专利名称：注射用缓释制剂的制作方法
注射用缓释制剂[技术领域]
本发明涉及包含N-[4-[4-(1, 2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R, 3R) -2，3-四亚甲基-丁基]_(1’ R, 2’ S，3’ R, 4’ S)-2, 3- 二环[2，2，I]庚烷二甲酰亚胺或其可药用酸加成盐(在下文，任选称为“本发明化合物”)的组合物。具体地说，本发明涉及无菌混悬液制齐U，其作为注射用的缓释制剂，可以保持本发明化合物的有效血液水平。此外，本发明涉及包含本发明化合物的制剂的制备方法。[背景技术]
众所周知N-[4-[4-(l，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]_(2R，3R)-2, 3-四亚甲基-丁基]-(I’ R，2’ S，3’ R，4’ S) -2，3- 二环[2，2，I]庚烷二甲酰亚胺盐酸盐(在下文，任选称为“化合物I”)具有治疗精神病的活性且可有效用作疾病例如精神分裂症的治疗剂。专利参考文献I描述了化合物I通常是口服给予的。众所周知利培酮，奥氮平，阿立哌唑等等已经被用于临床实践，用作治疗精神分裂症或其它类似的疾病的药剂。为了提升患者依从性和减少精神分裂症的复发率，希望改进这些治疗精神分裂症的药物以通过单一给药来产生长期效应。用于肌内注射的长效制剂(depot formulation),包括药物的注射混悬剂,通常已知作为药物缓释给药的手段之一。注射混悬剂是以包含分散在水或非水液相中的固相的非均匀体系存在的，其要求无菌、稳定、可再悬浮、可通针性(syringeable)、可注射、等渗和无刺激性。为了开发这样的长效制剂，特别地，至少需要这样的制剂是含水制剂，且又具有令人满意的可注射混悬剂的性状，例如活性组分的分散粒子的均匀性、分散粒子静止放置后的沉降性能、可再悬浮性和针头内的透过性(在下文，任选称为“悬浮性”)。为了满足这些需求，例如，专利参考文献2公开了一种包含微颗粒的组合物，微颗粒包含聚合物粘合剂和含水可注射的载体。该组·合物具有如下结构特性:其中微颗粒具有至少大约10 μ m的质量中位直径，且载体包含粘度增强剂。然而，许多治疗精神分裂症或其它类似疾病的药物是很难溶于水的，因此不容易开发它们的满足这些需求的制剂。例如，包含阿立哌唑的制剂是通过以下方式满足这样的需求的:减少化合物的平均粒径和向其中加入特定的悬浮剂例如羧甲纤维素(专利参考文献3)。而包含奥氮平的制剂是通过如下方式满足这样的需求的:通过进一步减少化合物的尺寸到纳米颗粒，和使用表面稳定剂例如聚山梨醇酯(专利参考文献4)。如刚刚所描述，为了制备包含这样的很难溶于水的化合物的混悬剂，有必要在研究不同的手段后选择与活性组分的特性相适应的手段，以满足这些需求。为了制备用于注射的制剂，还要求某些额外的方法，例如在清洁室中杀菌和防尘。特别地，在无菌性环境中的工艺通常伴有某些复杂和麻烦的步骤和制备-操作。此外，为了符合确保无菌制剂预先确定的水平，还要求一些严格的控制手段，例如装置和设备的杀菌，操作者的教育和训练，和无菌车间中环境微生物和微颗粒数目的控制。[现有技术][专利参考文献]
[专利参考文献I] JP专利N0.2800953 [专利参考文献2] JP 2003-534366 T [专利参考文献3] JP 2007-509148 T [专利参考文献4] JP 2008-520581 T。[发明的公开内容]
(本发明要解决的问题)
考虑到这些常规/现行的技术，本发明人试图改善作为治疗精神分裂症或其它类似的疾病的药物的化合物I的给药特性，和试图得到可满足所需要的悬浮性的注射混悬液制齐U。化合物I具有在水中的低溶解度，和显示出差的水溶性和疏水性。这意味着技术上难以将该化合物配制成可注射产物。更具体的，当化合物I分散在水中时，其颗粒倾向于上升到表面或粘附于容器壁，且因此它很难满足作为可注射混悬产品的悬浮性。作为制备具有缓释性质的可注射混悬剂产品的通用技术，专利参考文献4公开了可以通过最佳地控制粒径来调节释放时间，且优选保持活性组分的平均粒径尽可能小。然而，对于化合物1，当其平均粒径太小时，不能实现长期的缓释；然而当使用可以实现长期缓释的较大平均粒径的颗粒时，注射针头将被颗粒所阻塞，因此人们发现这种较大的颗粒用于注射是困难的。本发明所要解决的问题是提供一种可以长期保持本发明化合物的有效血液水平的制剂(在下文，任选称为“本发明制剂”)。此外，本发明的目标是提供一种精确地控制本发明化合物的粒径的方法(在下文，任选称为“本发明方法”)。此外，本发明的目标是提供一种无菌和无尘的混悬液制剂，其可以不使用复杂的剂型和/或复杂的方法而容易加工。(解决问题的手段) 本发明人为达到上述目标而进行了彻底地研究，意外地发现上述问题可以通过使用特定平均粒径的本发明化合物、特定的非离子型表面活性剂和具有最佳化浓度的活性组分来解决。由此所制备的注射用混悬液制剂显示出良好的悬浮性和能够容易地通过注射针头。基于这些新的研究结果，完成了本发明。本发明如下:
条款I
包含下列(I)至(5)的组合物，
(1)作为活性组分的N-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]_(2R，3R)-2,3-四亚甲基-丁基]-(Γ R，2’ S，3’ R，4’ S) -2，3- 二环[2，2，I]庚烷二甲酰亚胺或其药理学可接受的酸加成盐，
(2)包含选自下列的至少一个组分的表面活性剂:聚山梨醇酯80，聚山梨醇酯20，聚氧乙烯氢化蓖麻油50，聚氧乙烯氢化蓖麻油60，泊洛沙姆188和聚氧乙烯蓖麻油，
(3)包含选自下列的至少一个组分的缓冲剂:磷酸钠，磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，磷酸钾，磷酸氢二钾，磷酸二氢钾，缓血酸胺，碳酸钠，碳酸氢钠，葡甲胺，精氨酸，三乙醇胺和枸橼酸，
(4)包含选自下列的至少一个组分的等渗剂:氯化钠和D-甘露糖醇，和
(5)注射用水。备款2条款I的组合物，其中活性组分是晶体形式的。备款3
条款2的组合物，其中晶体的平均粒径是大约4 μ m-大约55 μ m，大约4 μ m-大约
26μ m,大约4 μ m_大约20 μ m,大约4 μ m_大约18 μ m,大约4 μ m_大约16 μ m,大约5 μ m_大约55 μ m,大约5 μ m_大约26 μ m,大约5 μ m_大约20 μ m,大约5 μ m_大约18 μ m,大约5 μ m-大约16 μ m,大约8 μ m_大约55 μ m,大约8 μ m_大约20 μ m,大约10 μ m_大约55 μ m,大约10 μ m-大约26 μ m,大约10 μ m_大约20 μ m,大约10 μ m_大约18 μ m,或大约10 μ m_大约 16 μ m。备款4
条款3的组合物，其中晶体的平均粒径是大约5 μ m-大约55 μ m。条款5
条款3的组合物，其中晶体的平均粒径是大约5 μ m-大约26 μ m。备款 6
条款3的组合物，其中晶体的平均粒径是大约5 μ m-大约20 μ m。备款7
条款3的组合物，其中晶体的平均粒径是大约5 μ m-大约16 μ m。备款8
条款3的组合物，其中晶体的平均粒径是大约10 μ m-大约20 μ m。备款9
条款3的组合物，其中晶体的平均粒径是大约10 μ m-大约16 μ m。备款10
