专利名称：：含可溶性粘合剂的结肠泻药组成物的制作方法
技术领域：
：本发明是有关呈固体药剂形态的结肠泻药配方及其用途。在本发明的特定具体例中，该配方含有至少ー种泻药及至少ー种可溶性粘合剂，其显著地改善该结肠的显像及患者耐受性。在本发明其它具体例中，该配方不含不溶性粘合剂或仅含有不会妨碍该结肠显像的量的不可溶性粘合剤。在本发明的特定具体例中该粘合剂可为非发酵性的。
背景技术：
：吾人所欲为识别足以清洁该结肠，但不会造成负面效应的化合物。吾人所欲为识另IJ，例如，用于治疗便秘并且促进粪便排泄，但不会产生例如气体等的令人不舒服或不安的副作用的化合物。此外，在各种不同诊断及外科手术程序之前完全地清除粪便残留物是必要的先决条件。例如，为了在结肠镜检查的期间充分地观看该结肠的概略或微观的外观，所以清洁是重要的。然而，该清洗程序也必须患者可耐受的，所以它们完全地适用该清洗程序。不良的肠道准备，由于缺乏患者适应或不足的清洁，将影响这些程序的成本，特别是如果它们必须重复进行的话(Rex等人(2002年)Am.J.Gastroenterol.,第97卷第1696至1700页)。再者，患者可能选择不进行令人不舒服的诊断程序，那样将显著地降低症状的早期侦测并且增加医药成本(Harewood等人(2002年)Am.J.Gastroenterol.,第97卷第3186至3194页)。结肠清洁通常都使用聚こニ醇-电解液灌洗而完成。本方法的主要缺点为患者必需在短时间内摄取相当大量的液体以供催泻。例如，患者可能必须在ニ至三小时的时段内摄取四公升的溶液(Afridi等人(1995年)Gastrointest.Endosc.,第41卷第485至489页)。有许多患者都将体验明显相关的不舒服及例如恶心、痉挛及呕吐等的不利负作用(Dipalma等人(2003年)Am.J.Gastroenterol.,第98卷第2187至2191页)。这些制剂另ー个缺点为它们的咸味，那也可能导致患者不适应及负面效应。试图藉由调味或降低盐分，使该味道更加美味。然而，这些变化并无法使该方案更能为患者所接受，结肠清洁的品质改善也是一样(Church(1998年)Dis.ColonRectum第41卷1223至1225页)。此等制剂将使患者打消结肠癌筛选的念头(Harewood等人(2002年)Am.J.Gastroenterol.，第97卷第3186至3194页)。在避免与大量型制剂有关的问题的尝试中，顷已有销售由磷酸盐组成的较小量水性制剂。该磷酸盐溶液将产生滲透效应，造成大量的水被引入肠子中，藉以促进肠子排空。尽管较小量或多或少地都喜欢磷酸钠制剂，但是例如恶心、呕吐(原则上都是不适口味道的结果)、腹部胀气、痛苦及晕眩等的不利负作用相较于聚こニ醇电解灌洗具有类似的频率(Kolts等人(1993年)Am.J.Gastroenterol.,第88卷:第1218至1223页)。为了提高预适应性，降低体积不舒适，并且提高患者耐受性，顷已调配出含磷酸盐ロ服片剂(參见美国专利案号5，616，346及6，162,464)。该ロ服片剂显著地降低例如恶心、呕吐及胀气等的肠胃负面事件的发生(Rex等人(2002年)AlimentPharmacol.Ther.,第16卷第937至944页)。再者，这些片剂配方显然地更容易接受并且患者喜欢。无论如何，申请人发现这些配方受限于结肠，特别是在盲肠及上行结肠(图I)，中有可见的微晶性纤维素(MCC)存在的情况下医师的接受度。以MCC，纯化形式的纤维素，作为该片剂配方中的粘合剤，并且不溶于营养流体中。保留的MCC可藉由抽滤或洗浄法加以移除，所以该结肠可适度地显像。然而，这些方法都可延长结肠镜检查程序的时间(Rex等人(2002年)AlimentPharmacol.Ther.,第I6卷第937至944页；Balaban等人(2OO3年)Am.J.Gastroenterol.,第97卷第1696至1700页))。无论如何,这些片剂也都大而且令某些人难以吞咽。因此，结肠泻药组成物必须可使患者有耐受性，同时也提供有品质的肠道准备。再者，吾人所欲为该组成物提供适当的结肠及结构的显像，而不需要额外的移除步骤。吾人亦所欲为识别可轻易制造并且根据给药的剂量而任意作为完整泻药(purgative)或作为用于温和导湾作用(catharsis)的轻湾药(laxative)的制剂。此双功能型组成物将会非常有益。
