专利名称：N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-取代苯基)吡啶甲酰胺类衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有抗植物病毒作用的N- (2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-取代苯基)吡啶甲酰胺类化合物及其制备方法和用途。
背景技术：
邻苯甲酰氨基苯甲酰胺类化合物是一类具有良好生物活性的鱼尼汀受体类似物， 以鱼尼汀受体为母体进行结构修饰为新农药的创制开辟了新的领域。目前，已有几个商品化的产品出现，如日本农药公司、拜耳公司和杜邦公司发现的两个广谱的鱼尼汀受体结构的合成杀虫剂氟虫酰胺和氯虫酰胺等。邻苯甲酰氨基苯甲酰胺类化合物与鱼尼汀碱具有相同的作用特性，不仅对害虫有着优异的杀虫活性，而且对哺乳动物安全。2005 年 Lahm 等(Lahm, G. P. ；Selby, T. P. ；Freudenberger, J. H. ；Stevenson, T. M. ;Myers，B. J. ；Seburyamo, G. ；Smith, B. K. ;Flexner，L. ;Clark，C. E. ；Cordova, D.Insecticidal anthranilic diamides A new class of potent ryanodine receptor activators[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，2005，25(22)，4898-4906.) 以三氟乙酰乙酸乙酯、取代苯肼、取代邻氨基苯甲酸、3-(三氟甲基)-lH-吡唑、2，3-二氯吡啶为原料合成一系列新颖的邻甲酰氨基苯甲酰胺类化合物，其中部分化合物可以抑制细胞内隹丐的释放来引发了鱼尼汀受体，对鳞翅目害虫草地夜蛾(Spodoptera frugiperda)、绿棉铃虫(Heliothis Virescens)、小菜蛾(Plutella xylostella)具有很好的杀虫活性。2006 年，Masanori 等(Masanori, T. ； Hay ami, N. ；Kazuyuki, S. ; Shinsuke, F.； Hideo, K. ；Eiji, K. ；Tateki, N, ；Takashi, F. ；Toshiaki, S. ；Akira, S. Phthalic acid diamide derivatives, agricultural and horticultural insecticides and a method for application of the insecticides[P]. EP 1700844(Al),2006.)报道了一类具有较好的杀虫活性邻苯二甲酸双酰胺衍生物，在500X10_6浓度下大部分化合物对农业和园艺害虫有较好活性。2006 年，Jeanguenat 等(Jeanguenat, A. ；0sullivan, A. C. Anthranilamide derivatives as insecticides[P]. WO 2006061200,2006[Chem. Abstr. 2006, 145, 62886].)报道了一类邻位甲酰氨基苯甲酰胺类化合物，在浓度为400mg/L，化合物对烟蚜、 豆蚜、小菜蛾、烟蚜夜蛾、斜纹夜蛾等致死率在80 %以上。2006 年，Richards 等(Richards, M. L. ；Lio, S. C. ；Sinha, A. ；Banie, H.； Thomas, R. J. ；Major, M. ；Tanji, M. ；Sircar, J.C.Substituted2-phenyl-benzimidaz ole derivativesL novel compounds that suppress key markers of allergy[J]. Tetrahedron, 1998, 54 (25), 6977-6086.)以3，4-二氨基苯甲酸、取代对氨基苯甲酸、取代对甲酰基苯甲酸甲酯为原料合成了一系列的苯并咪唑类化合物，生物活性实验表明这类化合物能抑制白介素_4(IL-4)、白介素-5(IL-5)在T细胞的响应和在B细胞中CD23表达 (CD23是人和脊椎动物的低亲和力IgE受体，主要分布于B细胞、T细胞、滤泡树突细胞、单核戏班哦等细胞膜上)，这些化合物结构的广泛性使得其具有开发为治疗哮喘新药的潜力。
2007 年，Lu, Ding 等(Lu, D. ；Vince, R. Discovery of potent HIV-Iprotease inhibitors incorporating sulfoximine functionality[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2007,17 (20), 5614-5619.)设计合成了一系列含砜亚胺结构的双酰胺化合物，活性测试表明该类化合物对HIV-I蛋白酶具有较好的抑制作用。活性最好的化合物在ΙΟμΜ对HIV-I蛋白酶的抑制率达87%，抗HIV-I蛋白酶IC5tl为2. 5ηΜ、抗HIV-1的 IC50 为 408ηΜ。2007 年，Loiseleur 等(Loiseleur, 0. ；Durieux, P. ；Trah, S. ；Edmunds, A.； Jeanguenat, A；Stoller, A. ；Hughes, D. J. Preparation of pyrazole derivatives as pesticides [P] · WO 2007093402，2007 [Chem. Abstr. 