专利名称：阿霉素纳米粒及其制备方法
技术领域：
本发明涉及高分子药物领域，特别涉及阿霉素纳米粒及其制备方法。
背景技术：
阿霉素(DOX)属于蒽环类抗生素，其作用机制是阿霉素分子嵌入DNA的双螺旋结构，改变DNA的模板性质，抑制核酸合成，起到抗肿瘤作用。自上世纪60年代以来，阿霉素就被广泛用于临床化疗，目前主要用于治疗急性白血病、乳腺癌、小细胞型肺癌、胃癌、肝癌、 卵巢癌、膀胱癌等多种恶性肿瘤。阿霉素的临床使用方法多为以静脉滴注的方式给药。静脉滴注后阿霉素会迅速分布全身，毒副作用大，如会引起骨髓抑制、脱发、心脏毒性等。同时， 阿霉素在血液中半衰期短，达到病灶部位的比例很低，药效较差。为了提高药效，近年来国内外开发了一系列基于高分子载体材料的阿霉素新剂型，如阿霉素脂质体、阿霉素微球、阿霉素毫微粒和阿霉素乳剂等。这类高分子载体材料可有效的将药物分子分散到其中，利用载体的各种响应方式，实现药物的输送和控制释放，为肿瘤的治疗提供了新的给药途径。肿瘤部位血管丰富、血管壁间隙较宽、结构完整性差，淋巴回流缺失，造成大分子类物质和脂质颗粒具有高通透性和滞留性。因而，纳米至微米尺寸的药物担载体系具有显著的“增强的渗透和滞留效应”，即Era效应。利用Era效应这种被动靶向方式，可使药物在肿瘤部位有效聚集，同时减小非病灶部位的毒副作用。然而，常见的载药体系不仅载药量低，且难以克服初期暴释。为克服这一问题，有研究者改用“化学担载”的方法将药物键合到高分子载体上，这种方法能够有效改善药物的溶解性，提高原药疗效的同时降低了药物的毒副作用。如专利号为200810050407. X的中国专利公开了一种高分子键合阿霉素药、其纳米胶囊及其制备方法，其中，制备的聚乙二醇-聚乳酸-阿霉素键合药是利用聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物的羧基与阿霉素的氨基缩合形成共价键实现阿霉素担载的。但是采用“化学担载”的方法制备键合药，无法确知键合药物在何时、何处、以何种方式断裂，也无法确知其有效成分，不利于键合药的使用。与化学担载相比，物理担载具有药物担载过程简单、药物释放机制明确的优点而获得广泛应用。“物理担载”主要利用静电作用、疏水作用和电子堆积作用等物理方式将药物担载于载体材料上。目前，已有多种利用聚合物载体物理担载抗癌药物的方式进入临床研究，少数已经上市，如利用脂质体担载阿霉素的Doxil和利用蛋白包裹紫杉醇的Abraxane。但是在现有抗癌药物中，只有少数如Doxil是以物理担载方式制备的阿霉素药物，并且利用其他载体以物理担载方式担载阿霉素的方式研究较少，远远不能满足市场的需要。
发明内容
本发明解决的技术问题在于提供一种阿霉素纳米粒，该纳米粒以静电复合方式担载阿霉素，在生理条件下可稳定存在并且阿霉素的释放速度具有PH敏感性。本发明提供了一种阿霉素纳米粒，由阿霉素与具有式⑴或式(II)结构的嵌段共聚物通过静电作用复合而成；
权利要求
1. 一种阿霉素纳米粒，由阿霉素与具有式(I)或式(II)结构的嵌段共聚物通过静电作用复合而成；
2.根据权利要求1所述的阿霉素纳米粒，其特征在于，所述嵌段共聚物与阿霉素的质量比的比值小于20。
3.根据权利要求1所述的阿霉素纳米粒，其特征在于，所述札独立地选自Cl C40烷基或由氨基、巯基、糖残基、醛基、羧基、乙烯基、炔基、丁二酰亚胺、马来酰亚胺、生物素、RGD 短肽或叶酸取代的烷基。
4.根据权利要求1所述的阿霉素纳米粒，其特征在于，所述R3独立地选自C4 C20的烷基、苯甲基、胆固醇基或胆酸基。
5.根据权利要求1所述的阿霉素纳米颗粒，其特征在于，R1是甲基；！^为-NH-;R3是氢。
6.一种阿霉素纳米粒的制备方法，包括以下步骤阿霉素与具有式(I)或式(II)结构的嵌段共聚物在水性介质中静电复合得到阿霉素纳米粒；
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述水性介质为水、生理盐水、缓冲溶液、组织培养液或体液。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述具有式(I)或式(II)结构的嵌段共聚物按照以下方法制备具有式(III)或式(IV)结构的嵌段共聚物在紫外光照射下经引发剂引发，在有机溶剂中与巯基丁二酸发生接枝反应，得到具有式(I)或式(II)结构的嵌段共聚物；
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述紫外光的波长为245nm 365nm0
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述引发剂为安息香双甲醚或2-羟基-4' -(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮。
全文摘要
本发明提供了一种阿霉素纳米粒，由阿霉素与具有式(I)或式(II)结构的嵌段共聚物通过静电作用复合而成。所述阿霉素纳米粒的制备方法为阿霉素与具有式(I)或式(II)结构的嵌段共聚物在水性介质中静电复合，得到阿霉素纳米粒。在水性介质中，由于所述嵌段共聚物含有的聚(γ-丙炔基-L-谷氨酸酯-g-巯基丁二酸)段和聚乙二醇段将阿霉素包裹于纳米粒内核，因此阿霉素复合物粒子的稳定性好。该纳米粒有望在血液循环中通过“增强的渗透和滞留效应”在肿瘤部位聚集，提高阿霉素对肿瘤部位的靶向作用。同时，所述嵌段共聚物的羧基与阿霉素的氨基之间的静电作用在细胞内低pH值条件下容易解除，可加快胞内释放，并提高药效。
文档编号A61K31/704GK102552934SQ20121003441
公开日2012年7月11日 申请日期2012年2月15日 优先权日2012年2月15日
发明者吕世贤, 宋万通, 庄秀丽, 李明强, 汤朝晖, 陈学思 申请人:中国科学院长春应用化学研究所