发明内容本发明是有关固体药剂形态的结肠泻药配方及其使用方法。在本发明的一具体例中，该固体药剂形态的结肠泻药配方包含至少ー种可溶性粘合剂及至少ー种泻药。在本发明的其它具体例中，该配方不含不溶性粘合剂或仅含有不会妨碍该结肠显像的量的不可溶性粘合剤。该至少一种泻药是渗透性、非渗透性或增加粪便体积的泻药。在本发明的一具体例中，该至少一泻药选自下列的滲透性泻药磷酸钠、磷酸镁或其盐。该磷酸钠盐可为，举例来说，磷酸ニ氢钠、磷酸氢ニ钠或正磷酸钠。在本发明的ー额外具体例中，该至少ー泻药是，举例来说，选自下列的非滲透性泻药吡啶亚甲双芬酯及啶甲叉双苯氧磺酸盐。在本发明的ー额外具体例中，该结肠泻药配方包含至少ー非滲透性泻药及至少ー滲透性泻药。在本发明的一具体例中，该固体药剂形态包含充当可溶性、非发酵性粘合剂的聚こニ醇。本发明的配方也可包含视需要的成分以改良药剂形态特征。在本发明的一具体例中，该配方包含ー种润滑剂，例如硬脂酸镁，以改良该制造方法。本发明的配方为双功能型组成物。因此，本发明包含藉由提供较小剂量充当轻泻药的本发明结肠泻药组成物以治疗胃肠病，例如便秘，的方法。本发明亦包含完整催泻的方法，藉由提供充当完整泻药的较高剂量的本发明的组成物，以预备用于结肠镜检查或外科手术程序的结肠。再者，本发明包含藉由提供本发明的结肠泻药组成物而维持排泄或促进肠子中的粪便排出粪的方法。本发明额外的目的及优点有一部分将在下列说明内容中作说明，而且一部分从该说明内容将显而易见，或可藉由实施本发明而学习到。藉由权利要求中特别指明的成分及组合将可明白并且达到本发明的目的及优点。咸了解前述的概要说明及下列的详细说明二者皆为例示性并且仅供作解释，而且不会限制本发明，如权利要求所请求的。后附图形，其并入并且构成本说明的一部分，与该说明内容一起，用于解释本发明的原理。图I显示先前技艺组成物，其含有不溶性粘合剤、微晶性纤维素(MCC)，在用于肠道准备之后留下白色粉末物质，其显著地削弱结肠的显像。图2显示本发明的组成物，其含有可溶性、非发酵性粘合剂，在用于肠道准备之后留下小量或没有残留物，藉以提高结肠的显像。具体实施例方式A.定义为了可使本发明更易于了解，先定义特定的术语。额外的定义在整个详细说明内容中作说明。该术语「泻药」表示促进通便的任何物质。因此，该术语泻药包含一系列导泻效应(catharticeffects)例如，该术语湾药包含温和导湾,产生轻湾(Iaxation)(「局部催泻」)以及强烈导泻，其提供多数肠子的完整或近乎完整排空(「完整催泻」)。在本发明的一具体例中，该术语表示腹泻。在本发明另一具体例中，该术语表示粪便的软化或松释，或轻湾(Iaxation)。除非藉由「局部」或「完整」来修饰，否则湾药或催湾(purgation)包含完整范围的催泻方法，同时包括完整催泻及轻泻(「局部催泻」)。该术语「滲透性」表示当ニ溶液藉由选择性地防止溶质分子通行，但是该溶剂可渗透的薄膜分隔开时，促进溶剂从较小溶质浓度的溶液通往较大溶质浓度的溶液的任何物质。在本发明中，该术语「滲透性」表示物质拉引水进入肠道的能力。该术语「发酵性」表示可厌氧地以新陈代谢程序分解成较简单的化合物的物质，通常藉由细菌及/或酵母。有许多类型的发酵作用，不同之处在于所形成的废弃产物及发酵性物质。