条款2至9的任一项的组合物，其中晶体是立方晶体。备款11
条款10的组合物，其中立方晶体的长度和宽度之间的比例为大约1:1，且其长度和高度之间的比例在大约1:0.8至大约1:1.2。备款12
条款2至11的任一项的组合物，其中以结晶形式的活性组分是按全部组合物的大约5%(w/v)至大约60%(w/v)包含在其中。备款13
条款I至12的任一项的的组合物，其中表面活性剂是聚山梨醇酯80。备款14
条款I至13的任一项的组合物，其中表面活性剂是按大约0.005%(w/v)至大约2%(w/V)包含在全部组合物中。备款15
条款I至14的任一项的组合物，其中缓冲剂为选自下列的至少一个组分:磷酸钠，磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，磷酸钾，磷酸氢二钾，磷酸二氢钾，缓血酸胺，碳酸钠，碳酸氢钠，葡甲胺，精氨酸，三乙醇胺和枸橼酸。备款16
条款15的组合物，其中缓冲剂是磷酸二氢钠和/或磷酸氢二钠。
备款17
条款I至16的任一项的组合物，其中缓冲剂是按大约0.01%(w/v)至大约2%(w/v)包含在全部组合物中。备款18
条款I至17的任一项的的组合物，其中等渗剂是氯化钠。备款19
条款I至18的任一项的组合物,其中等渗剂是按大约0.l%(w/v)至大约10%(w/v)包含在整个组合物中。备款20
注射用缓释制剂，其包含按照条款I至19任一项的组合物。备款21
条款20的制剂,其中所包含的活性组分的浓度为大约50 mg/mL至大约600mg/mL。备款22
条款21的制剂,其中所包含的活性组分的浓度为大约50 mg/mL至大约400 mg/mL。
备款23
条款22的制剂，其中所包含的活性组分的浓度为大约100 mg/mL至大约400 mg/mL。备款24
条款23的制剂，其中所包含的活性组分的浓度为大约100 mg/mL至大约200 mg/mL。备款25
条款23的制剂，其中所包含的活性组分的浓度为大约200 mg/mL至大约400 mg/mL。备款26
条款20至25的任一项的制剂，其中所包含的表面活性剂的浓度为大约0.05 mg/mL至大约 20 mg/mL。备款27
条款20至26的任一项的制剂，其中所包含的缓冲剂的浓度为大约0.1 mg/mL至大约20 mg/mLο备款28
条款20至27的任一项的制剂，其中所包含的等渗剂的浓度为大约I mg/mL至大约100mg/mL。备款29
条款20至28的任一项的制剂，其中每个容器含有大约50 mg至大约1200 mg的活性组分。备款30
条款29的制剂，其中每个容器含有大约100 mg至大约800 mg的活性组分。备款31
条款20至30的任一项的制剂，其可以通过18至23标准规格(gauges)的针头。备款32
条款20至31的任一项的制剂，其中注射用缓释制剂是长效(depot)注射制剂。条款33注射用缓释无菌制剂的制备方法，包含下列(I)至(5)的步骤:
步骤(I):将包含N-[4-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]_(2R，3R)-2，3-四亚甲基-丁基]-(Γ R，2’ S，3’ R, 4’ S)-2, 3- 二环[2，2，I]庚烷二甲酰亚胺或其药理学可接受的酸加成盐和表面活性剂的混合物用有机溶剂或有机溶剂和水的混合物溶解，而后将该溶液无菌过滤，
步骤(2):制备包含表面活性剂和缓冲剂的水溶液，将该水溶液无菌过滤，而后将该水溶液无菌地装入内部已消毒的密封容器中，
步骤(3):将步骤⑴制备的无菌溶液无菌地加入到含有步骤(2)制备的水溶液的密封容器中，
步骤(4):通过过滤器将在步骤(3)中沉淀的晶体收集在密封容器中，和步骤(5):制备包含表面活性剂、缓冲剂、等渗剂和注射用水的水溶液，将该水溶液无菌过滤，而后将该水溶液无菌地装入含有步骤(4)中的晶体的密封容器中，并将水溶液和晶体混合。备款34
注射用缓释制剂的制备方法，包含下列(I)至(5)的步骤:步骤(I):将包含N-[4-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]_(2R，3R)-2，3-四亚甲基-丁基]-(Γ R，2’ S，3’ R, 4’ S)-2, 3- 二环[2，2，I]庚烷二甲酰亚胺或其药理学可接受的酸加成盐和表面活性剂的混合物用有机溶剂或有机溶剂和水的混合物溶解，制备活性组分溶液，
步骤(2):制备包含表面活性剂和缓冲剂的水溶液(即结晶剂)，
步骤(3):将步骤(I)制备的活性组分溶液加入到步骤(2)的结晶剂中，
步骤(4):通过过滤器收集在步骤(3)中沉淀的晶体，和
步骤(5):制备包含表面活性剂、缓冲剂、等渗剂和注射用水的水溶液(即载体溶液)，然后将该水溶液与步骤(4)中制备的活性组分晶体混合，以制备混悬液制剂。备款35
注射用缓释制剂的制备方法，包含下列(I)至(5)的步骤:
步骤(I):将包含N-[4-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]_(2R，3R)-2，3-四亚甲基-丁基]-(Γ R，2’ S，3’ R, 4’ S)-2, 3- 二环[2，2，I]庚烷二甲酰亚胺或其药理学可接受的酸加成盐和表面活性剂的混合物用有机溶剂或有机溶剂和水的混合物溶解，制备活性组分溶液，
步骤(2):制备包含表面活性剂和缓冲剂的水溶液(即结晶剂)，而后将该水溶液注射到结晶容器中，
步骤(3):将步骤(I)制备的活性组分溶液加入到步骤(2)的含有结晶剂的结晶容器
中，
步骤(4):通过过滤器将在步骤(3)中沉淀的晶体收集在结晶容器中，和步骤(5):制备包含表面活性剂、缓冲剂、等渗剂和注射用水的水溶液(即载体溶液)，然后将该水溶液注射到步骤(4)制备的活性组分的晶体中，并将该水溶液与晶体混合，以制备混悬液制剂。备款36条款33至35的任一项的制备方法，进一步继之以下列步骤(6)至(8):
步骤出):用步骤(5)制备的混悬液制剂无菌地装填制剂容器，以制备装填的混悬液制剂，
步骤(7):通过加压蒸汽的方法将步骤￠)中制备的装填混悬液制剂消毒，和 步骤(8):将在步骤(7)中制备的装填混悬液制剂超声。备款37
条款36的方法，其中制剂容器是预装填注射器或管瓶。备款38
条款36或37的方法，其中加压蒸汽杀菌的温度是100至150°C。备款39
条款33至38的任一项的方法，在步骤(3)中，将活性组分的溶液加入到在结晶容器(或密封容器)中的结晶剂中，同时通过配备有可以给溶液加压的泵的旁路，使结晶容器(或密封容器)中的溶液(或混悬液溶液)循环。备款40
条款39的任一项的方法，其中旁路中的泵是选自下列任一种的泵:滚子泵(管泵，软管式泵)，往复泵(活塞泵，柱塞泵，隔膜泵)，和回转泵(齿轮泵，叶轮泵，螺杆泵)。备款 41 条款39的任一项的方法，其中旁路中的泵是滚子泵。备款42
条款39至41的任一项的方法，其中旁路的循环速度是每一份结晶剂和活性组分溶液的总体积大约0.001至大约2体积份/分钟。备款43
条款39至41的任一项的方法，其中旁路的循环速度是每一份结晶剂和活性组分溶液的总体积大约0.01至大约I体积份/分钟。备款44
注射用缓释制剂的制备方法，包含下列(I)至(5)的步骤:
步骤(I):将包含N-[4-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]_(2R，3R)-2，3-四亚甲基-丁基]-(Γ R，2’ S，3’ R, 4’ S)-2, 3- 二环[2，2，I]庚烷二甲酰亚胺或其药理学可接受的酸加成盐和表面活性剂的混合物用有机溶剂或有机溶剂和水的混合物溶解，制备活性组分溶液，
步骤(2):制备包含表面活性剂和缓冲剂的水溶液(即结晶剂)，而后将该水溶液注射到配备有搅拌系统的结晶容器中，
步骤(3):将活性组分的溶液加入到在结晶容器中的结晶剂中，同时通过配备泵的旁路使结晶容器中的溶液(或混悬液溶液)循环，该泵(i)与结晶容器连接，(ii)可以使结晶容器中的溶液产生循环，和(iii)可以给溶液加压，
步骤(4):通过过滤器收集在步骤(3)中在结晶容器中由溶液(或混悬液溶液)沉淀的晶体，和
步骤(5):制备包含表面活性剂、缓冲剂、等渗剂和注射用水的水溶液(即载体溶液)，然后将该水溶液注射到步骤(4)中制备的活性组分晶体中，并将它们混合以制备混悬液制剂。备款45
注射用缓释制剂的制备方法，包含下列(4)至(8)的步骤:
步骤(4):制备包含表面活性剂、缓冲剂、等渗剂和注射用水的载体溶液，
步骤(5):将在步骤⑷中的载体溶液注射到晶体的N-[4-[4-(l，2-苯并异噻唑-3-基)-1_ 哌嗪基]_(2R，3R)-2, 3-四亚甲基-丁基]_(1，R, 2’ S，3’ R, 4’ S)-2, 3- 二环[2，2，I]庚烷二甲酰亚胺中，并将它们混合以制备混悬液制剂，
步骤出):用步骤(5)制备的混悬液制剂无菌装填制剂容器，以制备装填的混悬液制
剂，
步骤(7):通过加压蒸汽的方法将步骤￠)中制备的装填混悬液制剂消毒，和 步骤(8):将在步骤(7)中制备的装填混悬液制剂超声。备款46
条款33至45的任一项的的方法，其中每个表面活性剂独立地是选自下列的至少一个组分:聚山梨醇酯80，聚山梨醇酯20，聚氧乙烯氢化蓖麻油50，聚氧乙烯氢化蓖麻油60，泊洛沙姆188，聚氧乙烯蓖麻油，苯扎氯铵和月桂基硫酸钠。备款47
条款33至46的任一项的的方法，其中有机溶剂为选自下列的至少一个溶剂:1_丙醇，甲醇，乙醇,2-丙醇，丙酮，二甲亚砜和N, N-二甲基乙酰胺。备款48
条款33至47的任一项的的方法，其中步骤(I)中使用的溶剂是有机溶剂和水的混合物。备款49
条款48的方法，其中混合溶剂是含有水的醇。备款50
条款49的方法，其中含有水的醇中的醇含量是40%至90%。备款51
条款49的方法，其中含有水的醇中的醇含量是50%至90%。备款52
条款33至51的任一项的的方法，其中醇是乙醇。备款53
条款33至52的任一项的的方法，其中每个缓冲剂独立地是选自下列的至少一个组分:磷酸二氢钠，磷酸氢二钠，磷酸二氢钾，磷酸氢二钾，碳酸钠，三乙醇胺，精氨酸和葡甲胺。备款54
条款33至53的任一项的的方法，其中等渗剂是氯化钠和/或D-甘露糖醇。条款55
注射用缓释制剂，其是通过条款33至54任一项的方法制备的。备款5 6
N-[4-[4-(I, 2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]_(2R，3R)-2, 3-四亚甲基-丁基]-(l’R，2’ S，3，R，4，S)-2, 3-二环[2，2，I]庚烷二甲酰亚胺的晶体，其平均粒径在选自下列的范围:大约4 μ m-大约55 μ m,大约4 μ m_大约26 μ m,大约4 μ m_大约20 μ m,大约4 μ m-大约18 μ m,大约4 μ m_大约16 μ m,大约5 μ m_大约55 μ m,大约5 μ m_大约26 μ m,大约5 μ m_大约20 μ m,大约5 μ m_大约18 μ m,大约5 μ m_大约16 μ m,大约8 μ m_大约55 μ m,大约8 μ m_大约20 μ m,大约10 μ m_大约55 μ m,大约10 μ m_大约26 μ m,大约10 μ m_大约20 μ m,大约10 μ m_大约18 μ m,和大约10 μ m_大约16 μ m。条款57
条款56的晶体，其中晶体的平均粒径是大约5 μ m-大约55 μ m。备款58
条款56的晶体，其中晶体的平均粒径是大约5 μ m-大约26 μ m。备款59
条款56的晶体，其中晶体的平均粒径是大约5 μ m-大约20 μ m。备款60
条款56的晶体，其中晶体的平均粒径是大约5 μ m-大约16 μ m。备款61
条款56的晶体，其中晶体的平均粒径是大约10 μ m-大约20 μ m。备款62` 条款56的晶体，其中晶体的平均粒径是大约10 μ m-大约16 μ m。备款63
N-[4-[4-(I, 2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]_(2R，3R)-2, 3-四亚甲基-丁基]-(l’R，2’ S，3，R，4，S)-2, 3-二环[2，2，I]庚烷二甲酰亚胺的晶体(化合物I的游离形式)，其具有显示下列衍射角2 Θ (° )的粉末X射线衍射图:15.1 土 0.2，15.5 土 0.2，
16.3 土 0.2，16.6 土 0.2，18.0 土 0.2 和 20.0 土 0.2。备款64
N-[4-[4-(I, 2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]_(2R，3R)-2, 3-四亚甲基-丁基]-(l’R，2’ S，3，R，4，S)-2, 3-二环[2，2，I]庚烷二甲酰亚胺的晶体(化合物I的游离形式)，其具有显示下列衍射角2 Θ (° )的粉末X射线衍射图:11.2 土 0.2，15.1 土 0.2，15.5 土 0.2，16.3 土 0.2，16.6 土 0.2，18.0 土 0.2，19.1 土 0.2，19.5 土 0.2，20.0 土 0.2，20.9 土 0.2，22.3 土 0.2 和 26.0 土 0.2。备款65
条款56至62的任一项的晶体，其具有显示下列的衍射角2 Θ (° )的粉末X射线衍射图:15.1 土 0.2，15.5 土 0.2，16.3 土 0.2，16.6 土 0.2，18.0 土 0.2 和 20.0 土0.2。备款66
条款56至65的任一项的晶体，其中晶体是立方晶体。备款67
条款66的晶体，其是立方晶体，其中立方晶体的长度和宽度之间的比例为大约1:0.8至大约1:1.2，且其长度和高度之间的比例在大约1:0.1至大约1:3。备款68
注射用长效制剂，包含条款56至67的任一项的晶体。
备款69
条款68的注射用长效制剂，其中晶体悬浮在制剂介质中。备款70
条款69的注射用长效制剂，其中介质是水。备款71
条款68至70的任一项的注射用长效制剂，其进一步包含表面活性剂、缓冲剂和等渗剂。备款72
一种包装，其包括含有注射用缓释制剂的容器，注射用缓释制剂包含条款56至67的任一项的晶体。备款73
治疗精神病学疾病的方法，其包括给予条款20至32、55、和68至71的任一项的制剂。备款74
条款73的方法，其中精神病学疾病是精神分裂症。条款75· 条款73的方法，其中精神病学疾病是双相性精神障碍。备款76
条款73的方法，其中精神病学疾病是抑郁症。(本发明的效果)
