专利名称：3-硝基-8-乙氧基-2h-苯并吡喃类化合物及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃类化合物及其制备方法与应用。
背景技术：
癌症是严重威胁人类健康的常见病和多发病。近十年来的统计数据表明，人类因癌症而引起的死亡率仅次于心脑血管疾病而列第二位，癌症发病率也呈逐年上升的态势。 临床肿瘤的治疗用药目前分为传统细胞毒类药物和新型分子靶向药物。前者由于主要作用于DNA、RNA和微管蛋白等与细胞生死攸关的共有组分，致使其选择性低、毒性大；而后者主要作用于在正常细胞和肿瘤细胞中差别巨大的调控细胞增殖生长的关键分子及其信号转导通路，因此增加了对肿瘤的选择性、降低了对正常组织的毒性。近年，随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到癌变的本质是细胞信号转导通路的失调而导致的细胞无限增生，细胞信号转导与肿瘤的发生、发展和复发、转移密切相关。针对肿瘤信号转导通路中关键分子研发的祀向药物，如酪氨酸激酶受体单抗Trastuzumab、活性酪氨酸酶抑制剂Imatinib、表皮生长因子受体抑制剂Gifitinib,以及多祀点新药Sorafenib和 Sunitinib等成功应用于临床，把肿瘤的靶向治疗推进到一个崭新的阶段。但此类药物在临床实践中，也面临一些新问题，包括药物的耐药性、祀点的专一'丨生和广谱性、临床患者选择、 疗效评价和个性化用药等。因此，新骨架类型分子靶向性先导化合物设计和发现成为药物研究的热点和前沿领域。磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B (P13K/Akt)信号通路是细胞内重要的信号转导通路之一，参与细胞增殖、凋亡及分化等功能的调控作用。近年来研究表明，在许多肿瘤中发现P13K/Akt通路过度表达，而其通路的活性紊乱不仅能导致细胞恶性转化，而且与肿瘤细胞的迁移、粘附及肿瘤血管生成等密切相关。目前，以P13K/Akt信号通路为靶点的抑制剂已成为抗肿瘤药物研究领域的热点，国外已有多个P13K/Akt信号通路抑制剂进入临床研究，有望单独使用或与靶向激酶抑制剂类抗肿瘤药物联合使用，用于恶性肿瘤的治疗、克服激酶抑制剂类抗肿瘤药物的耐药性等。
发明内容
本发明旨在提供3_硝基-8-乙氧基-2H-苯并卩比喃类化合物及其制备方法；本发明还提供3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明采用的技术方案如下术语解释YL201211 :3_硝基_8_乙氧基_2H_苯并吡喃。YL201212 :3_硝基_6_溴_8_乙氧基_2H_苯并吡喃。P13K/Akt 磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B。
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Akt:蛋白激酶B。1、3-硝基-8_乙氧基-2H-苯并卩比喃类化合物一种3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃类化合物，具有通式III的结构
权利要求
1.一种3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃类化合物，具有式III的结构式III其中，R = H或fc。
2.如权利要求I所述的3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃类化合物，其特征在于为下列之一3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并卩比喃(YL201211)或3-硝基-6-漠-8-乙氧基-2H-苯并批喃(YL201212)，其中，3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(YL201211)的分子式为=C11H11NO4,分子量为221. 21，结构如式I所示；3_硝基-6-溴-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(YL201212)的分子式为=C11HltlBrNO4，分子量为300. 11，结构如式II所示；
3.如权利要求I所述的3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃类化合物的制备方法，其特征在于以3-乙氧基水杨醛或5-溴-3-乙氧基水杨醛为原料，与硝基乙醇反应制备得到3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(YL201211)或3-硝基-6-溴-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(YL201212);反应路线如下/CHONO,二丁基胺，邻苯二甲酸酐
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于具体步骤如下将100毫摩尔3-乙氧基水杨醛或5-溴-3-乙氧基水杨醛溶于800-1000毫升甲苯中， 加入100毫摩尔二丁基胺和200毫摩尔邻苯二甲酸酐，加热回流，12小时内分10-20次加入硝基乙醇，继续反应20-24小时，蒸除溶剂，分别经柱层析得3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(YL201211)或3-硝基-6-溴-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(YL201212)。
5.如权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于具体步骤如下将100毫摩尔3-乙氧基水杨醛或5-溴-3-乙氧基水杨醛溶于800毫升甲苯中，加入 100毫摩尔二丁基胺和200毫摩尔邻苯二甲酸酐，加热回流，12小时内分13次加入130毫摩尔硝基乙醇，继续反应24小时；蒸除溶剂，柱层析得3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃 (YL201211) 14. 2 克或 3-硝基-6-溴-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(YL201212) 17. I 克。
6.权利要求2所述的3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃类化合物3-硝基-6-溴-8-乙氧基-2H-苯并吡喃(YL201212)作为P13K/Akt信号通路抑制剂和细胞凋亡诱导剂的应用。
7.一种抗肿瘤的药物组合物，包含权利要求I所述的3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃类化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
8.权利要求I所述的3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃类化合物用于制备抗肿瘤的药物，特别作为白血病细胞和骨髓瘤细胞抑制剂的应用。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，具体公开了3-硝基-8-乙氧基-2H-苯并吡喃类化合物(式III)及其制备方法；本发明还公开了该化合物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。其中，R＝H或Br。
文档编号A61P35/02GK102584768SQ201210009328
公开日2012年7月18日 申请日期2012年1月12日 优先权日2012年1月12日
发明者刘兆鹏, 尹树强, 毛新良 申请人:山东大学