发酵性物质包括,但不限于,糖类、糖醇类、多醣类、乳糖、山梨醇及甘露糖醇。发酵性物质释放在发酵时放出爆炸性气体。例如，化合物甘露糖醇可藉由经常残留在大多数人类及其它动物结肠中的细菌，在那期间释放出氢气。该术语「可溶性」或「水溶性」表示高于1/10，000(毫克/毫升)的水溶解度。物质或溶质的溶解度为可完全地溶在指定量的溶剂，例如水，当中的物质的最大量。另一方面，「特别不可溶」或「不可溶」表示1/10，000(毫克/毫升)或更小的水溶解度。水溶性或可溶性物质包括，举例来说，聚こニ醇。该术语「粘合剤」表示在分子之间可发出物理化学吸收カ的物质，因而可用于配配形态的配方中。在本发明的一具体例中，该粘合剂可与该组成物的其它成分混合，使得其均匀地分散在整个药剂形态中。该粘合剂也可提供任何额外成分皆可藉彼联合在一起的基质。在本发明的一具体例中，该粘合剂具有可溶性及非发酵性。适用于本发明的可溶性及非发酵性粘合剂包括，但不限于，聚こニ醇(PEG)。如本文所用的，该术语「盐」或「医药上可接受的盐」表示利用无机及/或有机酸类所形成的酸性盐类，以及利用无机及/或有机碱类所形成的碱性盐类。这些酸类及碱类的例子对普通熟悉此技艺者而言众所周知。根据本发明的盐类可依各种不同的形态使用，举例来说，无水或水合结晶态。该等盐类也可为患者生理上有耐受性的那些。B.发明的说明有许多用于固体药剂配方的粘合剂是不可溶的。申请人发现不可溶性粘合剤，例如微晶性纤维素(MCC)，会留在结肠中，妨碍该结肠的显像，并且延长结肠镜检查程序的时间(图I)。然而，常用的可溶性粘合剂，包括糖类、糖醇类及多醣类，可藉由肠内菌丛(intestinalflora)来发酵。在涉及该结肠的特定外科手术及诊断程序期间，例如使用可能产生火花的设备的结肠镜检查期间，该发酵过程中的爆炸性气体形成不想要的性质。在某些引述文献的例子中，在结肠电外科手术的期间这些气体存在会导致爆炸(Dewilt等人(1996年)J.R.Coll.Surg.Edinb.第41卷第419页)。在运用轻泻药的期间所产生的气体也会令人不悦并且造成妨碍。在本发明的一具体例中，例如为了准备用于结肠镜检查的结肠，该固体药剂形态的结肠泻药配方包含至少ー种可溶性、非发酵性的粘合剂及至少ー种泻药。在另ー具体例中，例如为了准备用于结肠内不能产生火花的诊断程序，例如X-射线成像、虚拟结肠镜检查(螺旋式计算机断层)及胶囊内视镜检查，之结肠，任何可溶性粘合剂都可用于该组成物中。在这些例子中，不一定该粘合剂或其它成分是非发酵性的。然而，可溶性、非发酵性的粘合剂可用于组成物中以准备用于不能产生火花的程序的结肠。I.粘合剂及泻药可溶性的，或可溶性且非发酵性的任何粘合剂都可用于本发明中。然而，发酵性粘合剂，像是其它任何发酵性成分，应该都只用于结肠内不会产生火花的具体例中。可用于本发明的配方的可溶性、非发酵性粘合剂包括，但不限于，聚こニ醇(PEG)。申请人发现含有该可溶性、非发酵性粘合剂PEG的泻药组成物在用于肠道准备之后将留下少许或没有残留物，藉以提高该结肠的显像(图2)。PEG藉由下列结构式来表示H0CH2(CH2OCH2)mCH2OH,其中m表示氧こ烯基的平均数目。任何PEG聚合物都可用于在此所期待的组成物。有ー个具体例中，该PEG聚合物在室温(亦即，25°C)下为固体及/或在室温下可溶于(或混溶干)水。在本发明的一具体例中，该PEG聚合物的平均分子量为至少200、至少400、至少600、至少1，000、至少1540、至少3000、至少4，000或至少8，000。在本发明的一具体例中，该PEG聚合物的平均分子量为从7，000至9，000。可溶性及/或非发酵性的粘合剂的量可根据该固体药剂形态想要的特征而改变，并且可由普通熟悉此技艺者来决定。在本发明的一具体例中，PEG粘合剂构成5至20%，在另ー具体例中7.5至15%，而且再ー个具体例中10重量％。