专利名称：6,7-二氢-5h-苯并[7]轮烯衍生物、其制备方法、包含其的药物制剂以及其用于制备药物 ...的制作方法
6，7-二氢-5卜苯并[7]轮烯衍生物、其制备方法、包含其的药物制剂以及其用于制备药物的用途本发明涉及选择性雌激素受体调节剂(SERM)以及其制备方法、其用于治疗和/或预防疾病的用途以及其用于制备治疗和/或预防疾病-特别是出血障碍、骨质疏松症、子宫内膜异位症、肌瘤、激素依赖性肿瘤-的药品的用途、其用于激素替代疗法的用途以及其用于避孕的用途。SERM是组织选择性地具有抗雌激素/雌激素抑制作用或雌激素作用或部分雌激素作用的化合物，例如对于子宫，其抑制雌激素的作用，然而对于骨骼，其具有中性或类雌激素的作用。他莫昔芬(Tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxifene)和巴多昔芬(bazedoxifene)可作为所述化合物的实例提及。SERM有别于单纯的抗雌激素剂，所述单纯的抗雌激素剂具有单纯的拮抗作用，在所有的组织中抑制雌激素的作用并且在组织中不显示出任何雌激素作用或部分雌激素作用。SERD(选择性雌激素受体下调剂)属于抗雌激素剂并且在蛋白质水平上导致雌激素受体在靶细胞中完全降解。化合物氟维司群(fulvestrant)可作为单纯抗雌激素剂或SERD的实例提及。已记载6，7- 二氢-5H-苯 并[7]轮烯衍生物作为SERM以及其在治疗出血障碍、骨质疏松症、子宫内膜异位症、肌瘤、激素依赖性肿瘤中的用途、其用于激素替代疗法的用途以及其用于避孕的用途(参见W000/03979)。
权利要求
1.通式(I)的化合物，以及其盐、溶剂合物或盐的溶剂合物，包括所有的晶体变型，
2.权利要求1的化合物，以及其盐、溶剂合物或盐的溶剂合物，包括所有的晶体变型，其中 R1、R2、R3、R4、R5、R6或R7彼此独立地代表氢或氟，其中至少I个选自R1、R2、R3和R4的取代基代表氟。
X选自氢X1-C6烷基-、c3-c8环烷基-X1-C6烷基-S (O) 2-xrc6烷基羰基-、苯基-C1-C6烷基_，其任选可以被下述取代基取代一次、两次或多次:-0H、卤素、氘、-CN、-NR8R9, -C(O)NR10Rn、-N(Riq) C (O) NRiqR11、烷氧基、-C (O) OH、-C (O) OC1-C6 烷基或-C (O) O 苄基， R8和R9代表C1-C6烷基或苄基， R10和Rn代表氢、C1-C6烷基或苄基，Y代表-CF3、-C2F5, -C3F7, -C4F9或具有2-4个氟原子的-C3-C7环烷基， m代表4、5或6, η 代表 2、3、4、5 或 6， P代表O、I或2， q 代表 0、1、2、3、4、5 或 6。
3.权利要求2的化合物，以及其盐、溶剂合物或盐的溶剂合物，包括所有的晶体变型，其特征在于 R1、R2、R3、R4彼此独立地代表氢或氟，其中应当含有至少I个且至多2个氟原子， R5和R6彼此独立地代表氢或氟， R7代表氢， X选自氢、-C1-C4烷基、环丙基-，其可任选被-OH、-CN、甲氧基、-C(0)0H、-C(O)OCH3或-C (O) O苄基单取代或被-F或氘单取代或多取代，或X选自甲基-S (O) 2_或甲基羰基_， .Y 代表-CF3、-C2F5、-CF2CF2CF3、-CF (CF3) 2 或
4.权利要求3的化合物，以及其盐、溶剂合物或盐的溶剂合物，包括所有的晶体变型，其特征在于 R1、R2、R3和R4彼此独立地代表氢或氟，其中应当含有至少I个且至多2个氟原子， R5和R6彼此独立地代表氢或氟，条件是R5和R6不同时表示氟， X代表C1-C4烷基-，其任选被氘取代， Y代表-CF3、-C2F5,4,4- 二氟环己基， m代表5或6, η代表3或4， P代表I或2， q代表2、3、4或5 或在其中Y代表4，4- 二氟环己基的具体情况下， q代表O或I。
5.权利要求4的化合物，以及其盐、溶剂合物或盐的溶剂合物，包括所有的晶体变型，其具有式(II)
6.权利要求1至5的化合物，具有如下名称: 8-(3, 5- 二氟苯基)-9-[6-(甲基{3_[ (4,4,5,5,5-五氟戍基)磺酰基]丙基}氨基)己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[74]轮烯-3-醇 8_(3, 5_ 二氣苯基)_9-[6_(甲基{3_[ (3, 3,4,4,4_五氣丁基)亚横酸基]丙基}氛基)己基]-6, 7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(3, 5-二氟苯基)-9-[6-(甲基{3_[ (3, 3,4,4,4-五氟丁基)横酸基]丙基}氨基)己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(3,5-二氟苯基)-9-[6_(甲基{4_[ (4,4, 5, 5, 5-五氟戍基)亚磺酰基]丁基}氨基)己基]_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(3, 5-二氟苯基)-9-[6-(甲基{3_[ (3, 3, 3-二氟丙基)亚横酸基]丙基}氨基)己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(3,5-二氟苯基)-9-[6_(甲基{3_[ (3, 3, 3-二氟丙基)磺酰基]丙基}氨基)己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(3,5-二氟苯基)-9-[6_(甲基{3_[ (4,4,4-二氟丁基)磺酰基]丙基}氨基)己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(3, 5-二氟苯基)_9-[6_(甲基{3_[ (4,4, 5, 5, 