酸将其酸化，并通过过滤收集析出的结晶。然而，在实施例36-a)中并未记载获得的化合物A具有如何的性质。因此，本发明人首先进行了上述实验的追加试验。通过与专利文献I的实施例1中具体公开的方法同样地进行了化合物A的制备，其结果，与所述实施例1中的析出结晶不同，实际上凝固物是呈悬浮状的。当通过抽吸过滤所述凝固物时，过滤器发生堵塞，并且所述过滤花费了极长的时间。通过X-射线粉末衍射测量该凝固物，未发现明确显示结晶存在的峰，这表明该制备方法仅提供了简单的凝固物(无定形形态)或具有低结晶度的粉末，而不是结晶。无定形形态一般对光和热的稳定性低，并且由于它们是玻璃质，存在难以处理的缺陷。此外，无定形形态相对于结晶易于混入杂质。而且，正如上面提到的，由于以无定形形态获得的化合物A在抽吸过滤过程中引起堵塞，因此它不适于エ业大規模生产。为了将化合物A用作药物有效成分和用于エ业大規模生产，希望制备结晶形态的化合物A。因此，本发明人已尝试用各种溶剂使化合物A結晶。結果，获得了化合物A的各种有机溶剂的溶剂合物假晶型，但未能获得不含有机溶剂的结晶。通常情况下，相对于未溶剂化的结晶，溶剂化的结晶大多存在稳定性的问题，如由于溶剂的解离而容易发生转化等，除了获得稳定的结晶如水合物结晶等情形之外，会担心作为药物较难处理。此外，由于含有大量的有机溶剂，溶剂本身的安全性也应被考虑，并且在药物的研制中预期会有各种困难。此外，本发明人已进行了各种研究以尝试获得未溶剂化的結晶，井出人意料地发现，可通过对化合物A的水性悬浮液进行加热给定时间的简便操作来制备化合物A的新的未溶剂化结晶，并进一歩地，所获得的结晶相对于无定形形态可以很容易地过滤，并适于エ业大規模生产。此外，他们发现可通过适当调整加热温度和时间分别制备化合物A的两种新的未溶剂化结晶(下文称为I型结晶和II型结晶)及其混合結晶。此外，就溶解性、稳定性、吸收性等而言，由此获得的I型结晶和II型结晶具有作为药物的适宜的特性。所述细节在下面进行说明。1.无定形化合物A的制备无定形化合物A可通过用酸对化合物A的碱性水溶液进行中和或酸化进行析出，获得凝固物。作为 从水性悬浮液获得凝固物的方法，可以列举例如包括过滤收集、离心分离、沉淀和倾析上清液的方法等。这些方法中，过滤收集较为方便，优选。然而，由于过滤器堵塞导致该方法需要极长的时间并且显示出差的脱水性，因此该方法应用于エ业生产还具有需要改进的空间。化合物A的碱性水溶液可以含有与水混溶的有机溶剤。作为所述有机溶剂，可以列举如下醇类(例如，甲醇、こ醇、丙醇、异丙醇等)、酰胺类(例如，N，N-ニ甲基甲酰胺、
N，N-ニ甲基こ酰胺等)、醚类(例如，四氢呋喃、ニ》恶烷等)等。该溶剂的用量优选为相对
于水为0. 01 0.1倍(v/v)。化合物A的碱性水溶液可通过将化合物A或其盐(例如，钠盐、钾盐等)溶于碱性水溶液来制备。作为所述碱性水溶液，可以列举如下氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾等的水溶液。相对于Imol的化合物A,碱类的用量可以为I 5mol左右,优选2mol以上,特别优选2 2. 4mol。当碱类的用量小于该范围时，化合物A不容易溶解在碱性水溶液中。此外，可以使用如下反应溶液作为化合物A的碱性水溶液将化合物A的酯(例如，化合物A的C卜6烷基酯如专利文献I的制造例10中制备的2-(3, 4- ニ氯苄基)-5-甲基-4-氧代_3，4- ニ氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸こ酯等)进行碱水解而获得的反应溶液。化合物A的酯的水解反应可根据本身已知的方法进行，例如，在碱类如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾等存在下，在将化合物A的酯悬浮或溶解在水中、或悬浮或溶解在添加有水的醇类如甲醇、こ醇、异丙醇等混合溶剂中的状态下，在0°C至反应混合物的回流温度、优选在室温至反应混合物的回流温度范围内进行。碱类相对于化合物A的酯的使用比例没有特别的限定，但通常相对于每Imol化合物A的酯，碱类在约I 20mol的范围内使用。化合物A的碱性水溶液的浓度优选为O. 5 2mol/L左右。