本发明制剂可以将肌内给药的本发明化合物的有效血液水平保持至少2至4周或以上。因此，与包含本发明化合物的口服制剂相比，使用本发明制剂可以降低给药的频率。本发明制剂是可注射的(即具有良好的针头通过性)，尽管本发明化合物是悬浮在本发明制剂中的。通过将本发明化合物悬浮在制剂中，本发明方法提供了可将本发明化合物的有效血液水平保持在至少2至4周或以上的制剂。此外，本发明的方法在以下点是有用的:制备是在连续的无菌和/或无尘工艺过程中、进一步通过连续配制方法进行的。[附图的简要说明]
图1显示了 N-[4-[4-(l，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]_(2R，3R)-2, 3-四亚甲基-丁基]_(1’ R, 2’ S，3’ R, 4’ S)-2, 3- 二环[2，2，I]庚烷二甲酰亚胺的晶体的显微照相。图2是显示当以50 mg/kg的剂量给予大鼠实施例12中制备的制剂(200 mg/mL)时，药物在血浆中的平均浓度变化图。图3是显示当以100 mg/kg的剂量给予大鼠实施例13中制备的制剂(400mg/mL)时，药物在血浆中的平均浓度变化图。图4中的照片显示，实施例A2中制备的非超声处理的制剂含有大团聚颗粒。图5中的照片显示，实施例A2中制备的超声处理的制剂(35kHz，3分钟)不包含大团聚颗粒。图6是实施例A3中加压蒸汽杀菌之前的样品的X射线衍射。图7是在实施例A3中加压蒸汽杀菌(121°C，20分钟)和超声作用(35千赫兹，3分钟)后样品的X射线衍射。[进行本发明的最佳方式]本文中使用的术语“活性组分”是N- [4- [4- (1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R，3R)-2，3-四亚甲基-丁基]-(l’R，2’S，3’R，4’S)-2，3- 二环[2，2，I]庚烷二甲酰亚胺或其药理学可接受的酸加成盐。优选，术语是指N-[4-[4-(l，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R, 3R) -2，3-四亚甲基-丁基]-(I，R, 2’ S，3’ R, 4’ S) -2，3- 二环[2, 2,1]庚烷二甲酰亚胺或其盐酸盐。本文中使用的活性组分的浓度为以游离态相对于全部制剂的大约5%(w/v)至大约60%(w/v)之内。此外，制剂中活性组分的浓度优选为以游离态大约50 mg/mL至大约600 mg/mL，且更优选以游离态的大约50 mg/mL至大约400 mg/mL,大约100 mg/mL至大约400 mg/mL,大约 100 mg/mL 至大约 200 mg/mL,或大约 200 mg/mL 至大约 400 mg/mL。控制“粒径”以保持活性组分的有效血液水平在至少两周，优选至少四周。本文中使用的“活性组分”的平均粒径在选自下列的范围:大约4 μ m-大约55 μ m,大约4 μ m_大约26 μ m,大约4 μ m_大约20 μ m,大约4 μ m_大约18 μ m,大约4 μ m_大约16 μ m,大约5 μ m-大约55 μ m,大约5 μ m_大约26 μ m,大约5 μ m_大约20 μ m,大约5 μ m_大约18 μ m,大约5 μ m-大约16 μ m,大约8 μ m_大约55 μ m,大约8 μ m_大约20 μ m,大约10 μ m_大约55 μ m,大约10 μ m_大约26 μ m,大约10 μ m_大约20 μ m,大约10 μ m_大约18 μ m,和大约
10μ m-大约16 μ m.。优选,该平均粒径大约5 μ m_大约55 μ m,大约5 μ m_大约26 μ m,大约5 μ m-大约20 μ m,大约5 μ m_大约16 μ m,大约10 μ m_大约20 μ m,或大约10 μ m_大约16μπι。本文中使用的术语“平均粒径(也称为D50)”定义为基于体积的中间粒径，其是通过湿法用激光衍射粒度分布分析仪测定粒度分布而获得的。本文中使用的术语“药理学可接受的酸加成盐”定义为与无机酸或有机酸加成形成的盐。无机酸包括，例如，盐酸，氢溴酸，氢碘酸和硫酸。有机酸包括，例如，磷酸，乙酸，草酸，枸橼酸，苹果酸，酒石酸，马来酸和富马酸。优选，该盐是盐酸盐。使用“表面 活性剂”来改善本发明制剂中晶体的悬浮性，且是按全部制剂的大约0.005至大约2%(w/v)的范围包含在其中，优选大约0.01至大约l%(w/v)。此外，所包含的的浓度为大约0.05 mg/mL至大约20 mg/mL。表面活性剂包括，例如:聚山梨醇酯80，聚山梨醇酯20，聚氧乙烯氢化蓖麻油50，聚氧乙烯氢化蓖麻油60，泊洛沙姆188和聚氧乙烯蓖麻油。优选，表面活性剂是聚山梨醇酯80。此外，本发明可以含有两种以上的表面活性剂。使用合适量的“缓冲剂”是用来调节本发明制剂中水悬液的PH值至可注射的范围，例如大约pH值6至大约pH值8，且优选大约pH7。缓冲剂是按全部制剂的大约0.01%(w/V)至大约2%(w/v)的范围包含在其中，优选大约0.05至大约l%(w/v)。此外,所包含的缓冲剂的浓度为大约0.1 mg/mL至大约20 mg/mL。缓冲剂包括，例如，磷酸钠，磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，磷酸钾，磷酸氢二钾，磷酸二氢钾，缓血酸胺，碳酸钠，碳酸氢钠，葡甲胺，精氨酸，三乙醇胺和枸橼酸。优选，缓冲剂是磷酸钠。此外，本发明可以含有两种以上的缓冲剂。使用“等渗剂”是用来调节本发明制剂的渗透压力至可注射的范围。等渗剂是按全部制剂的大约0.1%至10%(w/v)的范围包含在其中，优选大约0.2至大约5%(w/v)。此夕卜，所包含的等渗剂的浓度为大约lmg/mL至大约100 mg/mL。等渗剂包括,例如,氯化钠和D-甘露糖醇。优选，等渗剂是氯化钠。本文中使用的术语“水”定义为纯净的水，或其同样的等级或较高的等级的水；且这种水在将不同的组分溶解于其中后需要进行消毒，或在工艺方法中使用已经消毒的水(例如注射用水)，该工艺方法在整个步骤中是在无菌条件下进行的。此外，本文中使用的术语“注射用水”包括将底物或试剂溶解到上述“水”中(作为起始原料)后通过无菌过滤器
等等消毒的水。如图1所示，N-[4-[4-(l，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R，3R)-2，3-四亚甲基-丁基]-(Γ R，2’ S，3’ R, 4’ S)-2, 3- 二环[2，2，I]庚烷二甲酰亚胺或其药理学可接受的酸加成盐的晶体的特征在于:其通过本发明方法刚刚制备后是立方晶体形式。而后，该晶体可能逐渐地变圆，且在储存期间转变成球形形式。此外，本文中使用的立方晶体不但包括完美的立方形状，而且还包括似立方形的形状(例如长度和宽度比例在大约1:0.8至大约1:1.2之间、且其长度和高度比例在大约1:0.1至大约1:3之间的形状，等等)。本文中使用的“注射用缓释制剂”是指制剂，其可以在肌内注射后将活性组分的血液水平保持至少两周至四周。本发明制剂可以含有其它添加剂，除非其在本发明中存在副作用。