5-五氟戍基)亚横酸基]丙基}氨基)己基]_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(3, 5- 二氟苯基)-9-[6-(甲基{4_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺酰基]丁基}氨基)己基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8_ (3，5- 二氣苯基)-9- {6-[ (2-轻基_2_甲基丙基){3_[ (3，3，3- 二氣丙基)亚横酉先基]丙基}氨基]己基} _6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8_ (3，5- 二氣苯基)-9- {6-[ (2-轻基_2_甲基丙基){3_[ (3，3，3- 二氣丙基)横酉先基]丙基}氨基]己基} _6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8_(3，5- 二氣苯基)-9-{6-[ (2-轻基-2-甲基丙基){3_[ (4，4，5，5，5-五氣戊基)亚横酰基]丙基}氨基]己基} _6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8_ (3，5- 二氣苯基)-9- {6-[ (2-轻基-2-甲基丙基){3_[ (4，4，5，5，5-五氣戊基)石黄酉先基]丙基}氨基]己基} _6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(3, 5- 二氟苯基)-9-[6_(乙基{3_[(3，3，3_ 二氟丙基)横酸基]丙基}氨基)己基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8_(3，5_ 二氣苯基)_9_{6_[ (2_甲氧基乙基){3_[ (4，4，5，5，5_五氣戊基)横酉先基]丙基}氨基]己基} -6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8- (3，5- 二氟苯基)-9- {6-[ (3-甲氧基丙基){3_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)横酉先基]丙基}氨基]己基} -6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(3，4_ 二氟苯基)-9-[6_(甲基{3_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺酰基]丙基}氨基)己基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(3,4- 二氟苯基)-9-[6_(甲基{3-[ (3，3，4，4，4-五氟丁基)亚横酸基]丙基}氨基)己基]_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8- (3,4- 二氟苯基)-9-[6-(甲基{3_[ (3，3，4，4，4-五氟丁基)横酉先基]丙基}氨基)己基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(3,4- 二氟苯基)-9-[6_(甲基{4-[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]丁基}氨基)己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(3,4- 二氟苯基)-9-[6-(甲基{3-[ (3，3，3- 二氟丙基)亚磺酰基]丙基}氨基)己基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(3,4- 二氟苯基)-9-[6_(甲基{3_[(3，3，3_ 二氟丙基)磺酰基]丙基}氨基)己基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(3,4- 二氟苯基)-9-[6_(甲基{3-[(4，4，4_ 二氟丁基)磺酰基]丙基}氨基)己基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(3,4- 二氟苯基)-9-[6_(甲基{3-[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)亚横酸基]丙基}氨基)己基]_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(3,4- 二氟苯基)-9-[6-(甲基{4_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺酰基]丁基}氨基)己基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8_(3，4_ 二氣苯基)_9_{6-[ (2-轻基_2_甲基丙基){3_[ (3，3，3- 二氣丙基)亚横酉先基]丙基}氨基]己基} _6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8_ (3,4- 二氣苯基) -9- {6-[ (2-轻基_2_甲基丙基){3_[ (3，3，3- 二氣丙基)横酉先基]丙基}氨基]己基} _6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇8- (3,4- 二氣苯基)-9- {6- [ (2-轻基-2-甲基丙基){3_[ (4，4，5，5，5-五氣戊基)亚横酰基]丙基}氨基]己基} _6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8_ (3,4- 