专利名称：多奈哌齐盐的多晶型物及其制备和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及I-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-I-二氢茚酮)-2-基]甲基哌啶(即多奈哌齐，Donepezil)的甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、水杨酸盐、富马酸盐、马来酸盐、没食子酸盐、乙酰水杨酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、天门冬氨酸盐、谷氨酸盐、乳酸盐、葡萄糖酸盐、维C酸盐、丙二酸盐、苹果酸盐、山梨酸盐、乙酸盐或甲酸盐的制备方法，和由它们形成的新颖的多晶型物及其制备方法，以及多奈哌齐盐酸盐与马来酸、富马酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸或丁二酸形成的共结晶物。
背景技术：
盐酸多奈喊齐(DonepezilHydrogen Chloride),化学名为I-节基 _4_[ (5,6_二
甲氧基-I- 二氢茚酮)-2-基]甲基哌啶盐酸盐，结构式为
权利要求
1.式(I)所示化合物的多晶型物或式(I)所示化合物的溶剂化物的多晶型物，其中表示水杨酸、没食子酸、乙酰水杨酸、马来酸、硫酸、苯甲酸、富马酸、丁二酸、丙二酸。
2.式(II)所示化合物或式(II)所示化合物的溶剂化物，其中YH表示水杨酸、马来酸、 硫酸、没食子酸、乙酰水杨酸。
3.式(III)所示化合物、式(III)所示化合物的溶剂化物、式(III)所示化合物的多晶型物或式(III)所示化合物的溶剂化物的多晶型物，其中QH表示马来酸、富马酸、柠檬酸、 水杨酸、酒石酸或丁二酸，m : n : q = (I 10) (O. I 10) (O. I 10)。
4.权利要求I或2中式(I)或(II)所示化合物、式(I)或(II)所示化合物的溶剂化物、式(I)或(II)所示化合物的多晶型物或式(I)或(II)所示化合物的溶剂化物的多晶型物，其特征为XH或YH表示丁二酸时式(I)所示化合物的多晶型物具有以下的物理特征 如图3-A-1所不的粉末X射线衍射图谱；如图3-A-2所不的红外吸收图谱；如图3-A-3所不的热重与差热分析图谱；如图3-A-4所示的核磁共振图谱；其特征为XH或YH表示硫酸时式(I)所示化合物的多晶型物具有以下的物理特征如图5-A-1所不的粉末X射线衍射图谱；如图5-A-2所不的红外吸收图谱；如图5-A-3所不的热重与差热分析图谱；如图5-A-4所示的核磁共振图谱；其特征为XH或YH表示硫酸时式(I)所示化合物的第二种多晶型物具有以下的物理特征如图5-B-1所不的粉末X射线衍射图谱；如图5-B-2所不的红外吸收图谱；如图5-B-3 所示的热重与差热分析图谱；如图5-B-4所示的核磁共振图谱；其特征为XH或YH表示水杨酸时式(I)所示化合物的多晶型物具有以下的物理特征 如图8-A-1所的粉末X射线衍射图谱；如图8-A-2所的红外吸收图谱；如图8-A-3所不的热重与差热分析图谱；如图8-A-4所示的核磁共振图谱；其特征为XH或YH表示富马酸时式(I)所示化合物的多晶型物具有以下的物理特征 如图9-A-1所的粉末X射线衍射图谱；如图9-A-2所的红外吸收图谱；如图9-A-3所不的热重与差热分析图谱；如图9-A-4所示的核磁共振图谱；其特征为XH或YH表示马来酸时式(I)所示化合物的多晶型物具有以下的物理特征 如
图10-A-1所不的粉末X射线衍射图谱；如图10-A-2所不的红外吸收图谱；如图10-A-3 所示的热重与差热分析图谱；如图10-A-4所示的核磁共振图谱；其特征为XH或YH表示马来酸时式(I)所示化合物的第二种多晶型物具有以下的物理特征如图10-B-1所的粉末X射线衍射图谱；如图10-B-2所的红外吸收图谱；如图 10-B-3所示的热重与差热分析图谱；如图10-B-4所示的核磁共振图谱。
5.制备权利要求1、2或4任一项中的式(I)或(II)所示化合物或其溶剂化物的方法， 其特征为所述的制备方法由以下步骤组成
6.制备权利要求1、2或4任一项中的式(I)或(II)所示化合物的多晶型物或式(I) 或(II)所示化合物的溶剂化物的多晶型物的方法，其特征为所述的制备方法由以下步骤组成
7.制备权利要求1、2或4任一项中的式(I)或(II)所示化合物的多晶型物或式(I) 或(II)所示化合物的溶剂化物的多晶型物的第二种方法，其特征为所述的制备方法为将式(I)或(II)所示的化合物溶于适当的溶剂配成溶液，浓缩或冷却所述的多奈哌齐的盐的溶液得到相应的式(I)或(II)所示的化合物的多晶型物，或在所述的式(I)或(II)所示的化合物的溶液中加入其它溶剂，再冷却得到相应的式(I)或(II)所示的化合物的多晶型物。