作为用于中和或酸化化合物A的碱性水溶液的酸，可以列举如下盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、草酸等，优选稀盐酸。对于中和，添加相对于碱性水溶液中含有的碱为等当量的酸即可。对于酸化，其pH没有特别限定，但优选添加酸以调节PH至约5 7。 通过过滤收集、离心分离等获得所述析出的凝固物后，通过对其洗涤和干燥以得到无定形化合物A。需要说明的是，通过过滤收集获得无定形凝固物时，即使在过滤时进行抽吸，过滤器也容易堵塞，所述过滤需要耗费时间，因此，通过过滤收集获得不适于工业生产。2.1型结晶和II型结晶的制备方法化合物A的I型结晶和II型结晶可通过对化合物A的水性悬浮液进行加热给定时间而制备。化合物A的水性悬浮液可以含有与水混溶的有机溶剂。所述有机溶剂的实例包括醇类(例如，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇等)等，由于担心会制备出含有机溶剂的结晶，因此优选不含有机溶剂。当含有有机溶剂时，该溶剂的用量优选为相对于水为O. 001 0.3倍(v/v)。当有机溶剂的量大于该范围时，担心会制备出有机溶剂合物的结晶。虽然在上述“化合物A的水性悬浮液”中，悬浮液中的化合物A的形态没有特别的限定，然而优选为无定形的。所述化合物A的水性悬浮液可通过将化合物A添加到水、或水与有机溶剂的混合溶剂中并进行搅拌而制备。可选择地，优选的是，可以使用下述悬浮液作为化合物A的水性悬浮液在上述1.项中说明的无定形化合物A的制备方法中，通过将酸加入到化合物A的碱性水溶液中而析出无定形化合物A的悬浮液。特别优选的是，可以使用下述悬浮液作为化合物A的水性悬浮液通过将酸加入到由化合物A的酯经碱水解而获得的反应溶液中，析出了由此获得的无定形化合物A的悬浮液。按照该方法，在酯的碱水解中(这是工业生产化合物A的最终步骤)，无需从反应容器中取出化合物A，后处理时化合物A的I型结晶和II型结晶可通过一锅法制备，特别利于
工业生产。在化合物A的水性悬浮液的加热条件中，通过适当调整加热时间和加热温度来分别制备I型结晶和II型结晶或其混合结晶。也就是说，通过在给定温度范围对化合物A的水性悬浮液进行加热给定时间，可首先制备I型结晶。此外，通过在更高温度和/或更长时间进行加热，I型结晶转化为II型结晶，由此可以获得II型结晶、或I型结晶和II型结晶的混合结晶。下文中，将在给定温度范围对化合物A的水性悬浮液进行加热给定时间称为“熟化”。熟化过程中，水性悬浮液可以静置，或者可以例如搅拌、振荡或对流，优选搅拌。
当通过使化合物A的水性悬浮液熟化而生成I型结晶时，熟化温度与时间的关系是在较低的温度条件下需要相对长的熟化时间，以及在较高的温度条件下可以通过相对短的熟化时间获得I型结晶。具体而言，可以通过将熟化温度和时间设定为如下条件来获得I型结晶例如，40°C以上且低于50°C、1 96小时(更优选8 48小时)，50°C以上且低于60°C、0. 5 32小时(更优选4 24小时)，60°C以上且低于70°C、0. 5 24小时(更优选2 6小时)，70°C以上且低于80°C、0.1 12小时(更优选1. 5 4小时)，80°C以上且低于90°C、0. 05 6小时(更优选O. 5 3小时)，90°C以上且100°C以下、O. 01 3小时(更优选O.1 2小时)等。考虑到生产效率、结晶度、混入其他结晶形的可能性等，其中，优选在70°C以上且低于80°C熟化O.1 12小时，特别优选在70°C以上且低于80°C熟化1. 5 4小时。需要说明的是，在使用较高温度(例如，90°C以上且100°C以下)时，存在在温度上升期间完成熟化，并在达到所述温度时获得I型结晶的情况。在另一实施方案中，可以通过将熟化温度和时间设定为如下条件来获得I型结晶例如，40°C以上且低于50°C、I 96小时(更优选8 48小时)，50°C以上且低于60°C、O. 5 48小时(更优选4 24小时)，60°C以上且低于70°C、0. 5 24小时(更优选2 6小时)，70°C以上且低于80°C、0.1 12小时(更优选1. 5 4小时)，80°C以上且低于900C >O. 05 6小时(更优选O. 5 3小时)，90°C以上且100°C以下、O. 01 3小时(更优选O.1 2小时)等。 