二氣苯基)-9- {6-[ (2-轻基-2-甲基丙基){3_[ (4，4，5，5，5-五氣戊基)石黄酉先基]丙基}氨基]己基} _6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(3,4- 二氟苯基)-9-[6_(乙基{3_[(3，3，3_ 二氟丙基)横酸基]丙基}氨基)己基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8- (3,4- 二氟苯基)-9- {6-[ (2-甲氧基乙基){3_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)横酉先基]丙基}氨基]己基} -6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(3，4-二氟苯基)-9_ {6-[(3-甲氧基丙基){3-[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺酰基]丙基}氨基]己基} -6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 4-氟-8-(4-氟苯基)-9-[6_(甲 基{3-[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺酰基]丙基}氨基)己基]_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 4-氟-8-(4-氟苯基)-9-[6_(甲基{3-[ (3，3，4，4，4-五氟丁基)磺酰基]丙基}氨基)己基]_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 4-氟-8-(4-氟苯基)-9-[6-(甲基{4-[(4，4，5，5，5_五氟戊基)亚磺酰基]丁基}氨基)己基]_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 4-氟-8-(4-氟苯基)_9-[6-(甲基{3-[ (3，3，3- 二氟丙基)亚磺酰基]丙基}氨基)己基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 4-氟-8-(4-氟苯基)-9-[6-(甲基{3_[ (3，3，3- 二氟丙基)磺酰基]丙基}氨基)己基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 4-氟-8-(4-氟苯基)-9-[6-(甲基{3_[ (4，4，4- 二氟丁基)磺酰基]丙基}氨基)己基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 4-氟-8-(4-氟苯基)-9-[6-(甲基{4-[(4，4，4-三氟丁基)磺酰基]丁基}氨基)己基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 4-氟-8-(4-氟苯基)-9-{6-[ (2-甲氧基乙基){3_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺酰基]丙基}氨基]己基} _6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 4-氟-8-(4-氟苯基)-9-{6-[ (3-甲氧基丙基){3_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺酰基]丙基}氨基]己基} _6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 4-氟-8-(4-氟苯基)-9-[6-(甲基{3_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]丙基}氨基)己基]_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 4-氟-8-(4-氟苯基)-9-[6_(甲基{4-[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺酰基]丁基}氨基)己基]_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(3, 5- 二氟苯基)-9-[6_(甲基{4-[(4，4，4_ 二氟丁基)磺酰基]丁基}氨基)己基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(3，4_ 二氟苯基)-9-[6-(甲基{4-[(4，4，4_三氟丁基)磺酰基]丁基}氨基)己基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(3, 5- 二氟苯基)-9-[6_(甲基{4_[(3，3，3_ 二氟丙基)磺酰基]丁基}氨基)己基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇8-(3,4- 二氟苯基)-9-[6_(甲基{4_[(3，3，3_ 二氟丙基)磺酰基]丁基}氨基)己基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(4-氟苯基)-9-[6-(甲基{4-[(4，4，4-三氟丁基)磺酰基]丁基}氨基)己基]_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(4-氟苯基)-9-[5-(甲基{4-[(4，4，4-三氟丁基)磺酰基]丁基}氨基)戊基]_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 