8.权利要求3中式(III)所示化合物、式(III)所示化合物的溶剂化物、式(III)所示化合物的多晶型物或式(III)所示化合物的溶剂化物的多晶型物，其特征在于QH表示马来酸，m n q = 4 3 1时的一水合物的多晶型物具有如 图14-1所示的粉末X射线衍射图谱，如图14-2所示的核磁共振图谱；其特征在于QH表示富马酸，m n q = 4 3 1时的多晶型物具有如图15_1所 示的粉末X射线衍射图谱，如图15-2所示的核磁共振图谱；其特征在于QH表示富马酸，m n q = 1 1 2时的多晶型物具有如图16_1所 示的粉末X射线衍射图谱，如图16-2所示的核磁共振图谱；其特征在于QH表示柠檬酸，m n q = 4 3 1时的一水合物的多晶型物具有如 图17-1所示的粉末X射线衍射图谱，如图17-2所示的核磁共振图谱；其特征在于QH表示水杨酸，m n q = 2 1 1时的多晶型物具有如图18_1所 示的粉末X射线衍射图谱，如图18-2所示的核磁共振图谱；其特征在于QH表示酒石酸，m n q = 4 3 1时的二水合物的多晶型物具有如 图19-1所示的粉末X射线衍射图谱，如图19-2所示的核磁共振图谱；其特征在于QH表示丁二酸，m n q = 4 4 1时的多晶型物具有如图20_1所 示的粉末X射线衍射图谱，如图20-2所示的核磁共振图谱。
9.权利要求1-4或8任一项中式(I)、(II)或(III)所示化合物、式(I)、(II)或 (III)所示化合物的溶剂化物、式(1)、(11)或(III)所示化合物的多晶型物或式(1)、(11) 或(III)所示化合物的溶剂化物的多晶型物作为药物活性成分的应用，其特征是所述的式(I)、(II)或(III)所示化合物、式(I)、(II)或(III)所示化合物的溶剂化物、式(I)、(II) 或(III)所示化合物的多晶型物或式(I)、(II)或(III)所示化合物的溶剂化物的多晶型 物在制备治疗和/或改善因乙酰胆碱水平低下引起的疾病或生理功能低下和各种痛症的 药物中的应用，所述的疾病或生理功能低下包括老年痴呆症、儿童注意力障碍症、记忆力减 退、震颤麻痹症、脑损伤、多发性硬化症、唐化综合症、谵妄症、情绪失常症、亨廷顿舞蹈症、 睡眠失常症；其特征是所述的式(I)、(II)或(III)所示化合物、式(I)、(II)或(III)所示 化合物的溶剂化物、式(I)、(II)或(III)所示化合物的多晶型物或式(I)、(II)或(III) 所示化合物的溶剂化物的多晶型物的单位使用剂量为0. 5-50毫克。
10.含有权利要求1-4或8任一项中的式(1)、(11)或(III)所示化合物、式(1)、(11) 或(III)所示化合物的溶剂化物、式(I)、(II)或(III)所示化合物的多晶型物或式(I)、(II)或(III)所示化合物的溶剂化物的多晶型物的口服液、颗粒剂、口含片、泡腾片、口崩 片、冻干速溶片或咀嚼片或普通片，其特征是所述的口服液、颗粒剂、口含片、泡腾片、口崩 片、冻干速溶片、咀嚼片或普通片由至少一种所述的式(I)、(II)或(III)所示化合物、式 (I)、(II)或(III)所示化合物的溶剂化物、式(I)、(II)或(III)所示化合物的多晶型物 或式(1)、(11)或(III)所示化合物的溶剂化物的多晶型物与合适的药用辅料，经适于制备 口服液、颗粒剂、口含片、泡腾片、口崩片、冻干速溶片、咀嚼片或普通片的方法制得；其中所 述普通片剂，其特征为所述的制剂由下列处方制备(以重量计)式(I)、(II)或(III)所示化合物1-20% 填充剂 5-90%崩解剂1-30%矫味剂 0.01-5%润滑剂0.1-10%助流剂 0.01-5%粘合剂0-5% ;其中所述的口崩片，其特征为所述的制剂为由下列处方制备(以重量计)式(II)所示化合物 1-20%崩解剂1-30%润滑剂O. 1-10%着色剂0-1%填充剂矫味剂助流剂粘合剂35-90% O. 0-5% O. 01-5% 0-5%。
全文摘要
本发明涉及1-苄基-4-[(5，6-二甲氧基-1-二氢茚酮)-2-基]甲基哌啶(即多奈哌齐，Donepezil)的甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、水杨酸盐、富马酸盐、马来酸盐、没食子酸盐、乙酰水杨酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、天门冬氨酸盐、谷氨酸盐、乳酸盐、葡萄糖酸盐、维C酸盐、丙二酸盐、苹果酸盐、山梨酸盐、乙酸盐或甲酸盐的制备方法，和由它们形成的新颖的多晶型物及其制备方法，以及多奈哌齐盐酸盐与马来酸、富马酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸或丁二酸形成的共结晶物。
文档编号A61K31/445GK102603612SQ20121001654
公开日2012年7月25日 申请日期2008年9月24日 优先权日2007年9月28日
发明者张和胜 申请人:天津和美生物技术有限公司, 海南海灵化学制药有限公司