2007，147，55334] ·)报道了一类含吡唑的双酰胺类化合物，在浓度为400X 10-6，该化合物对烟芽夜蛾(Heliothis virescens)、小菜蛾(Plutella xvlostella)、玉米根虫牙妮(Diabrotica balteata)的致死率都在80%以上。2008 年,David 等(David, C. A. ；Lahm, G. P. ；Smith, B. K. ；Barry, J. D. ；Clagg, D. G. Synthesis of insecticidal fluorinated anthranilic diamides[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2008，16 (6)，3163-3170.)以氯虫酰胺为先导，设计合成了一系列的高活性含氟的邻氨基苯甲酸二胺类杀虫剂，生物活性测试表明该类化合物对桃蚜和棉蚜的抑制活性较高，其中部分化合物在250X 10_6浓度下为100%。2008 年，Scott, D. A.等(Scott, D. A. ；Aquila, B. M. ；Bebernitz, G. A. ；Cook, D. J. ；Deegan, T. L. ；Hattersley, M. M. ；Ioannidis, S. ；Lyne, P. D. ；0mer, C. A. ；Ye, M.； Zheng, X. L. Pyridyl and thiazolyl bisamides CSF-IR inhibitors for the treatment of cancer[J]. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2008 18 (17),4794-4797.) 以间氨基苯甲酸、取代苯甲酸为原料设计合成了含噻唑、吡啶等杂环的双酰胺化合物，该了化合物对受体络氨酸激酶具有较好的抑制活性，构效关系表明噻唑类衍生物IC5tl普遍优于吡啶类化合物。2009年，柴宝山等(柴宝山，彭永武，李慧超，张弘，刘长令.氯虫酰胺的合成与杀虫活性[J].农药，2009，48(1)，13-16)报道以2，3-二氯吡啶和2-甲基-4-氯苯胺为原料， 经多步反应得到6-氯-2- (3-溴-I - (3-氯吡啶-2-基)- IH-吡唑-5-基)-8-甲基-4H-1， 3-苯并噁嗪-4-酮，再与甲胺反应得到目标化合物氯虫酰胺，生物活性测试结果表明该化合物对鳞翅目害虫如小菜蛾、甜菜夜蛾、稻纵卷叶螟等具有优异的杀虫活性。苯并噻唑类化合物也被发现具有较好的抗菌活性，自从20世纪60年代美国贝克曼公司研制苯噻硫氰(benthiazole)杀菌剂以来,该类化合物的分子设计和合成及生物活性研究是农药创制的热点。2003 年，Mahran 等(Mahran, M. A. ;El_nassy, S. F. ；Allam, S. R. Synthesis of some benzothiazole derivatives as potential antimicrobial and antiparasotic agents [J]. Pharmazie, 2003, 58 (8)，527-530.)合成了一系列取代喔唑环的苯并喔唑衍生物，生物活性测试表明，部分化合物对稻温病菌(Pyricularia oryzae)、小麦叶锈病 (Puccinia recondite)、立枯病菌(Rhizoctonia solani)都有一定的杀菌活性。2003年，王敏等(王敏，江树人，侯学太.7-甲酸甲酯苯并噻唑-2-氨基取代甲酰类衍生物一杀菌剂[P]. CN 1395832,2003)等报到了以邻氨基苯甲酸为原料，经闭环和酰胺化合成了 7-甲酸甲酯苯并噻唑-2-氨基取代甲酰类化合物。采用平皿法进行生物活性测试，结果表明部分化合物在I. Omg/mL浓度下对黄瓜灰霉病(Botrytis cinereapers)的抑制活性较好；采用活体小株法进行抑菌活性测试，结果表明在I. Omg/mL浓度下，部分化合物对黄瓜灰霉病(Botrytis cinereapers)的抑制率在70%左右。2006年，侯太学等(侯学太，王敏，江树人.苯并噻二唑类和苯并噻唑类化合物的合成及生物活性研究[J].农药，2006,45(12)，812-817.))报道了在苯并噻唑为母体结构的基础上，以间氨基苯甲酸为原料，经过酯化、闭环、酰胺化合成了一系列苯并噻唑类化合物，生物活性测试表明在离体条件下，部分化合物在I. Omg/L对黄瓜灰霉病(Botrytis cinereapers)的抑制率在60%左右，在中离体条件下，部分化合物在I. Omg/mL的浓度下对黄瓜灰霉病没有抑制作用；在活体条件下，对黄瓜灰霉病的抑制率也较高。
发明内容
本发明目的在于设计合成了一系列结构新颖的邻苯甲酰氨基苯甲酰胺类衍生物， 该类化合物既具有双酰胺结构，也含有苯并噻唑结构和吡啶活性基团，并对该系列化合物进行了合成方法和抗癌活性研究。其结构通式(I)如下
权利要求
1.N- (2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)吡啶甲酰胺类衍生物，其化合物结构