4-氟-8-(4-氟苯基)-9-[6-(甲基{4_[ (3，3，3- 二氟丙基)磺酰基]丁基}氨基)己基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(4-氟苯基)-9_[6-(甲基{4-[ (3，3，3-二氟丙基)磺酰基]丁基}氨基)己基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(4-氟苯基)-9_[5-(甲基{4_[ (3，3，3-二氟丙基)磺酰基]丁基}氨基)戊基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(4-氟苯基)-9_[6-(甲基{3_[ (3，3，3-二氟丙基)磺酰基]丙基}氨基)己基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(4-氟苯基)-9-{6-[(2- 基乙基){3_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺酰基]丙基}氨基]己基} -6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(4-氟苯基)-9-{6-[(3- 基丙基){3-[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺酰基]丙基}氨基]己基} -6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(4-氟苯基)-9-{6-[ (2-轻基乙基){3_[ (3，3，3- 二氟丙基)磺酰基]丙基}氨基]己基}-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(4-氟苯基)-9-{6-[(3-轻基丙基){3_[ (3，3，3- 二氟丙基)磺酰基]丙基}氨基]己基}-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 9-{6-[(4-氟节基){3-[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺酰基]丙基}氨基]己基}-8-(4-氟苯基)-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 4-氟-8-(4-氟苯基)-9-{6-[ (2-轻基乙基){3-[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)石黄酉先基]丙基}氨基]己基} _6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 4-氟-8-(4-氟苯基)-9-{6-[ (3-轻基丙基){3_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺酰基]丙基}氨基]己基} _6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 4-氟-8-(4-氟苯基)-9-{6-[ (2-轻基乙基){3_[ (3，3，3- 二氟丙基)磺酰基]丙基}氨基]己基} -6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 4-氟-8-(4-氟苯基)_9-{6-[ (3-轻基丙基){3-[ (3，3，3- 二氟丙基)磺酰基]丙基}氨基]己基} -6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 9-[6-(叔丁基{3-[(4，4，5，5，5_五氟戊基)磺酰基]丙基}氨基)己基]_4_氟-8-(4-氟苯基)-6，7_ 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 9_{6_[ (2，2- 二氟乙基){3_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺酰基]丙基}氨基]己基}_4_氟-8-(4-氟苯基)-6，7_ 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 4-氟-9-{6-[(4-氟节基){3-[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺酰基]丙基}氨基]己基}-8_(4_氟苯基)-6，7_ 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 9_[6_(环丙基{3_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)横酸基]丙基}氨基)己基]-8_(3，4_ 二氟苯基)_6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇8-(3, 5-二氟苯基)-9-[6-( {4-[ (4,4,4-二氟丁基)磺酰基]丁基}氨基)己基]-6,7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(3,5-二氟苯基)-9-[6_(甲基{5_[ (3, 3, 3-二氟丙基)磺酰基]戍基}氨基)己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(3, 5-二氟苯基)-9-[6-(甲基{4-[ (3, 3,4,4,4-五氟丁基)磺酰基]丁基}氨基)己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(3,5-二氟苯基)-9-[6_(甲基{3_[ (5, 5, 