其它添加剂包括，例如，pH值调节剂例如盐酸，乙酸，乳酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，酒石酸和氢氧化钠；缓和剂(soothing agent)例如盐酸利多卡因，盐酸美普卡因和盐酸普鲁卡因；水溶性聚合物例如羧甲基纤维素钠，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟甲基纤维素，甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚乙二醇4000，羧基乙烯基聚合物，多肽，聚胺酸，糊精，阿拉伯胶，海藻酸钠，支链淀粉，透明质酸钠，硫酸软骨素钠，明胶，胶原，琼胶糖，黄原酸胶，洁冷胶，罗望子胶，瓜尔豆胶，卡拉胶，刺槐豆胶，梧桐胶，黄蓍胶，他拉胶，车前籽胶，印度树胶，凝胶多糖和果胶；及其它聚合物例如磺基丁基醚环糊精，羟基丙基环糊精，聚赖氨酸，聚谷氨酸，甲壳质(chitin)，壳聚糖(chitosan)，聚乳酸，聚乙二醇酸和蔗糖乙酸异丁酸酯。本发明制剂可以以活性组分的剂量为50至1200 mg(优选100至800 mg)胃肠外给予，特别地，以注射用缓释制剂肌内注射或皮下给予。本发明制剂可以在两至六周给予一次，优选四至六周一次，且更优选四周一次。本发明制剂每瓶可以含有大约50 mg至1200 mg的活性组分，且优选100至800mg的活性组分。本发明制剂可以用预装填注射器肌内注射或皮下地给予，该注射器配备有针头并用本发明制剂装填。作为选择，本发明制剂可以通过下列步骤给予；即，由充满本发明制剂的管瓶，将内含物通过针头转移到注射器中，而后肌内注射或皮下地给予。此外，可将本发明制剂放进容器例如管瓶中，而后冻干，得到冻干制剂，或可分离本发明制剂中的活性组分的晶体，干燥，而后将其放进容器例如管瓶中，得到装填粉末的制剂。冻干制剂或装填粉末的制剂可以以可注射的混悬剂肌内注射或皮下给予，该混悬剂通过在临使用前将悬浮溶液通过针头放入容器中制备。可使用18标准规格(其内径:0.90 mm)至23标准规格(其内径:0.33 mm)的针头，用于肌内或皮下给药。此外，填装了本发明的制剂的容器可以装到无针头的注射器中，该注射器可以不使用任何针头而是通过以下方式肌内注射或皮下地给予药物溶液:通过用包装在针筒装置中的气体、起爆剂、弹簧等等产生的压力排出溶液而给予容器中的药物溶液。本发明的制剂包括液体形式 ，例如混悬剂，可将其装到制剂容器中，其中已经将液体例如混悬剂装入制剂容器中的形式，和进一步地，其中将含有液体的制剂容器消毒和/或超声处理的形式。本发明制剂可以按照例如下列步骤制备，但不局限于其中。
制备方法A:
步骤(I):
将本发明化合物溶于水、有机溶剂或其与表面活性剂的混合物，制备活性组分溶液。将得到的溶液通过无菌过滤器进行无菌过滤，制备活性组分的无菌溶液。本文中使用的溶剂(水，有机溶剂或其混合物)优选是有机溶剂或有机溶剂和水的混合物，更优选有机溶剂和水的混合物。无菌过滤器不但可有效用于无菌-过滤，而且用于除去来源于起始原料的外来物质或在加工步骤期间作为污染物混合的外来物质。表面活性剂包括，例如，聚山梨醇酯80，聚山梨醇酯20，聚氧乙烯氢化蓖麻油50，聚氧乙烯氢化蓖麻油60，泊洛沙姆188，聚氧乙烯蓖麻油，苯扎氯铵和月桂基硫酸钠。此外，可以使用两种或多种表面活性剂。优选，表面活性剂是聚山梨醇酯80。优选,包含大约0.005%(w/v)至大约10%(w/v)的表面活性剂。本文中使用的水是净化的水，或同样或高级别的水，或注射用水。有机溶剂包括，例如，醇溶剂(例如甲醇，乙醇等等)，和非质子溶剂(例如丙酮，二甲亚砜，N，N-二甲基乙酰胺等等)。此外，可以使用两种或多种溶剂。优选，有机溶剂是1-丙醇，甲醇，乙醇，2-丙醇，丙酮，二甲亚砜或N，N- 二甲基乙酰胺。术语“有机溶剂和水的混合物”定义为包含上述醇溶剂和/或上述非质子溶剂和水的混合溶剂(在下文中，醇溶剂和水的混合物任选称为“含有水的醇溶剂”)。有机溶剂和水的混合物包括，例如，1-丙醇，甲醇，乙醇，2-丙醇，丙酮，二甲亚砜或N，N- 二甲基乙酰胺和水的混合物。优选混合物是乙醇和水的混合物(任选称为“含水-乙醇”)。有机溶 剂和水的混合物中可以包含在0%至100%范围的有机溶剂，只要有机溶剂和水可以均匀地混合，例如，在30%至95%，优选40%至90%，更优选50%至90%，且更优选60%至80%的范围。特别优选的混合物是70%的含水乙醇。优选，有机溶剂是按全部组合物体积的大约50至大约90%包含在其中。在该步骤中温度为大约I至大约90°C，优选大约5至大约60 °C。步骤⑵:
制备包含和缓冲剂的水溶液，得到结晶剂。将水溶液(结晶剂)通过无菌过滤器无菌过滤，得到无菌的结晶剂，而后将该药剂无菌地装到内部消毒的结晶容器中(在下文，任选称为“用于结晶的密封型容器”或“密封容器”)。表面活性剂包括，例如，聚山梨醇酯80，聚山梨醇酯20，聚氧乙烯氢化蓖麻油50，聚氧乙烯氢化蓖麻油60，泊洛沙姆188，聚氧乙烯蓖麻油，苯扎氯铵和月桂基硫酸钠。可以使用两种或多种表面活性剂。可以将表面活性剂加入到步骤(I)中制备的水溶液(即结晶齐U)和/或无菌溶液(即活性组分的无菌溶液)中。优选，表面活性剂是聚山梨醇酯80。优选，包含大约0.005%(w/v)至大约10%(w/v)的表面活性剂。缓冲剂包括,例如,磷酸钠,磷酸二氢钠，磷酸氢二钠，磷酸二氢钾，磷酸氢二钾，碳酸钠，三乙醇胺，精氨酸和葡甲胺。可以使用两种或多种缓冲剂。优选，缓冲剂是磷酸二氢钠或磷酸氢二钠。优选，包含大约0.01%(w/V)至大约8%(w/v)的缓冲剂。水溶液的pH值为大约5至大约12，且优选大约7至大约10。在该步骤中温度为大约I至大约90°C，优选大约5至大约80°C。在该步骤使用的密封容器包括，例如，由不锈钢(例如SUS304，SUS316，SUS316L)制成的容器，其安装有管道配置、套圈、阀门、夹套、空气过滤器、搅拌系统等等。搅拌系统包括，例如，选自下列的任何搅拌系统一部分:搅拌翼(例如桨翼，涡轮翼，螺旋桨翼，Pfaudler翼,棒翼,锚状翼(anchor wings)),均勻混合器,静态混合器和用于磁力搅拌器的搅拌棒。步骤(3):结晶方法
将步骤(I)中制备的无菌溶液(活性组分的无菌溶液)无菌地滴入含有步骤(2)中制备的水溶液(结晶剂)的结晶容器(密封容器)中。步骤(2)和步骤(I)的溶液的体积比(即结晶剂和活性组分溶液的体积比)为大约1:0.1至大约1:10，优选大约1:0.2至大约1:2。在该步骤中将本发明化合物结晶。沉淀的晶体是立方晶体，其中立方晶体的长度和宽度之间的比例为大约1:1，且其长度和高度之间的比例在大约1: 0.8至大约1: 1.2.。可以通过调节结晶温度、搅拌的速度、滴加速度等等，或当使用以下所提及的旁路途径时，通过调节循环流速来控制晶体的平均粒径。优选结晶温度是大约I至大约90°C，且更优选大约5至大约60°C。优选搅拌的速度是大约50 rpm至大约10000 rpm,更优选100 rpm至大约5000 rpm, 更加优选大约100 rpm至大约2000 rpm,且最优选大约300 rpm至大约1500rpm。通过要在步骤(3)中加入的步骤(I)的无菌溶液(即活性组分的无菌溶液)的总体积除以所需要的时间来计算滴加速度。当活性组分溶液的总滴加体积是n L时，滴加速度优选是大约η X 0.01升/分钟至η X I升/分钟，更优选大约η X 0.01升/分钟至大约η X0.2升/分钟，且更加优选大约η X 0.05升/分钟至大约η X 0.2升/分钟。更详细地，例如，当活性组分溶液的总滴加体积是I升时，滴加速度是大约0.01升/分钟至I升/分钟，优选大约0.01升/分钟至大约0.2升/分钟，更优选大约0.05升/分钟至大约0.2升/分钟；和当活性组分溶液的总滴加体积是100升时，滴加速度是大约I升/分钟至100升/分钟，优选大约I升/分钟至大约20升/分钟，更优选大约5升/分钟至大约20升/分钟。