专利名称：西他沙星的盐及制药用途的制作方法
技术领域：
本发明属于药物化学领域，具体涉及抗感染药物西他沙星的酸加成盐、盐的晶型及制备方法，以及这些盐的药物组合物、剂型和制药用途。
背景技术：
西他沙星(sitafloxacin)是第一制药三共株式会社(Daiichi Sankyo)开发的一广谱喹诺酮类抗菌药，该药对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、多种临床常见耐氟喹诺酮类菌、支原体以及衣原体等均具有较强的抗菌活性。临床上以其一水合物使用，口服片剂(50mg)和细粒剂(100g,10% )已于2008年6月在日本首次上市，商品名为Gracevit，用于治疗严重难治性感染性疾病。该药的口服吸收好、生物利用度大于70%，组织分布广，在中枢神经系统外的多种组织中的药物浓度均高于血清药物浓度，因此，该药也有望成为治疗呼吸道、泌尿生殖道、腹腔以及皮肤软组织等部位的单一或混合细菌感染的重要药物。西他沙星的化学名是7-[4 (S)-氨基-6-氮杂螺[2，4]庚烷-6-基]-8-氯-6-氟-1- [ (IR，2S) -2-氟环丙基]_4_氧代-1，4- 二氢喹啉_3_羧酸，CasN0.:127254-12-0，具有下式所示的化学结构。由于该化合物的化学结构上有一顺式(IR，5R) -2-氟环丙胺基团，显示其具有良好的药动学特性，且不良反应少。
权利要求
1.他沙星的酸加成盐，具有下式所示的化学结构，
2.根据权利要求1所述的西他沙星的盐，其特征在于，A为盐酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、乳酸、苹果酸、谷氨酸或门冬氨酸。
3.权利要求1或2所述的西他沙星的盐为晶型、部分晶型、多晶型、无定形或溶剂合物形式。
4.根据权利要求3所述的西他沙星的盐，其中所述的盐是西他沙星盐酸盐晶型I其特征在于，其X射线粉末衍射图在 2 θ=6.63° ±0.02° ,7.71° ±0.02° ,8.53° ±0.02°，12.87° ±0.02° ,14.20° ±0.02° ,16.83° ±0.02° ,18.06° ±0.02° ,23.07° ±0.02° ,24 12°±0.02° ,28.22。±0.02° ,29.05。±0.02° ,38.53。±0.02° 位置有特征峰。
5.根据权利要求3所述的西他沙星的盐，其中所述的盐是西他沙星盐酸盐晶型Π，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2 θ=5.00° ±0.02° ,9.99° ±0.02°，12.32° ±0.02°，13.18° ±0.02°，18.28° ±0.02°，19.40° ±0.02°，20.13° ±0.02°，20.47° ±0.02°，22.38° ±0.02° ,24.76° ±0.02° ,26.42。±0.02° 位置有特征峰。
6.根据权利要求3所述的西他沙星的盐，其中所述的盐是西他沙星酒石酸盐晶型I，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在2 θ=4.58° ±0.02° ,5.36° ±0.02°，8.50° ±0.02° ,9.51° ±0.02° ,14.81° ±0.02° ,15.72° ±0.02°，16.95° ±0.02°，21.53° ±0.02° ,21.99° ±0.02° ，25.49 ° ±0.02° ，26.85 ° ±0.02°，30.25° ±0.02°位置有特征峰。
7.根据权利要求3所述的西他沙星的盐，其中所述的盐是西他沙星酒石酸盐晶型II，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在2 θ =4.59° ±0.02°，9.51 ° ±0.02°，13.25° ±0.02° ，15.69° ±0.02 °，16.41 ° ±0.02° ，19.77° ±0.02° ，21.99° ±0.02 °，25.02 ° ±0.02 ° ,25.47 ° ±0.02 ° ,26.82 ° ±0.02 ° ，27.77° ±0.02°位置有特征峰。
8.根据权利要求3所述的西他沙星的盐，其中所述的盐是西他沙星马来酸盐，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在 2 Θ =5.89° ±0.02°，7.11° ±0.02° ,21.92° ±0.02°,23.89° ±0.02°位置有特征峰。