5-二氟戍基)磺酰基]丙基}氨基)己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(3,4-二氟苯基)-9-[6_(甲基{5_[ (3, 3, 3-二氟丙基)磺酰基]戍基}氨基)己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(3,4- 二氟苯基)-9-[6-(甲基{4_[ (3, 3,4,4,4-五氟丁基)磺酰基]丁基}氨基)己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(3,4-二氟苯基)-9-[6_(甲基{3_[ (5, 5, 5-二氟戍基)磺酰基]丙基}氨基)己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 9_{6_[ (2-氟乙基){3_[ (4,4, 5, 5, 5-五氟戍基)磺酰基]丙基}氨基]己基}-8_(4_氟苯基)-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(4-氟苯基)-9-[6-(甲基{4-[(3，3，4，4，4_五氟丁基)磺酰基]丁基}氨基)己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇8-(4-氟苯基)-9 _[6-(甲基{5-[ (3, 3, 3-二氟丙基)磺酰基]戍基}氨基)己基]-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(4-氟苯基)-9-[6-({4-[(4，4，4-三氟丁基)磺酰基]丁基}氨基)己基]_6，7_ 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(4-氟苯基)_9_[6-(甲基{3_[ (4,4, 5, 5, 5-五氟戍基)硫烧基]丙基}氨基)己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(4-氟苯基)-9-[6_(甲基{3-[ (5, 5,6,6,6-五氟己基)磺酰基]丙基}氨基)己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇8-(4-氟苯基)-9_[6-(甲基{3-[ (5, 5, 5-二氟戍基)磺酰基]丙基}氨基)己基]-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 N-{6-[8-(4-氟苯基)-3-羟基-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基]己基}-N-{4-[(4，4，4-三氟丁基)磺酰基]丁基}甘氨酸苄酯 N-{6-[8-(4-氟苯基)-3-羟基-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基]己基}-N-{4-[(4，4，4-三氟丁基)磺酰基]丁基}甘氨酸甲酯 N-{6-[8-(4-氟苯基)-3-羟基-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基]己基}-N-{4-[(4，4，4-三氟丁基)磺酰基]丁基}-β_丙氨酸甲酯 4-氣-8-(4_氣苯基)_9_ {6_[ {3_[ (4,4, 5, 5, 5_五氣戍基)石黄酸基]丙基} (2, 2, 2-二氟乙基)氨基]己基} -6, 7- 二氢-5Η-苯并[7]轮烯-3-醇 4-氟-9-{6-[(2-氟乙基){3-[ (4,4, 5, 5, 5-五氟戍基)磺酰基]丙基}氨基]己基} -8- (4-氟苯基)-6,7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇4-氟-8-(4-氟苯基)-9_[6-(甲基{3_[ (4,4, 5, 5, 5-五氟戍基)硫烧基]丙基}氨基)己基]_6, 7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 4-氟-8-(4-氟苯基)-9-[6-(甲基{3-[ (5, 5, 5-二氟戍基)磺酰基]丙基}氨基)己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 4-({6-[8-(4-氟苯基)-3-羟基-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯 _9_ 基]己基} {4_[(4，`4，4_三氟丁基)磺酰基]丁基}氨基)丁酸甲酯 N-{6-[8-(4-氟苯基)-3-羟基-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基]己基}-N-{4-[(4，4，4-三氟丁基)磺酰基]丁基}乙酰胺 ({6-[8-(4-氟苯基)-3-羟基-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯_9_基]己基} {4_[(4，`4，4-三氟丁基)磺酰基]丁基}氨基)乙腈 N-{6-[8-(4-氟苯基)-3-羟基-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基]己基}-N-{4-[(4，4，4-三氟丁基)磺酰基]丁基}甲磺酰胺8-(4-氟苯基)-9-{6-[ (2-轻基乙基){4_[ (4,4,4- 二氟丁基)磺酰基]丁基}氨基]己基} -6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(4-氟苯基)-9- [6- ([ (2S) -2-羟基丙基]{4- [ (4，4，4-三氟丁基)磺酰基]丁基}氨基)己基]_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 