且，当活性组分溶液的总滴加体积是1000升时，滴加速度是大约10升/分钟至1000升/分钟，优选大约10升/分钟至大约200升/分钟，更优选大约50升/分钟至大约200升/分钟。在该步骤(结晶步骤)中，可以向其中无菌地逐滴加入步骤(I)中制备的无菌溶液(活性组分的无菌溶液)，同时通过密封的旁路途径将结晶容器中的溶液循环。优选，旁路途径具有可以给该途径中的溶液加压的泵。这种可以该溶液加压的泵包括，例如，滚子泵(roller pump)(管泵，软管式泵)，往复泵(活塞泵，柱塞泵，隔膜泵)，和回转泵(齿轮泵，叶轮泵，螺杆泵)，优选滚子泵。旁路途径中的循环流速优选是大约η X 0.001升/分钟至大约η X 2升/分钟，更优选大约η X 0.01升/分钟至大约η X I升/分钟，其中“η”表示结晶剂和活性组分溶液的总体积。更详细地，当结晶剂和活性组分溶液的总体积是I L时，循环流速是大约I mL/分钟至大约2000 mL /分钟，优选大约10 mL /分钟至大约1000 mL /分钟；当结晶剂和活性组分溶液的总体积是100 L时，大约100 mL /分钟至大约200升/分钟，优选大约I升/分钟至大约100升/分钟；和当结晶剂和活性组分溶液的总体积是1000 L时，大约I升/分钟至大约2000升/分钟，优选大约10升/分钟至大约1000升/分钟。步骤⑷:
在密封容器中通过过滤器收集步骤(3)中沉淀的晶体。在步骤(3)中的条件例如结晶温度和搅拌的速度下制备的晶体具有均匀的平均粒径。因此该方法可以制备具有均匀的平均粒径的晶体，不用任何碾磨的步骤。在该步骤中使用的密封容器包括，例如，由不锈钢(例如SUS304，SUS316，SUS316L)制成的加压容器，其安装有管道配置、套圈、阀门、晶体收集过滤器、夹套、空气过滤器、搅拌系统等等。搅拌系统包括，例如，选自下列的任何搅拌系统的一部分:搅拌翼(例如桨翼，润轮翼，螺旋桨翼，Pfaudler翼,棒翼,锚状翼(anchorwings))和用于磁力搅拌器的搅拌棒。步骤(5):
制备包含表面活性剂(大约0.005至大约2% (w/v)，相对于整个最终制剂)、缓冲剂(大约0.01至大约2%(w/v)，相对于整个最终制剂)、等渗剂(大约0.1至大约10%(w/v)，相对于整个最终制剂)和注射用水的水溶液(载体溶液)。载体溶液可以进一步包含酸碱度调节剂，缓和剂(soothing agent),聚合物等等。制备的溶液通过无菌过滤器无菌过滤。将得到的载体溶液无菌地装入到步骤(4)的密封容器中，在该容器中洗涤晶体。洗涤过程可以重复若干次。洗涤晶体后，可以再次将载体溶液无菌地装入密封容器中，并与晶体混合，提供作为本发明的制剂的混悬液制剂。此外，可以将步骤(4)中制备的无菌活性组分连续地悬浮在载体溶液中，提供可注射的产品(混悬液制剂)，和此外，可将由结晶获得的活性组分用水、有机溶剂或其混合物洗涤(任何一种是通过无菌过滤器无菌过滤的)，而后干燥一会儿，并再次悬浮在载体溶液中，制备混悬液制剂。在步骤(5)制备的混悬液制剂可以通过下列步骤(6)形成预装填制剂。步骤(6):
将在步骤(5)中制备的混悬 液制剂无菌放进用于制剂的容器中，例如预装填针筒、管瓶、安瓿、袋或喷气-装填-密封容器。优选容器包括预装填针筒和管瓶。在上述的制备方法A中，全部步骤(I)至(6)可以在无菌条件下连续地进行，在该过程中不取出晶体。按照本发明的方法，可以容易地制备注射用缓释制剂，不需要使用气体灭菌、ga_a射线杀菌或电子束杀菌步骤,其是一种无菌和无尘的制剂。此外,本发明方法提供了注射用无菌缓释制剂，其中活性组分均匀地悬浮在溶剂中。制备方法B:
可将制备方法A进行了如下的部分改进。在下面的制备方法B中，通过步骤(I)至步骤(5)或步骤(6)制备的混悬液制剂不一定确保是无菌的。在下面的制备方法B中，此处使用的表面活性剂、水、有机溶剂、有机溶剂和水的混合溶剂、缓冲剂、等渗剂、旁路途径、制剂容器等等的实施方案或优选实施方案可以与制备方法A相同，除非另有陈述。此外，此处使用的pH值、温度、液体体积比例、搅拌的速度、点滴速度(dropping speed)、循环流速等等也与制备方法A相同，除非另有陈述。步骤⑴:
将本发明化合物溶于水、有机溶剂或其与表面活性剂的混合物，制备活性组分溶液。步骤⑵:
制备包含和缓冲剂的水溶液，得到结晶剂。将结晶剂注入到结晶容器中。本文中使用的结晶容器安装有搅拌系统，其内部容量是足够大的，足以包含活性组分溶液和结晶剂。结晶容器的材料包括不锈钢容器(例如SUS304，SUS316，SUS316L)。安装在结晶容器中的搅拌系统包括，例如，选自下列的任何搅拌系统一部分:搅拌翼(例如桨翼，润轮翼，螺旋桨翼，Pfaudler翼,棒翼,锚状翼(anchor wings)),均勻混合器,静态混合器和用于磁力搅拌器的搅拌棒。步骤(3):结晶方法
将步骤(I)制备的活性组分溶液滴入到含有步骤(2)制备的水溶液(结晶剂)的结晶容器中。结晶剂和活性组分溶液之间的体积比为大约1:0.1至大约1:10，优选大约1:0.2至大约1:2。在该步骤中将本发明化合物结晶。沉淀的晶体是立方晶体，其中立方晶体的长度和宽度之间的比例为大约1:1，且其长度和高度之间的比例在大约1: 0.8至大约1: 1.2.。可以通过调节结晶温度、搅拌的速度、滴加速度等等，或当使用以下所提及的旁路途径时，通过调节循环流速来控制晶体的平均粒径。在该步骤(结晶步骤)中，可以向其中滴加步骤(I)中制备的活性组分溶液，同时通过旁路途径将结晶容器中的溶液循环。优选，旁路途径具有可以给该途径的溶液加压的泵。这种可以给溶液加压的泵包括，例如，滚子泵(管泵，软管式泵)，往复泵(活塞泵，柱塞泵，隔膜泵)，和回转泵(齿轮泵，叶轮泵，螺杆泵)，优选滚子泵。即，可以在本发明的结晶方法中使用的装置的一个实施方案包括以下装置，其配备有(I)结晶容器，其具有搅拌部分和可以含有活性组分溶液和结晶剂，(2)与结晶容器连接的旁路途径，其可以使在结晶容器中的溶液循环，和(3)在旁路中的泵组，其可以给溶液加压。在这种装置中，旁路途径可以用软管(tube)，导管(pipe)等等例如从结晶容器连接至泵，和由泵连接至结晶容器。软管包括，例如，但不局限于硅胶管，柔韧性的聚氯乙烯管，聚氨酯软管，氟橡胶软管和烯属软管，且优选硅胶管。旁路途径中的循环流速优选是大约η X 0.001升/分钟至大约η X 2升/分钟，更优选大约η X 0.01升/分钟至大约η X I升/分钟，其中“η”表示结晶剂和活性组分溶液的总体积。更详细地，当结晶剂和活性组分溶液的总体积是I L时，循环流速是大约I mL/分钟至大约2000 mL /分钟，优选大约10 mL /分钟至大约1000 mL /分钟；当结晶剂和活性组分溶液的总体积是100 L时，大`约100 mL /分钟至大约200升/分钟，优选大约I升/分钟至大约100升/分钟；和当结晶剂和活性组分溶液的总体积是1000 L时，大约I升/分钟至大约2000升/分钟，优选大约10升/分钟至大约1000升/分钟。步骤⑷:
通过过滤器收集在步骤(3)中沉淀的晶体。在步骤(3)中的条件例如结晶温度、循环流速和搅拌速度下制备的晶体具有近似均匀的平均粒径。因此该方法可以制备具有均匀的平均粒径的晶体，不用任何碾磨的步骤。步骤(5):