在第三实施方案中，也可以通过将熟化温度和时间设定为如下条件来获得I型结晶例如，40°C以上且低于50°C、I 96小时(更优选8 48小时)，50°C以上且低于60°C、O. 5 32小时(更优选4 24小时)，60°C以上且低于70°C、0. 5 24小时(更优选2 6小时)，70°C以上且低于80°C、0.1 12小时(更优选1. 5 4小时)，80°C以上且低于900C >O. 05 6小时(更优选O. 5 3小时)，90°C以上且100°C以下、O. 01 4小时(更优选O.1 2小时)等。获得I型结晶的熟化时间可根据实验条件的不同而略有差别。进一步地，通过在比上述范围更高的温度和/或更长的时间熟化，I型结晶转化为II型结晶，或无定形形态经由I型结晶转化为II型结晶，由此可以获得II型结晶。具体而言，可以通过将熟化温度和时间设定为如下条件来获得II型结晶例如，600C以上且低于70°C、144小时以上(更优选155小时以上)，70°C以上且低于80°C、25小时以上(更优选30小时以上)，80°C以上且低于90°C、23小时以上(更优选25小时以上)，或90°C以上且100°C以下，16小时以上(更优选20小时以上)等。其中，优选在90°C以上且100°C以下熟化16小时以上，特别优选在90°C以上且100°C以下熟化20小时以上。在另一实施方案中，可以通过将熟化温度和时间设定为如下条件来获得II型结晶例如，60°C以上且低于70°C、70小时以上(更优选80小时以上)，70°C以上且低于80°C、25小时以上(更优选30小时以上)，80°C以上且低于90°C、12小时以上(更优选15小时以上)或90°C以上且100°C以下、5小时以上(更优选8小时以上)等。其中，优选在90°C以上且100°C以下熟化5小时以上，特别优选在90°以上C且100°C以下熟化8小时以上。获得II型结晶的熟化时间的上限没有特别限定，然而，熟化可以从上述熟化时间的下限起进一步持续I 2小时左右。
此外，获得II型结晶的熟化时间可根据其实验条件的不同而略有差别。I型结晶和II型结晶的混合结晶可通过在I型结晶向II型结晶转化过程中、使化合物A的水性悬浮液的熟化中止而获得。通过在生成制备I型结晶后的进一步熟化条件范围内例如进行取样，并通过X-射线粉末衍射、DSC等监测I型结晶和II型结晶的数量比例，可以获得所需混合比例的I型结晶和II型结晶的混合结晶。按照上述各条件的熟化制备I型结晶和/或II型结晶后，可通过常规方法过滤收集所述结晶，必要时用水等洗涤，并进一步干燥。作为由此获得的结晶的分析方法，优选X-射线粉末衍射。此外，可以组合使用红外吸收光谱、固体NMR、差示扫描量热测定(DSC)、热重/差热分析(TG-DTA)等。这些测量条件没有特别的限定，然而优选在本说明书中所述的测量条件下进行测量。
通过这样的分析方法获得的各光谱，由于其性质而具有一定的测量误差。具有误差范围内的光谱误差的峰的结晶也包含在本发明的范围内。例如，在通过X-射线粉末衍射测量的情况下，在衍射角2 Θ处具有±0.2°误差范围内的峰的结晶包含在本发明内。在差示扫描量热法(DSC)中，±5°C的误差范围是可接受的，在红外吸收光谱中，±0. 5%的误差范围是可接受的。本发明的I型结晶具有如下X-射线粉末衍射图用Cu Ka射线作为X-射线，在以2Θ 所表示的衍射角为 6. 7°、8.3°、8.9°、14.0°、14.8° 和 26. 4° (各 ±0.2° )处具有特征性衍射峰，优选在 6. 7°、8.3°、8.9° ,13. 1° ,13. 4° ,14. 0° ,14. 8° ,17. 9°、21.6°和26. 4° (各±0.2° )处具有衍射峰。此外，本发明的I型结晶在差示扫描量热测定(DSC)中具有峰值温度为约3620C (±5°C)的吸热峰，并且在红外吸收光谱(糊法(paste method))中，具有在1713、1673、1643、1590、1532、1421、1265、1214 和 1034cm-1 ( # ±0. 5%)处显示吸收峰的红外吸收