N-{6-[8-(4-氟苯基)-3-羟基-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基]己基}-N-{4-[(4，4，4-三氟丁基)磺酰基]丁基}甘氨酸 N-{6-[8-(4-氟苯基)-3-羟基-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-9-基]己基}-N-{4-[(4，4，4-三氟丁基)磺酰基]丁基}-β_丙氨酸 4-({6-[8-(4-氟苯基)-3-羟基-6，7-二氢-5Η-苯并[7]轮烯 _9_ 基]己基} {4_[(4，`4，4-三氟丁基)磺酰基]丁基}氨基)丁酸 8-(4-氟苯基)-9-{6-[ (2-轻基乙基){3_[ (4,4,4- 二氟丁基)磺酰基]丙基}氨基]己基} -6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(4-氟苯基)-9- [6- ([ (2R) -2-羟基丙基]{4- [ (4，4，4-三氟丁基)磺酰基]丁基}氨基)己基]_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 2-氟-8-(4-氟苯基)-9-[6_(甲基{3_[ (4,4, 5, 5, 5-五氟戍基)磺酰基]丙基}氨基)己基]_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 2_氣_8_ (4_氣苯基)_9_ {6_[ (2_轻基乙基){3_[ (4,4, 5, 5, 5_五氣戍基)横酸基]丙基}氨基]己基} _6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 2-氟-8-(4-氟苯基)-9-[6-(甲基{4-[(4，4，4-三氟丁基)磺酰基]丁基}氨基)己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 2-氟-8-(4-氟苯基)-9-[6-(甲基{3-[ (5, 5, 5-二氟戍基)磺酰基]丙基}氨基)己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 2-氟-8-(4-氟苯基)-9-{6-[ (2-轻基乙基){3_[ (4,4,4- 二氟丁基)磺酰基]丙基}氨基]己基} _6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 2-氟-8-( 4-氟苯基)-9-{6-[ (2-轻基乙基){4_[ (4,4,4- 二氟丁基)磺酰基]丁基}氨基]己基} _6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 2-氟-8-(4-氟苯基)-9-[6_(甲基{4-[ (4,4, 5, 5, 5-五氟戍基)磺酰基]丁基}氨基)己基]_6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇2-氟-8-(4-氟苯基)-9-[6-(甲基{4_[ (3，3，3- 二氟丙基)磺酰基]丁基}氨基)己基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 2-氟-8-(4-氟苯基)-9-[6-(甲基{5_[ (3，3，3- 二氟丙基)磺酰基]戊基}氨基)己基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(4-氟苯基)-9-{6-[(2_轻基乙基)(3-{[3，4，4，4_四氟-3-( 二氟甲基)丁基]磺酰基}丙基)氨基]己基} _6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(4-氟苯基)-9-{6-[(2_羟基乙基)(4-{[3，4，4，4_四氟-3-(三氟甲基)丁基]磺酰基} 丁基)氨基]己基} -6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(4-氟苯基)-9-{6-[甲基(3-{[3，4，4，4_四氟-3-(三氟甲基)丁基]磺酰基}丙基)氨基]己基} _6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(4-氟苯基)-9-{6-[甲基(4-{[3，4，4，4_四氟-3-(三氟甲基)丁基]磺酰基} 丁基)氨基]己基} -6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(4-氟苯基)-9_[6-({3-[(5，5，5-二氟戊基)磺酰基]丙基}氨基)己基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(4-氟苯基)_9-[6_({3_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)横酸基]丙基}氨基)己基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(4-氟苯基)-9-[6_(甲基{4-[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺酰基]丁基}氨基)己基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(4-氟苯基)-9-[6_( 甲基{3-[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺酰基]丙基}氨基)己基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(4-氟苯基)-9-[6_(甲基{3-[ (3，3，4，4，4-五氟丁基)磺酰基]丙基}氨基)己基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(4-氟苯基)-9_ [6-(甲基{3-[ (4，4，4-二氟丁基)磺酰基]丙基}氨基)己基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(4-氟苯基)-9_[6-(甲基{3_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)亚磺酰基]丙基}氨基)己基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(4-氟苯基)-9_{6-[(2_轻基-2-甲基丙基){3_[(3，3，3_ 二氟丙基)磺酰基]丙基}氨基]己基} -6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(4-氟苯基)-9- {6-[ (2-轻基-2-甲基丙基){3_[ (3，3，3- 二氟丙基)亚横酉先基]丙基}氨基]己基} -6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 9-{6-[{3-[(4，4-二氟环己基)磺酰基]丙基}(甲基)氨基]己基}-8_(4_氟苯基)-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 9-{6-[{4-[(4，4_ 二氟环己基)磺酰基]丁基}(甲基)氨基]己基}-8-(4_氟苯基)-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 9-{6-[(3-{[(4，4-二氟环己基)甲基]磺酰基}丙基)(甲基)氨基]己基}-8-(4-氟苯基)-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(3-氟苯基)-9-[6_(甲基{4_[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺酰基]丁基}氨基)己基]-6，7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇8-(3-氟苯基)-9-[6_(甲基{3-[ (4，4，5，5，5-五氟戊基)磺酰基]丙基}氨基)己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(2-氟苯基)-9_[6-(甲基{3_[ (4,4, 5, 5, 5-五氟戍基)磺酰基]丙基}氨基)己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(4-氟苯基)-9-[5_(甲基{3_[ (4,4, 5, 5, 5-五氟戍基)磺酰基]丙基}氨基)戍基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 · 8-(2,4-二氟苯基)-9_[6-(甲基{3_[ (4, 4, 5, 5, 5-五氟戍基)磺酰基]丙基}氨基)己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(2,4-二氟苯基)-9-[6_(甲基{3_[ (5, 5, 5-二氟戍基)磺酰基]丙基}氨基)己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(2,4-二氟苯基)-9-[6_(甲基{3_[ (3, 3, 3-二氟丙基)磺酰基]丙基}氨基)己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(2,4- 二氟苯基)-9-[6_(甲基{4-[(3,3,3_ 二氟丙基)磺酰基]丁基}氨基)己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(2，4_ 二氟苯基)-9-[6-(甲基{4-[(4，4，4_三氟丁基)磺酰基]丁基}氨基)己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(2,4-二氟苯基)-9-[6_(甲基{5_[ (3, 3, 3-二氟丙基)磺酰基]戍基}氨基)己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(2,4-二氟苯基)-9-[6_(甲基{3_[ (4,4,4-二氟丁基)磺酰基]丙基}氨基)己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(2,4-二氟苯基)-9-[6_(甲基{3_[ (6,6,6-二氟己基)横酸基]丙基}氨基)己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(2,4-二氟苯基)-9-{6-[(2H3)甲基{3-[ (5, 5, 5-二氟戍基)磺酰基]丙基}氨基]己基} -6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(2, 5-二氟苯基)-9-{6-[(2H3)甲基{3-[ (5, 5, 5-二氟戍基)磺酰基]丙基}氨基]己基} -6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 2-氟-8-(4-氟苯基)-9-{6-[ (2-轻基乙基)(4_{ [3,4,4,4-四氟 _3_( 二氟甲基)丁基]磺酰基} 丁基)氨基]己基} -6, 7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(4-氟苯基)-9-{6-[(2H3)甲基{3-[ (5, 5, 