专利名称：作为hiv成熟抑制剂的c-3经修饰的桦木酸衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于对抗HIV的新颖化合物，且更具体而言，涉及用作HIV成熟抑制剂的衍生自桦木酸的化合物及结构上相关的其它化合物，及含有它们的药物组合物，以及其制备及使用方法。
背景技术：
HIV-1(人免疫缺陷病毒-1)感染仍然是一个主要医学问题，2007年底全世界估计有4500万人感染。HIV及AIDS(获得性免疫缺陷综合征)的病例数目快速上升。2005年，报导约500万例新感染，且310万人死于AIDS。用于治疗HIV的现有药物包括核苷逆转录酶(RT)抑制剂或已批准的单一丸剂组合齐多夫定(zidovudine) (或 AZT 或 Retrovir'6)、去轻肌苷(didanosine)(或 Videx*)、司他夫定(stavudine) (或 Zerit'8:) V 拉米夫定(Iamivudine)(或 3TC 或 Epivir )、扎西他滨(zalcitabine) (或 DDC 或 Hivid”、阿巴卡韦丁二酸盐(abacavir succinate)(或 Ziagen*)、泰诺福韦酯反丁烯 二酸盐(Tenofovir disoproxil fumarate salt)(或 Viread )、恩曲他滨(emtricitabine)(或 FTC-EmtrivaK)、Combivir (含有-3TC 加 AZT)、 Trizivir (含有阿巴卡韦、拉米夫定及齐多夫定)、Epzicom (含有阿巴卡韦及拉米夫定)、Truvadaκ (含有Vireadκ及Emtrivak);非核苷逆转录酶抑制剂奈韦拉平(nevirapine)(或 Viramune )、地拉韦唳(delavirdine)(或 Rescriptor )及依法韦仑(efavirenz)(或 Sustiva*)、Atripla (Truvada +Sustiva*)，及依曲韦林 (etravirine);及拟肽类蛋白酶抑制剂或已批准制剂沙奎那韦(saquinavir)、却地那韦 (indinavir)、矛[I 托男|3韦(ritonavir)、韦(nelfinavir)、安普男|3韦(amprenavir) > 洛匹那韦(Iopinavir)、Kaietra "(济匹那韦及利托那韦)、地瑞那韦(darunavir)、 阿扎那韦(atazanavir) (Reyataz )及替拉那韦(tipranavir) (Aptivuse)；及整合酶抑制剂，诸如雷特格韦(raltegravir) (Isentress");及进入抑制剂，诸如恩夫韦地 (enfuvirtide) (T-20)(Fuzeon )及马拉维若(maraviroc) (Selzentry )。
这些药物中的每一种在单独使用时仅能够短暂地限制病毒复制。然而，当组合使用时，这些药物对病毒血症及疾病进展具有深远影响。实际上，最近已记录AIDS患者的死亡率由于广泛应用组合疗法而显著降低。然而，尽管这些结果令人印象深刻，但组合药物疗法最终可能对30%至50%患者无效。药物效能不足、不顺应、组织渗透受限制及某些细胞类型内的药物特异性限制(例如大部分核苷类似物在静止细胞中不能磷酸化)可说明敏感病毒未被完全抑制。此外，当存在亚适药物浓度时，HIV-1的高复制速率及快速周转与频繁引入的突变的组合导致出现抗药性变异体及治疗失败。因此，需要 展现特殊抗性模式及有利药物动力学以及安全分布的新颖抗HIV剂以提供更多治疗选择。改善的HIV融合抑制剂及HIV进入复合受体拮抗剂为许多研究人员正在进一步研究的新类别抗HIV剂的两个实例。
HIV附着抑制剂为结合于HIV表面醣蛋白gpl20且干扰表面蛋白gpl20与宿主细胞受体⑶4的相互作用的另一亚类抗病毒化合物。因而，其在HIV生命周期的单一阶段防止HIV附着于人类⑶4T细胞且阻断HIV复制。已改良HIV附着抑制剂的性质以尽力获得具有最大效用及效力的化合物作为抗病毒剂。具体地，US7，354，924及US2005/0209246阐述了 HIV附着抑制剂。
另一类新兴HIV治疗化合物称为HIV成熟抑制剂。成熟是HIV复制或HIV生命周期中多达10个或10个以上步骤的最后一个，在该步骤中HIV因最终导致衣壳(Capsid，CA) 蛋白释放的gag蛋白中的由若干HIV蛋白酶介导的断裂事件而变得具有感染性。成熟抑制剂防止HIV衣壳适当组装及成熟、防止形成保护性外壳、或防止出现于人类细胞中。相反， 产生无感染性病毒，从而阻止了随后的HIV感染周期。