制备包含表面活性剂、缓冲剂、等渗剂和注射用水的水溶液(载体溶液)。载体溶液可以进一步包含酸碱度调节剂，缓和剂(soothing agent),水溶性聚合物及其它聚合物等等。将步骤(4)的晶体用得到的载体溶液洗涤。洗涤过程可以重复若干次。洗涤晶体后，可以再次将载体溶液装入该容器中，并与晶体混合，提供作为本发明的制剂的混悬液制剂。此外，可以将步骤(4)中制备的活性组分连续地悬浮在载体溶液中，提供可注射的产品(混悬液制剂)，和另外，可将由结晶获得的活性组分用水、有机溶剂或其混合物洗涤，而后干燥一会儿，并再次悬浮在载体溶液中，制备混悬液制剂。在步骤(5)中制备的混悬液制剂可以通过下列步骤(6)形成预装填制剂。
步骤(6):
将在步骤(5)中制备的混悬液制剂放进用于制剂的容器中，例如预装填针筒、管瓶、安瓿、袋或喷气-装填-密封容器。优选容器包括预装填针筒和管瓶。步骤(7):
将在步骤(6)中制备的混悬剂的预装填制剂(即填装了混悬剂的容器)通过加压蒸汽的方法消毒。该过程可以保证无菌水平的提高。加压蒸汽杀菌(高压蒸气杀菌)的温度优选是100-150°C，更优选115_141°C，且甚至更优选115-126 。加压蒸汽杀菌的时间可以合适地判断，例如，1-120分钟，更优选5-60分钟，更加优选10-40分钟。步骤M I
将在步骤(6)或(7)中制备的混悬剂的预装填制剂(即填装了混悬剂的容器)超声处理。该过程可以产生提高的均匀性，从而当使用时提高了再悬浮性。超声作用的频率优选10-200千赫兹，更优选20-100千赫兹，且甚至更优选25_80千赫兹。超声作用的时间可以合适地判断，例如0.1-120分钟，更优选0.1-60分钟，甚至更加优选0.1-30分钟。如需要，可以进行上述步骤(7)和(8)的任一项或两者。当进行步骤(7)时，优选进行步骤(8)以使混悬剂均匀，因为活性组分(化合物I的游离形式)含有由于第二次群聚产生的大团聚颗粒(参见 ，例如，以下所提及的实施例A2，图4和5)。制备方法B’
进行制备方法A中的步骤(1)46)，然后进一步进行制备方法B中定义的步骤(7)和
(8)中任一项或两者。按照上述包括步骤(7)的制备方法B ’，可以确保最终产品的无菌保证水平，因为步骤(1)-(6)是无菌进行的，且通过步骤(7)中的加压蒸汽的方法将步骤(1)-(6)中制备
的广品进一步消毒。此外，也可以通过步骤(5)由本发明化合物的物理碾磨或喷雾干燥的材料制备类似的注射用缓释制剂。此外，可以通过进行步骤出)，(7)和(8)来提高制剂的无菌水平。表I和2显不了注射用缓释制剂的一些典型实例。列于表I和2中的实施例,包括具有优选的各个组分的量的组合的实施例，是优选的，但不将本发明的范围限制于其中。
权利要求
1.包含下列⑴至(5)的组合物， (1)作为活性组分的N-[4-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]_(2R，3R)-2,3-四亚甲基-丁基]-(Γ R，2’ S，3’ R，4’ S) -2，3- 二环[2，2，I]庚烷二甲酰亚胺或其药理学可接受的酸加成盐， (2)包含选自下列的至少一个组分的表面活性剂:聚山梨醇酯80，聚山梨醇酯20，聚氧乙烯氢化蓖麻油50，聚氧乙烯氢化蓖麻油60，泊洛沙姆188和聚氧乙烯蓖麻油， (3)包含选自下列的至少一个组分的缓冲剂:磷酸钠，磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，磷酸钾，磷酸氢二钾，磷酸二氢钾，缓血酸胺，碳酸钠，碳酸氢钠，葡甲胺，精氨酸，三乙醇胺和枸橼酸， (4)包含选自下列的至少一个组分的等渗剂:氯化钠和D-甘露糖醇，和 (5)注射用水。
2.权利要求1的组合物，其中活性组分是晶体形式的。
3.权利要求2的组合物，其中晶体的平均粒径是大约4μ m-大约55 μ m,大约4 μ m_大约26 μ m,大约4 μ m_大约20 μ m,大约4 μ m_大约18 μ m,大约4 μ m_大约16 μ m,大约5 μ m-大约55 μ m,大约5 μ m_大约26 μ m,大约5 μ m_大约20 μ m,大约5 μ m_大约18 μ m,大约5 μ m-大约16 μ m,大约8 μ m_大约55 μ m,大约8 μ m_大约20 μ m,大约10 μ m_大约55 μ m,大约10 μ m_大约26 μ m,大约10 μ m_大约20 μ m,大约10 μ m_大约18 μ m,或大约10 μ m-大约 16 μ m。
4.权利要求2或3的任一项的组合物，其中晶体是立方晶体。
5.权利要求4的组合物，其中立方晶体的长度和宽度之间的比例为大约1:1，且其长度和高度之间的比例是大约1:0.8至大约1:1.2。
6.权利要求 2至5的任一项的组合物，其中以结晶形式的活性组分是按全部组合物的大约5%(w/v)至大约60%(w/v)包含在其中。
7.权利要求1至6的任一项的的组合物，其中表面活性剂是聚山梨醇酯80。
8.权利要求1至7的任一项的组合物，其中表面活性剂是按全部组合物的大约0.005%(w/v)至大约2%(w/v)包含在其中。
9.权利要求1至8的任一项的的组合物，其中缓冲剂是磷酸二氢钠和/或磷酸氢二钠。
10.权利要求1至9的任一项的组合物，其中缓冲剂是按全部组合物的大约0.01%(w/V)至大约2% (w/v)包含在其中。
11.权利要求1至10的任一项的的组合物，其中等渗剂是氯化钠。
12.权利要求1至11的任一项的组合物,其中等渗剂是按全部组合物的大约0.l%(w/V)至大约10% (w/v)包含在其中。
13.注射用持续释放制剂，其包含按照权利要求1至12任一项的组合物。
14.权利要求13的制剂,其中所包含的活性组分的浓度为大约50mg/mL至大约600mg/mLo
15.权利要求13或14的制剂，其中所包含的表面活性剂的浓度为大约0.05 mg/mL至大约 20 mg/mL。
16.权利要求13至15的任一项的制剂，其中所包含的缓冲剂的浓度为大约0.1 mg/mL至大约20 mg/mL。
17.权利要求13至16的任一项的制剂，其中所包含的等渗剂的浓度为大约Img/mL至大约 100mg/mL。
18.权利要求13至17的任一项的制剂，其中每个容器含有大约50mg至大约1200 mg的活性组分。
19.权利要求13至18的任一项的制剂，其可以通过18至23标准规格的针头。
20.权利要求13至19的任一项的制剂，其中注射用缓释制剂是注射用长效制剂。
21.注射用缓释无菌制剂的制备方法，包含下列(I)至(5)的步骤: 步骤(I):将包含N-[4-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]_(2R，3R)-2，3-四亚甲基-丁基]-(Γ R，2’ S，3’ R，4’ S) -2，3- 二环[2，2，I]庚烷二甲酰亚胺或其药理学可接受的酸加成盐和表面活性剂的混合物用有机溶剂或有机溶剂和水的混合物溶解，而后将该溶液无菌过滤， 步骤(2):制备包含表面活性剂和缓冲剂的水溶液，将该水溶液无菌过滤，而后将该水溶液无菌地装入内部已消毒的密封容器中， 步骤(3):将步骤(I)制备的无菌溶液无菌地加入到含有步骤(2)的水溶液的该密封容器中， 步骤(4):在该密封容器中通过过滤器收集步骤(3)中沉淀的晶体，和 步骤(5):制备包含表面活性剂、缓冲剂、等渗剂和注射用水的水溶液，将该水溶液无菌过滤，而后将该水溶液无菌地装入含有步骤(4)中的晶体的该密封容器中，并将水溶液和晶体混合。