5-二氟戍基)磺酰基]丙基}氨基]己基} -6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 2-氟-8-(4-氟苯基)-9-[6-(甲基{3_[ (6,6,6- 二氟己基)磺酰基]丙基}氨基)己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 ({6-[8- (4-氣苯基)-3-轻基-6, 7- 二氧-5H-苯并[7]轮稀-9-基]己基} {3_[ (5,·5，5-三氟戊基)磺酰基]丙基}氨基)乙腈 2-氟-8-(4-氟苯基)-9-{6-[ (2-轻基乙基)(3_{ [3,4,4,4-四氟 _3_( 二氟甲基)丁基]磺酰基}丙基)氨基]己基}-6,7_ 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(2,5-二氟苯基)-9-[6_(甲基{4-[(4,4,4- 二氟丁基)磺酰基]丁基}氨基)己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 9-{6-[{4-[(4，4_二氟环己基)磺酰基]丁基}(甲基)氨基]己基}-2-氟-8-(4-氟苯基)-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇8-(2,4-二氟苯基)-9-[6_(甲基{3_[ (3, 3,4,4,4-五氟丁基)横酸基]丙基}氨基)己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(2,4-二氟苯基)-9_[6-(甲基{4-[ (3, 3,4,4,4-五氟丁基)磺酰基]丁基}氨基)己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(2,4-二氟苯基)-9_[6-(甲基{4-[ (4,4, 5, 5, 5-五氟戍基)磺酰基]丁基}氨基)己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 8-(4-氟苯基)-9-[6-(甲基{3_[ (6,6,6-二氟己基)横酸基]丙基}氨基)己基]-6,7-二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇 4-氟-8-(4-氟苯基)-9-[6-(甲基{3-[ (4,4,4-二氟丁基)磺酰基]丙基}氨基)己基]-6，7- 二氢-5H-苯并[7]轮烯-3-醇
7.如权利要求1至5中任一项定义的化合物，其用于治疗和/或预防疾病。
8.如权利要求1至5中任一项定义的化合物的用途，其用于制备治疗和/或预防疾病的药品的用途。
9.如权利要求1至5中任一项定义的式(I)的化合物，其用于以下方法:诱导排卵、抑制精子成熟、减轻男性更年期和女性绝经期的症状，即用于男性和女性激素替代疗法、用于预防和用于治疗以下疾病:伴随痛经的障碍、功能失调性子宫出血、痤疮、心血管疾病、高胆固醇血症和高脂血症、动脉粥样硬化、动脉平滑肌细胞增殖、新生儿呼吸窘迫综合症、原发性肺动脉高压、骨质疏松症，在绝经后妇女、切除子宫的女性或已接受LHRH激动剂或拮抗剂治疗的女性中的骨质流失，类风湿性关节炎、阿尔茨海默病、子宫内膜异位症、肌瘤、激素依赖性肿瘤(也在绝经前期女性中)例如乳腺癌或子宫内膜癌、不孕症、前列腺疾病、乳腺的良性疾病例如乳腺病、中风 、阿尔茨海默病以及与神经元细胞死亡相关的其它中枢神经系统疾病。
10.如权利要求1至5中任一项定义的化合物的用途，其用于制备用于以下的药物的用途:诱导排卵、抑制精子成熟、减轻男性更年期和女性绝经期的症状，即用于男性和女性激素替代疗法、用于预防和用于治疗以下疾病:伴随痛经的障碍、功能失调性子宫出血、痤疮、心血管疾病、高胆固醇血症和高脂血症、动脉粥样硬化、动脉平滑肌细胞增殖、新生儿呼吸窘迫综合症、原发性肺动脉高压、骨质疏松症，在绝经后妇女、切除子宫的女性或已接受LHRH激动剂或拮抗剂治疗的女性中的骨质流失，类风湿性关节炎、阿尔茨海默病、子宫内膜异位症、肌瘤、激素依赖性肿瘤(也在绝经前期女性中)例如乳腺癌或子宫内膜癌、不孕症、前列腺疾病、乳腺的良性疾病例如乳腺病、中风、阿尔茨海默病以及与神经元细胞死亡相关的其它中枢神经系统疾病。
11.药品，其包含如权利要求1至5中任一项定义的化合物与其它活性物质——特别与治疗子宫内膜异位用的LHRH类似物——的结合物。
12.药品，其包含如权利要求1至5中任一项定义的化合物与惰性的非毒性药学上合适的赋形剂的结合物。
13.如权利要求7或8的药品，其用于以下用途:诱导排卵、抑制精子成熟、减轻男性更年期和女性绝经期的症状，即用于男性和女性激素替代疗法、用于预防和用于治疗以下疾病:伴随痛经的障碍、功能失调性子宫出血、痤疮、心血管疾病、高胆固醇血症和高脂血症、动脉粥样硬化、动脉平滑肌细胞增殖、新生儿呼吸窘迫综合症、原发性肺动脉高压、骨质疏松症，在绝经后妇女、切除子宫的女性或在已接受LHRH激动剂或拮抗剂治疗的女性中的骨 质流失，类风湿性关节炎、阿尔茨海默病、子宫内膜异位症、肌瘤、激素依赖性肿瘤(也在绝经前期女性中)例如乳腺癌或子宫内膜癌、不孕症、前列腺疾病、乳腺的良性疾病例如乳腺病、中风、阿尔茨海默病以及与神经元细胞死亡相关的其它中枢神经系统疾病。
全文摘要
本发明涉及选择性雌激素受体调节剂(SERM)以及其制备方法、其治疗和/或预防疾病的用途，以及其用于制备治疗和/或预防疾病—特别是出血障碍、骨质疏松症、子宫内膜异位症、肌瘤、激素依赖性肿瘤—的药物的用途、其用于激素替代疗法的用途以及其用于避孕的用途。
文档编号A61K31/18GK103080080SQ201180040895
公开日2013年5月1日 申请日期2011年6月21日 优先权日2010年6月25日
发明者T·温特曼特尔, C·摩勒, U·博特, R·纳博迈耶, L·佐恩, D·科泽蒙德, A·特拉克, R·博尔曼, L·沃特曼, D·比勒 申请人:拜耳知识产权有限责任公司