在本发明的一具体例中，本发明的组成物不含不溶性粘合剂或仅含有不会妨碍该结肠显像的量。不同的泻药都可由商业上购得，并且任何可取得的材料形态都可用于本发明的实行。可用于本发明的泻药包括，但不限于，非滲透性、滲透性及增加粪便体积的泻药。本发明可含有一种泻药，多于ー种来自相同分类的泻药或多于ー种来自不同分类的泻药也都可使用。许多泻药可具有多于ー种角色或功能，或可分成多于ー种群组。此等分类仅为说明，并且非试图限制特定泻药的使用。在本发明的一具体例中，本发明的配方中使用至少ー渗透性泻药。渗透性泻药藉由提高肠道的渗透压，藉以促进该肠道内的流体保留而产生作用。可内含于该组成物中的渗透性泻药包括盐类，举例来说，柠檬酸镁、氯化镁、氢氧化镁、磷酸镁、硫酸镁、酒石酸镁、磷酸钠、酒石酸钠、硫酸钠、酒石酸钾、氧化镁、硫酸钠或其盐。滲透性泻药的其它例子包括甘油、山梨醇、甘露糖醇、乳糖醇、醇糖类、L-糖类、聚こニ醇及乳酮糖(lactulose)。然而，属于发酵性的泻药应该只用在结肠内不会产生火花的具体例中。在本发明的一具体例中，该至少一渗透性泻药是磷酸钠或其盐。在本发明再一具体例中，该至少一泻药选自磷酸ニ氢钠、磷酸氢ニ钠或正磷酸钠。根据本发明的盐类可依各种不同的形态使用，举例来说，无水或水合形态。亦可预期盐的形态改变可提供或降低其分子量。虑及分子量的任何改变，该泻药配方的成分及/或该泻药盐类的量都可根据普通熟悉此技艺者的知识加以调整。在本发明的一具体例中，以单水合的形态使用磷酸ニ氢钠。在本发明的另ー具体例中，以无水的形态使用磷酸氢ニ钠。在本发明的一具体例中，本发明的配方包含至少ー非渗透性泻药。非渗透性泻药包括刺激胃肠道的能动性(mobility)的螺动促进轻湾药(prokineticlaxatives),以及藉由直接地刺激该结肠粘膜的神经末梢的刺激性轻泻药。本发明中也可使用柔滑轻泻药(emollientlaxatives)及粘膜保护剂。可用于本发明的非渗透性湾药的例子包括，但不限于，矿物油、芦荟、卩比唳亚甲双芬酯(bisacodyl)、匹可硫酸钠(sodiumpicosulfate)、嘻斯蒽酹(casanthranol)、药鼠李(cascara)、蓖麻油、单蒽醌(danthron)、去氢胆酸、酹酞、番湾叶式(sennosides)、多库酯钠(docusate)、贝斯蒽酌'(bethanachol)、秋水仙喊(colchicines)、米索前列醇(misoprostol)、西沙必利(cisapride)、降西沙必利(norcisapride)、石腊、大黄酸(rhein)及替加色罗(tegaserod)。在本发明的一具体例中，结肠泻药组成物包含至少ー种滲透性泻药及至少ー种非滲透性泻药。除了至少ー种滲透性泻药及/或至少ー种非滲透性泻药以外，本发明的结肠泻药配方也可包括至少ー种增加粪便体积的泻药。增加粪便体积的泻药导致流体保留及粪便量増加(造成蠕动刺激)。增加粪便体积的轻泻药可包括各种天然及半合成的多糖类、纤维素衍生物或其它溶于水或在水中膨胀以形成柔滑胶体或黏稠溶液(用于维持粪便软且含水)的物质。可用于本发明的增加粪便体积的泻药的例子包括，但不限于，甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、麸、斯蓝姆草(psyllium)、裂叶苹婆(sterculia)及卵叶车前草果壳(testaisp&ghu丄&ノ。2.额外视需要的成分本发明的配方中可包括额外视需要的成分以，举例来说，增进该固体药剂的特征，在该配方加工的期间维持活性成分的粒子完整性，及/或增进该配方的安定性。任何额外的成分都可与本发明配方中的其它成分兼容，特别是该等活性成分，并且不可负面地影响该等配方的滲透性。