光谱图。本发明的II型结晶具有如下X-射线粉末衍射图用CuKa射线作为X-射线，在以2Θ 所表示的衍射角为 7. 3° ,11. 2° ,13. 3°、17.0° ,25. 5° 和 27. 5° (各 ±0.2° )处具有特征性衍射峰，优选在 7. 3° ,11. 2° ,13. 3°、17. 0°、22. 4°、23. 1° ,25. 5° 和27.5° (各±0. 2° )处具有衍射峰。本发明的II型结晶在差示扫描量热法(DSC)中具有峰值温度为约342° C(±5° C)的吸热峰，并且在红外吸收光谱(糊法)中，具有在1706、1669、1649、1584、1530、1283、1271、1260、1215、1203、1137、1033cm—1 (各 ±0. 5%)处显示吸收峰的红外吸收光谱图。3.化合物A的溶剂合物结晶的制备化合物A的溶剂合物结晶可通过使用了各种有机溶剂的冷却法(缓慢冷却)或加热悬浮液搅拌法制备。每个方法的具体步骤如下所述。(冷却法)化合物A通过在可溶性有机溶剂中加热进行溶解，并缓慢冷却至室温使结晶析出。(加热悬浮液搅拌法)
将化合物A悬浮在难溶性有机溶剂中，并在加热下悬浮、搅拌、。具体地，可通过异丙醇的加热悬浮搅拌法获得异丙醇溶剂合物，可通过二甲基乙酰胺-丙酮的加热悬浮搅拌法获得二甲基乙酰胺溶剂合物，可通过二甲基甲酰胺-水的冷却法获得二甲基甲酰胺溶剂合物，可通过1，3- 二甲基-2-咪唑烷酮的冷却法获得1，3- 二甲基-2-咪唑烷酮溶剂合物，并且可通过N-甲基吡咯烷酮的冷却法获得N-甲基吡咯烷酮溶剂合物，得到是各自的假晶型(pseudo crystal form)。每个溶剂合物结晶的详细制备方法和所获得的溶剂合物结晶的物性数据如下述参考例所述。
本发明的I型结晶和II型结晶及其混合结晶(下文称为本发明的结晶)具有优异的TOE9抑制作用以及轻度的TOE5抑制作用，并用作由TOE9导致cGMP分解所相关的疾病的治疗或处理的药物，所述疾病例如，膀胱过度活动症、尿频、尿失禁、前列腺肥大症伴有的排尿障碍、神经因性膀胱、间质性膀胱炎、尿路结石、前列腺肥大症、勃起机能障碍、认识障碍、神经病、阿尔茨海默病、肺动脉高血压症、慢性阻塞性肺病、缺血性心脏病、高血压、心绞痛、心肌梗塞、动脉硬化、血栓形成、栓塞和I型糖尿病或II型糖尿病等。在专利文献I中详细公开了将化合物A用作排尿障碍等治疗或处理的制剂，且相同地，本发明的结晶可以口服或胃肠外给药(例如，肌内注射、静脉注射、直肠给药、经皮给药等)用于人和其他哺乳动物排尿障碍等的治疗、处理等。专利文献I的所有公开作为参考全部包含在本说明书的公开中。本发明的结晶可以与无毒添加剂一起配制成任何制剂形式来使用，如固体(例如，片剂、硬胶囊、软胶囊、颗粒剂、散剂、微粒剂、丸剂、含片等)；半固体(例如，栓剂、软膏等)；或液体(例如，注射剂、乳剂、悬浮液、洗齐U、喷雾剂等)。特别优选固体制剂。可用于上述制剂的无毒添加剂，可以列举如下例如，淀粉、明胶、葡萄糖、乳糖、果糖、麦芽糖、碳酸镁、滑石粉、硬脂酸镁、甲基纤维素、羧甲基纤维素或其盐、阿拉伯胶、聚乙二醇(polyethylene glycol)、对轻基苯甲酸烧基酯、糖衆、乙醇、丙二醇、凡士林、碳腊(Carbowax)、甘油、氯化钠、亚硫酸钠、磷酸钠、柠檬酸等。所述制剂也可以含有治疗方面有用的其它药物。虽然在这些制剂中，本发明结晶的含量随剂型而变化，但通常以固体和半固体形态时，浓度可以为O.1 50重量％，以液体形态时浓度可以为O. 05 10重量％。虽然本发明结晶的剂量可根据包括以人为代表的温血动物的受试者种类、目标疾病的种类、给药途径、症状的严重性、医生的诊断等变化很大，然而其一般可以在每天O. 01 5mg/kg,优选每天O. 02 2mg/kg的范围内。然而，施用剂量小于上述下限或超过上述上限也是可能的，这取决于患者的症状严重性、医生的诊断等。上述剂量可以一天给药一次或分为几次给药。含有本发明的I型结晶的制剂如下所示。表I
权利要求
1.2-(3，4-二氯苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3_d]嘧啶_6_羧酸的结晶，其在X-射线粉末衍射谱中具有如下X-射线粉末衍射图在以2Θ所表示的衍射角为6·7±0·2。、8·3±0·2。、8·9±0·2。、14·0±0·2°、14·8±0·2° 和 26. 4±0· 2° 处显示衍射峰。