22.用于注射的缓释制剂·的制备方法，包含下列(I)至(5)的步骤: 步骤(I):将包含N-[4-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]_(2R，3R)-2，3-四亚甲基-丁基]-(Γ R，2’ S，3’ R，4’ S) -2，3- 二环[2，2，I]庚烷二甲酰亚胺或其药理学可接受的酸加成盐和表面活性剂的混合物用有机溶剂或有机溶剂和水的混合物溶解，制备活性组分溶液， 步骤(2):制备包含表面活性剂和缓冲剂的水溶液(即结晶剂)， 步骤(3):将步骤(I)制备的活性组分溶液加入到步骤(2)的结晶剂中， 步骤(4):通过过滤器收集步骤(3)中沉淀的晶体，和 步骤(5):制备包含表面活性剂、缓冲剂、等渗剂和注射用水的水溶液(即载体溶液)，将该水溶液与步骤(4)中制备的活性组分晶体混合，以制备混悬液制剂。
23.权利要求21或22的方法，进一步继之以下列步骤(6)至(8): 步骤出):用步骤(5)制备的混悬液制剂无菌地装填制剂容器，以制备装填的混悬液制剂， 步骤(7):通过加压蒸汽的方法将步骤￠)中制备的装填混悬液制剂消毒，和 步骤(8):将在步骤(7)中制备的装填混悬液制剂超声。
24.权利要求21至23的任一项的方法，在步骤(3)中，将活性组分的溶液加入到在结晶容器(或密封容器)中的结晶剂中，同时通过配备有可以给溶液加压的泵的旁路途径，使结晶容器(或密封容器)中的溶液(或混悬液溶液)循环。
25.权利要求24的方法，其中旁路途径中的泵是滚子泵。
26.注射用缓释制剂的制备方法，包含下列(I)至(5)的步骤:步骤(I):将包含N-[4-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]_(2R，3R)-2，3-四亚甲基-丁基]-(Γ R，2’ S，3’ R, 4’ S)-2, 3- 二环[2，2，I]庚烷二甲酰亚胺或其药理学可接受的酸加成盐和表面活性剂的混合物用有机溶剂或有机溶剂和水的混合物溶解，制备活性组分溶液， 步骤(2):制备包含表面活性剂和缓冲剂的水溶液(即结晶剂)，而后将该水溶液注射到配备有搅拌系统的结晶容器中， 步骤(3):将活性组分的溶液加入到在结晶容器中的结晶剂中，同时通过配备泵的旁路途径使结晶容器中的溶液(或混悬液溶液)循环，该泵(i)与结晶容器连接，(ii)可以使结晶容器中的溶液产生循环，和(iii)可以给溶液加压， 步骤(4):通过过滤器收集在步骤(3)中在结晶容器中由溶液(或混悬液溶液)沉淀的晶体，和 步骤(5):制备包含表面活性剂、缓冲剂、等渗剂和注射用水的水溶液(即载体溶液)，将该水溶液注射到步骤(4)中制备的活性组分晶体中，并将它们混合以制备混悬液制剂。
27.注射用缓释制剂的制备方法，包含下列(4)至(8)的步骤: 步骤(4):制备包含表面活性剂、缓冲剂、等渗剂和注射用水的载体溶液， 步骤(5):将在步骤⑷中的载体溶液注射到晶体N-[4-[4-(l，2-苯并异噻唑-3-基)-1_ 哌嗪基]_(2R，3R)-2, 3-四亚甲基-丁基]_(1，R, 2’ S，3’ R, 4’ S)-2, 3- 二环[2，2，I]庚烷二甲酰亚胺中，并将它们混合以制备混悬液制剂， 步骤出):用步骤(5)制备的混悬液制剂无菌装填制剂容器，以制备装填的混悬液制剂， 步骤(7):通过加压蒸汽的方法将步骤￠)中制备的装填混悬液制剂消毒，和 步骤(8):将在步骤(7)中制备的装填混悬液制剂超声。
28.权利要求21至27的任一项的的方法，其中各表面活性剂独立地是选自下列的至少一个组分:聚山梨醇酯80，聚山梨醇酯20，聚氧乙烯氢化蓖麻油50，聚氧乙烯氢化蓖麻油60，泊洛沙姆188，聚氧乙烯蓖麻油，苯扎氯铵和月桂基硫酸钠。
29.权利要求21至28的任一项的方法，其中有机溶剂是单一溶剂或选自下列的两种或多种溶剂的混合物:1-丙醇，甲醇，乙醇，2-丙醇，丙酮，二甲亚砜和N，N- 二甲基乙酰胺。
30.权利要求21至29的任一项的的方法，其中步骤(I)中使用的溶剂是有机溶剂和水的混合物。
31.权利要求30的方法，其中混合溶剂是含有水的醇。
32.权利要求30的方法，其中有机溶剂和水的混合物是含有水的乙醇，且在含有水的乙醇中乙醇的含量是40%至90%。
33.权利要求21至32的任一项的的方法，其中缓冲剂独立地选自下列的至少一个组分:磷酸二氢钠，磷酸氢二钠，磷酸二氢钾，磷酸氢二钾，碳酸钠，三乙醇胺，精氨酸和葡甲胺。
34.权利要求21至33的任一项的的方法，其中等渗剂是氯化钠和/或D-甘露糖醇。
35.注射用缓释制剂，其是通过权利要求21至34任一项的方法制备的。
36.N- [4- [4- (1，2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R, 3R) _2，3-四亚甲基-丁基]-(l’R，2’ S，3’R，4’ S)-2, 3-二环[2，2，I]庚烷二甲酰亚胺的晶体，其平均粒径是大约`4 μ m-大约55 μ m,大约4 μ m_大约26 μ m,大约4 μ m_大约20 μ m,大约4 μ m_大约18 μ m,大约4 μ m-大约16 μ m,大约5 μ m_大约55 μ m,大约5 μ m_大约26 μ m,大约5 μ m_大约`20 μ m,大约5 μ m-大约18 μ m,大约5 μ m_大约16 μ m,大约8 μ m_大约55 μ m,大约8 μ m_大约20 μ m,大约10 μ m_大约55 μ m,大约10 μ m_大约26 μ m,大约10 μ m_大约20 μ m,大约`10 μ m-大约18 μ m,或大约10 μ m_大约16 μ m。
37.权利要求36的晶体，其是立方晶体，其中立方晶体的长度和宽度之间的比例为大约1:0.8至大约1:1.2，且其长度和高度之间的比例在大约1:0.1至大约1:3。
38.注射用长效制剂，包含权利要求36或37的晶体。
39.权利要求38的注射用长效制剂，其中晶体悬浮在制剂介质中。
40.权利要求39的注射用长效制剂，其中介质是水。
41.权利要求38至40的任一项的注射用长效制剂，其进一步包含表面活性剂、缓冲剂和等渗剂。
42.一种包装，其包含含有注射用缓释制剂的容器，注射用缓释制剂包含权利要求38至41的任一项的晶体。
43.治疗精神病学疾病的方法，其包括给予权利要求13-20、35和38-41的任一项的制剂。
44.权利要求43的方法，其中精神病学疾病是精神分裂症。
45.权利要求43的方法，其中精神病学疾病是双相性精神障碍。`
46.权利要求43的方法，其中精`神病学疾病是抑郁症。
全文摘要
本发明涉及包含N-[4-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R,3R)-2,3-四亚甲基-丁基]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-二环[2,2,1]庚烷二甲酰亚胺或其可药用酸加成盐的组合物。具体地说，该组合物涉及注射用的缓释制剂，其保持上述化合物的有效血液水平。
文档编号A61K47/16GK103249416SQ20118006022
公开日2013年8月14日 申请日期2011年10月18日 优先权日2010年10月18日
发明者中川隆, 小关宣雅 申请人:大日本住友制药株式会社