可用于本发明的配方中的额外视需要的成分包括，举例来说，涂层、稀释剂、粘合剂、助流剂(glidant)、润滑剂、着色剂、崩解剂、调味剂、甜味剂、聚合物或蜡。本发明的配方中可包括，举例来说，润滑剤。此等润滑剂包括，但不限干，硬脂酸镁、硬脂酸钾、滑石、硬脂酸、硫酸月桂烷酯钠盐及石蜡。在本发明的一具体例中，该结肠泻药配方进ー步包含硬脂酸镁。润滑剂用于促进固体药剂形态的制造。额外的适当成分亦包括，但不限于，载剂，例如柠檬酸钠及磷酸ニ钙；填料或増量剂(extender)，例如硬脂酸盐类、氧化硅、石膏、淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、滑石及硅酸；粘合剂，例如羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、藻朊酸盐、动物胶、聚こ烯基啶酮、蔗糖及阿拉伯胶；保湿剂，例如甘油；崩解剂，例如洋菜、碳酸钙、马铃薯及木薯淀粉、藻朊酸、特定娃酸盐、胶质ニ氧化娃、淀粉轻基こ酸钠(sodiumstarchglycolate)、交联聚こ烯咯烧酮(crospovidone)及碳酸钠；溶液阻燃剂，例如石腊；吸收加速剂，例如四价铵化合物；湿润剂，例如鲸腊醇及甘油単硬脂酸酯；吸收剂，例如高岭土及膨润土；安定剤，例如反丁烯ニ酸；着色剂；缓冲剂；分散剂；防腐剤；有机酸类；及有机碱类。在本发明的一具体例中，在本发明的配方中的额外成分可具有维持患者体内的电解质平衡的功能。举例来说，本发明的配方可进ー步包含钙、磷酸盐、钾、镁、其它阴离子或其盐，其正常可能流失至腹泻流体中。酸性或碱性化合物也可视需要地加入该组成物以调整该化合物的pH或改变该崩解特性。本发明的配方中可包括的酸性或碱性化合物包括，但不限干，碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠、碳酸钙、氢氧化镁、氢氧化钾、碳酸镁及氢氧化铝。前述的成分仅供作例子，而且并非意指包括所有可能的选择。此外，有许多可具有多于ー种角色或功能，或分类成多于ー个群组。此等分类仅为说明，并且非试图限制特定成分的使用。为了使该固体药剂配方最适化，本发明的结肠泻药配方的成分及用量可根据普通熟悉此技艺者的知识加以调整。表I中有提供有关泻药配方例子的样品成分范围。并非所有的成分都需要，而是仅供作举例说明。举例来说，并不一定具有两种不同的泻药，而且也可能不一定具有润滑剂，例如硬脂酸镁。表I:结肠泻药组成物的例示性成分范围FMi用量重量％磷酸ニ氢钠，活性45.00至75.00磷酸氢ニ钠，活性15.00至30.00PEG-8000'粘合剂5.00至20.00硬脂酸镁Wm0.10至I.50~3.给药及配量本发明也包含使用该结肠泻药配方的方法。本发明的结肠泻药配方根据所给药的剂量而产生宽广范围的活性。本发明包含使患者结肠通便的方法，该方法包含对患者给药至少ー种结肠泻药配方并且使该配方使结肠通便。本发明的配方也可在较低剂量下使用以便调节、软化或松释大便。因此，本发亦包含维持排泄或提高该肠子中的粪便排出的方法，该方法包含对患者给药至少ー种结肠泻药配方，以及促进该肠子中的粪便排出。本发明的结肠泻药配方也可用于治疗有便秘的患者。各种不同的因素都可能造成便秘，该等因素包括，但不限于下列的至少ー者旅行；日常习惯改变；缺乏运动；伤害、生病或老化所造成的动作失常(immobility);脱水；肠道过敏征候群(irritablebowelsyndrome);妊振；糖尿病;甲状腺低能症；血钙过多症；结肠或直肠癌；子宫脱垂(uterineprolapse);阴道穹窿脱垂(vaginalvaultprolapse);脱肛；外科手术瘢痕；结肠或直肠损伤；帕金森氏症；多发性硬化症；中风；痔疮或肛裂；肠道蠕动迟滞；焦虑；沮丧；饮食失调；以及妄想強迫症(obsessivecompulsivedisorder)。