2.根据权利要求1所述的结晶，其在差示扫描量热测定(DSC)中具有峰值温度为362±5°C的吸热峰。
3.2-(3，4-二氯苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4-二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶_6_羧酸的结晶，其在X-射线粉末衍射谱中具有如下X-射线粉末衍射图在以2 Θ所表示的衍射角为7·3±0·2°、11·2±0·2°、13·3±0·2°、17·0±0·2°、25· 5±0· 2° 和 27. 5±0· 2° 处显示衍射峰。
4.根据权利要求3所述的结晶，其在差示扫描量热测定(DSC)中具有峰值温度为342 ±5 °C的吸热峰。
5.根据权利要求1 4中任一项所述的结晶，其是未溶剂化以及未水合的结晶。
6.混合结晶，其包含权利要求1或2所述的结晶、以及权利要求3或4所述的结晶。
7.药物，其包含根据权利要求1 6中任一项所述的结晶作为有效成分。
8.药物组合物，其包含权利要求1 6中任一项所述的结晶和药学上可接受的载体。
9.根据权利要求7所述的药物，其是TOE9抑制剂。
10.根据权利要求7所述的药物，其是下述疾病的治疗剂膀胱过度活动症、尿频、尿失禁、前列腺肥大症伴有的排尿障碍、神经因性膀胱、间质性膀胱炎、尿路结石、前列腺肥大症、勃起机能障碍、认识障碍、神经病、阿尔茨海默病、肺动脉高血压症、慢性阻塞性肺病、缺血性心脏病、高血压、心绞痛、心肌梗塞、动脉硬化、血栓形成、栓塞和I型糖尿病或II型糖尿病。
11.权利要求1 6中任一项所述的结晶的制备方法，其包括对2-(3,4-二氯苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4- 二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸的水性悬浮液进行加热的步骤。
12.权利要求1或2所述的结晶的制备方法，其包括在下述条件下对2-(3，4-二氯苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4- 二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸的水性悬浮液进行加热的步骤 在40°C以上且低于50°C、加热I 96小时， 在500C以上且低于60°C、加热O. 5 32小时， 在60°C以上且低于70°C、加热O. 5 24小时， 在70°C以上且低于80°C、加热O.1 12小时， 在80°C以上且低于90°C、加热O. 05 6小时，或 在90°C以上且100°C以上、加热O. 01 3小时。
13.权利要求3或4所述的结晶的制备方法，其包括在下述条件下对2-(3，4-二氯苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4- 二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸的水性悬浮液进行加热的步骤 在60°C以上且低于70°C、加热144小时以上， 在70°C以上且低于80°C、加热25小时以上，在80°C以上且低于90°C、加热23小时以上，或在90°C以上且100°C以下、加热16小时以上。
14.根据权利要求11 13中任一项所述的制备方法，其包括对通过中和或酸化 2- (3，4- 二氯苄基)-5-甲基-4-氧代-3，4- 二氢噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸的碱性水溶液而得到的水性悬浮液进行加热。
全文摘要
通过对2-(3,4-二氯苄基)-5-甲基-4-氧代-3,4-二氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸的水性悬浮液进行加热来获得结晶。通过调整加热温度和/或时间获得新的结晶。
文档编号A61P7/02GK103038238SQ201180037709
公开日2013年4月10日 申请日期2011年5月31日 优先权日2010年5月31日
发明者林博之, 中川隆义, 宫崎宏一 申请人:Aska制药株式会社