2.根据权利要求I所述的化合物，其特征在于所述化合物如下所示化合物a N-( 2-(4-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)吡啶甲酰胺化合物b N-(2-(6-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)吡啶甲酰胺化合物c N-(2-(苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)吡啶甲酰胺化合物d N-(2-(6-甲氧基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)吡啶甲酰胺化合物e N-(2-(6-乙氧基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基吡啶甲酰胺化合物f N-(2-(6-氯苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-4-甲基苯基)吡啶甲酰胺化合物g N-(2-(6-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-溴吡啶-3-甲酰胺化合物h N-(2-(4-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-溴吡啶-3-甲酰胺化合物i :N-(2-(苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-溴吡啶-3-甲酰胺化合物j N-(2-(6-甲氧基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-溴吡啶-3-甲酰胺化合物k N-(2-(6-乙氧基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-溴吡啶-3-甲酰胺化合物I :N-(2-(6-氯苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-6-甲基苯基)-5-溴吡啶-3-甲酰胺化合物m N-(2-(6-甲氧基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)吡啶-4-甲酰胺化合物n N-(2-(6-乙氧基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)吡啶-4-甲酰胺化合物O :N-(2-(苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)吡啶-4-甲酰胺化合物P N-(2-(6-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)吡啶-4-甲酰胺化合物q N-(2-(6-氟苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)吡啶-4-甲酰胺化合物r N-(2-(6-氯苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)吡啶-4-甲酰胺化合物s N-(2-(4-甲基苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)吡啶-4-甲酰胺
3.根据权利要求I或2所述的化合物在制备抗癌药物中的应用。
4.根据权利要求I所述的N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)吡啶甲酰胺类衍生物的制备方法，其特征在于通式(I)化合物的制备方法是以取代吡啶甲酸、取代邻氨基苯甲酸、取代苯并噻唑氨、二氯亚砜和醋酸酐为原料，经过氯化、酰化、环化和开环四步反应合成,其合成路线为
5.根据权利要求4所述的N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-苯基)吡啶甲酰胺类衍生物的制备方法，其特征是四步合成，合成方法为第一步取代吡啶酰氯的制备，取一定量的取代吡啶甲酸于IOOmL的三口瓶中(带温度计、干燥管和尾气吸收装置)，然后向其中加入二氯亚砜，加热回流数小时，反应完全，TLC跟踪，反应完全，蒸出过量的二氯亚砜， 得产物；第二步2_取代吡啶甲酰胺基苯甲酸的制备，取一定量的2-氨基-取代苯甲酸于 250mL的三口瓶中，然后向反应瓶中加入二氯甲烷，然后向其中加入三乙胺溶液，直到溶液澄清，然后将已制备好的酰氯用二氯甲烷稀释之后，逐滴滴入到反应液中，常温搅拌，反应体系中析出大量固体，TLC跟踪，反应完全，抽滤得固体，水洗，二氯甲烷洗，然后将滤液脱溶得固体，水洗，抽滤得固体，将两份固体合并得产物；第三步苯并噁嗪酮的制备，取一定量的酰胺酸于IOOmL的三口瓶中，向其中加入适量的醋酸酐于三口瓶中，加热回流数小时，静置，冷却析出固体，抽滤，水洗，得产物；第四步2_取代吡啶甲酰胺基-N-(苯并[d]噻唑-2 基)取代苯甲酰胺的制备，向IOOmL的三口瓶中加入适量的苯并噁嗪酮，然后向其中加入乙腈，搅拌使其溶解，然后向反应体系中加入碳酸钾(烘干)和苯并噻唑氨，加热回流，TLC跟踪，反应完全，过滤，脱溶，DMF和水重结晶，抽滤，得最终产物。
全文摘要
本发明公开了一类具有抗癌作用的N-(2-(取代苯并噻唑-2-氨基甲酰基)-取代苯基)吡啶甲酰胺类衍生物，其化合物结构由下列通式(I)表示。本发明介绍了以取代吡啶甲酸、取代邻氨基苯甲酸、取代苯并噻唑胺、二氯亚砜和醋酸酐为原料，经过氯化、酰化、环化和开环四步反应，合成了含苯并噻唑环邻苯甲酰氨基苯甲酰胺类化合物，该类化合物可用于制备抗癌药物。
文档编号A61P35/00GK102603729SQ20121000833
公开日2012年7月25日 申请日期2012年1月12日 优先权日2012年1月12日
发明者仇秋娟, 何勇, 李海畅, 杨松, 杨涛, 熊壮, 薛伟, 龚华玉 申请人:贵州大学