9.根据权利要求3所述的西他沙星的盐，其中所述的盐是西他沙星富马酸盐晶型I，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在2 Θ =7.16° ±0.02° ,10.86° ±0.02°，16.60° ±0.02° ,16.87° ±0.02° ,17.81° ±0.02° ,19.09° ±0.02°，24.78° ±0.02°，.26.83。±0.02。，27.12。±0.02。位置有特征峰。
10.根据权利要求3所述的西他沙星的盐，其中所述的盐是西他沙星富马酸盐晶型II，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在2 Θ =7.67° ±0.02° ,10.46° ±0.02° ,10.81°±0.02° ,13.59° ±0.02° ,15.37° ±0.02° ,16.18° ±0.02°，17.90° ±0.02°，.20.97 ° ±0.02 °，21.74 ° ±0.02 °，23.08 ° ±0.02 ° ,24.18 ° ±0.02 ° ，.27.94° ±0.02°位置有特征峰。
11.根据权利要求3所述的西他沙星的盐，其中所述的盐是西他沙星苹果酸盐，其特征在于，其X射线粉末衍射图谱在2 Θ =5.21° ±0.02°，5.78° ±0.02°，8.71° ±0.02°，.17.32。±0.02° ,21.17。±0.02° ,23.06。±0.02°，26.73° ±0.02° 位置有特征峰。
12.根据权利要求3所述的西他沙星的盐，其中所述的盐是西他沙星乳酸盐，其特征在于，其 X 射线粉末衍射图谱在 9.12° ±0.02° ,12.88° ±0.02° ,14.20° ±0.02°，16.86° ±0.02° ,18.06° ±0.02° ,19.24° ±0.02° ,20.87° ±0.02° ,22.11° ±0.02° ,24.10°±0.02。，24.94° ±0.02。，27.08° ±0.02。位置有特征峰。
13.备权利要求3 12中任一项所述的西他沙星的盐的方法，其特征在于，该方法包括:取西他沙星溶于有机溶剂，控温下加入反离子溶液反应，产生沉淀或加入反溶剂后析出固体，收集沉淀或析出的固体，减压干燥即得。
14.根据权利要求13所述的制备西他沙星的盐的方法，其特征在于，所述的有机溶剂为丙酮、乙醇、乙腈、甲乙酮、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯中的一种或几种。
15.根据权利要求13所述的制备西他沙星的盐的方法，其特征在于，反应过程中控制反应温度为20 80°C。
16.根据权利要求13所述的制备西他沙星的盐的方法，其特征在于，反溶剂为乙醚、异丙醚、石油醚、甲基叔丁基醚、正庚烷中的一种或几种。
17.一种以权利要求1 12中任一项所述的西他沙星的盐作为活性组分的药物组合物。
18.根据权利要求17所述的药物组合物，其特征在于，该组合物还包括制成适合哺乳动物特别是人使用的剂型所必要的药学上可接受的辅料。
19.权利要求18所述的药物组合物的注射剂、粉针剂、乳剂、混悬剂、溶胶剂、膏剂、片剂、栓剂、颗粒剂、胶囊剂、微囊剂、丸剂或气雾剂的形式。
20.根据权利要求19所述的西他沙星盐的药物组合物的片剂、颗粒剂或胶囊剂形式，其特征在于，该片剂、颗粒剂或胶囊剂由西他沙星盐和药用制剂辅料组成。
21.根据权利要求20所述的西他沙星盐的片剂、颗粒剂或胶囊剂形式，其特征在于，所述的药用制剂辅料包括粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、遮光剂。
22.根据权利要求19所述的西他沙星盐的药物组合物的注射剂、粉针或冻干粉形式，其特征在于，该注射剂、粉针或冻干粉由西他沙星盐和药学上可接受的辅料组成。
23.根据权利要求22所述的西他沙星盐的药物组合物的注射剂、粉针或冻干粉形式，其特征在于，所述的药学上可接受的辅料包括注射液溶剂、 稳定剂、助溶剂、酸碱调节剂、冻干保护剂、赋形剂、抗氧化剂。
24.权利要求1 23中任一项所述的物质在制备用于治疗因细菌、支原体或衣原体感染引起的疾病药物中 的应用。
全文摘要
本发明提供了下式所示的西他沙星的酸加成盐、盐的晶型及制备方法，以及这些盐的药物组合物、制剂和制药用途，其中A如说明书中所述。上述的西他沙星的盐或晶型的稳定性和水溶性均好于西他沙星游离碱，并且刺激性小于西他沙星游离碱，用其制成的组合物或制剂适合临床应用。
文档编号A61K31/4709GK103087042SQ20121006089
公开日2013年5月8日 申请日期2012年3月9日 优先权日2012年3月9日
发明者晁阳, 叶海, 车晓明, 顾传虎, 包玉胜 申请人:南京优科生物医药有限公司, 南京优科生物医药研究有限公司, 南京优科制药有限公司