现已显示桦木酸的某些衍生物展现作为HIV成熟抑制剂的有效抗HIV活性。举例而言，US7, 365，221揭示单酰化桦木醇(betulin)及二氢桦木醇衍生物及其作为抗HIV 剂的用途。如’ 221参考文献中所论述，用某些经取代的酰基(诸如3’，3’ - 二甲基戊二酰基及3’，3’-二甲基丁二酰基)使桦木酸(I)发生酯化可产生具有增强活性的衍生物 (Kashiwada, Y.等人，J. Med. Chem. 39:1016-1017 (1996))。美国专利 5，679，828 中亦描述作为有效抗HIV剂的酰化桦木酸及二氢桦木酸衍生物。用丁二酸使桦木醇的3位碳发生酯化亦产生能够抑制HIV-1活性的化合物(Pokrovskii, A. G.等人，Gos. Nauchnyi Tsentr Virusol. Biotekhnol. “Vector” 9:485-491 (2001))。
提及用衍生自桦木酸的化合物治疗HIV感染的其它参考文献包括 US2005/0239748 及 US2008/0207573。
已在研发中的一种HIV成熟化合物已作为贝韦立马(Bevirimat)或PA-457 得到鉴定，其化学式为C36H56O6且IUPAC名为3β-(3-羧基-3-甲基-丁酰氧基)羽扇-20(29)-烯-28-酸(3 β - (3-carboxy-3-methyl-butanoyloxy)lup-20(29)-en-28-oic aci d)。
本文亦参考fcistol-Myers Squibb于2010年6月4日申请的名为“C-28AMIDES OF MODIFIED C_3 BETULINIC ACID DERIVATIVES AS HIV MATURATION INHIBITORS”且指定为U.S.第61/351，332号的临时申请。
本领域现在需要用作HIV成熟抑制剂的新颖化合物以及含有这些化合物的新颖药物组合物。发明内容
本发明提供以下式1、式II及式III的化合物，包括其药学上可接受的盐、其药物制剂及其在罹患或易感染诸如HIV的病毒的患者中的用途。式I至式III的化合物为有效抗病毒剂，尤其作为HIV抑制剂。其用于治疗HIV及AIDS。
本发明的一个实施方案涉及一种化合物，包括其药学上可接受的盐，选自
式I化合物
权利要求
1.一种化合物，包括其药学上可接受的盐，所述化合物选自 式I化合物
2.如权利要求1的化合物，其中该化合物具有式I。
3.如权利要求1的化合物，其中该化合物具有式II。
4.如权利要求2的化合物，其中X为苯基环。
5.如权利要求2的化合物，其中X为5元或6元杂芳基环。
6.如权利要求4的化合物，其中A为至少一个选自-H、-0H、-卤素、-CV3烷基及-CV3烧氧基的成员，其中_齒素选自-Cl、-F及-Br。
7.如权利要求6的化合物，其中Y为-C00H。
8.如权利要求4的化合物，其中根据式Ia，X为苯基环且Y为处于对位的-
9.如权利要求8的化合物，其中A为至少一个选自-H、-卤素、-OH、-CV3烷基及-CV3烧氧基的成员。
10.如权利要求9的化合物，其中A为至少一个选自-H、-氟、-氯、-0H、-甲基及-甲氧基的成员。
11 一种化合物，包括其药学上可接受的盐，所述化合物选自
12.如权利要求11的化合物，选自
13. 一种化合物，包括其药学上可接受的盐，所述化合物选自
14.如权利要求5的化合物，其具有以下结构，其中X为5元杂芳基环
15.如权利要求14的化合物，其中X选自噻吩、吡唑、异噁唑及噁二唑基。
16.如权利要求15的化合物，其中X为噻吩、吡唑或异噁唑。
17.如权利要求5的化合物，其中X为选自吡啶环及嘧啶环的6元杂芳基环。
18.如权利要求3的化合物，其中根据下式Ila，X为苯基且Y为处于对位的-COOH
19.-种化合物，包括其药学上可接受的盐，所述化合物选自
20.一种药物组合物，其包含抗病毒有效量的一或多种如权利要求1的化合物以及一或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
21.如权利要求20的药物组合物，其用于治疗HIV感染，该药物组合物另外包含抗病毒有效量的选自以下的AIDS治疗剂(a)AIDS抗病毒剂；(b)抗感染剂；(C)免疫调节剂 '及(d)另一种HIV进入抑制剂。
22.—种治疗感染了 HIV病毒的哺乳动物的方法，包括给予所述哺乳动物抗病毒有效量的如权利要求1的化合物以及一或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
23.一种化合物，其具有下式
24.一种化合物，其具有下式
25.一种化合物，其具有下式
全文摘要
本发明阐述具有药物及生物作用性质的化合物、其药物组合物及使用方法。具体而言，提供具有独特抗病毒活性的C-3经修饰的桦木酸及结构上相关的其它天然产物衍生物作为HIV成熟抑制剂。这些化合物用于治疗HIV及AIDS。
文档编号A61P31/12GK103038245SQ201180038211
公开日2013年4月10日 申请日期2011年6月2日 优先权日2010年6月4日
发明者A·雷古尔罗-伦, J·斯威德尔斯基, 刘铮, N·A·米恩维尔, S-Y·希特, 陈洁, N·辛 申请人:百时美施贵宝公司