便秘也可能属于自发性的，亦即，未知成因的。在本发明的另ー具体例中，本发明的组成物是用于治疗患有，或易患有便秘的病人的方法，其中所述便秘是由于给药会导致便秘副作用的药物。可能造成便秘的药物包括，但不限于含铝的制酸剤；抗忧郁药；血压治疗药；钙通道阻断剂；钙质补充剂；化疗药物；感冒药；抗组胺药；利尿药；铁质补充剂；帕金森氏症用的药物；降脂质药；止痛药；安眠剂；可待因；及镇静剂。熟于此艺者将明白该结肠泻药组成物的适当剂量可根据所治疗的个体及目的而变化。举例来说，个别患者的年龄、体重及病历都可能影响该治疗法的治疗效率。再者，为了产生温和的导泻作用可能需要较低剂量的组成物，同时完整催泻可能需要较高的剂量。能干的内科医师会考虑这些因素并且调整配量均衡性以确定该剂量可达到想要的治疗成果而不需不当的实验。也要注意的是该临床医生及/或治疗的内科医师知道如何及何时要中断、调整、结束与个别患者响应有关联的治疗。剂量亦取决于选用于该配方的特定泻药强度。在本发明的一具体例中，在至少ー应用时段内给药总共的剂量。在本发明又再一具体例中，该总共的剂量分两次或更多次単独应用时段，或单独剂量给药。该结肠泻药配方的剂量可以改变。举例来说，为了产生温和的导泻作用可能需要较低剂量的本发明的结肠泻药配方，而完整催泻可能需要较高的剂量。用于温和的导泻作用的总共每日剂量，举例来说，可介于I公克至30公克的泻药。举例来说，一般而言，在本发明的配方中泻药，例如磷酸钠，的总共每日剂量介于I公克至30公克、2公克至25公克、3公克至20公克、4公克至18公克、5公克至16公克、6公克至14公克或8公克至12公克。总共每日剂量可调配成含有1、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28或30公克的泻药，例如磷酸钠。要产生想要的治疗效果可能需要额外剂量的结肠泻药配方。在本发明的一具体例中，每24小时给药该总共每日剂量直到达到想要的治疗效果为止。为了产生该结肠的完整催泻可能需要较高剂量的本发明的结肠泻药配方。用于完整催泻的总剂量，举例来说，可介于20至100公克的泻药，历经至多24小时的时段视需要地提供。举例来说，一般而言，在本发明的配方中的泻药，例如磷酸钠，的总共每日剂量可介于20至100公克、30至90公克、40至80公克或50至70公克。剂量可调配成含有20、30、40、50、60、70、80、90或100公克的泻药，例如磷酸钠。视需要地，在该轻泻药及完整催泻的具体例二者中，该总共每日剂量可分成分开的剂量。在本发明的一具体例中，该总共每日剂量分成两剂，分隔至多24小时的时间。例如，总共每日剂量60公克的泻药，例如磷酸钠，可分成各自30公克的两剂。ー剂30公克可在结肠程序之前在晚上时给药，而第二剂30公克可在结肠程序之前3至5小时之前在清晨时给药。在本发明之另ー具体例中，该总共每日剂量分成三、四或更多剂。在本发明的一具体例中，添加一或多种泻药至该组成物，举例来说包含磷酸钠及吡啶亚甲双芬酯的结肠泻药组成物，可降低各剂当中的活性成分用量、药剂数目、给药时间及/或ー剂中所给药的片剂数目。在本发明的一具体例中，该结肠泻药配方呈易于给药、固体药剂的形态。固体药剂形态包括，举例来说，片剂、胶囊或囊片(caplet)。该药剂形态可为涂布或包覆的。在本发明的一具体例中，该泻药配方呈片剂形态。一剂中所给药的片剂数目可根据所想要的效果及各自固体药剂形态的活性成分用量而变。各剂都可摄取澄净的液体。本发明的结肠泻药组成物可为ー药包的一部分。在本发明的一具体例中，该药包进ー步包含辅助该组成物给药的材料，例如杯子。在本发明的另ー具体例中，该药包进ー步包含辅助轻泻或完整催泻的组成物。可与本发明的结肠泻药组成物一起含于药包内的额外组成物包括，但不限干，至少ー种非滲透性泻药、滲透性泻药及/或增加粪便体积的泻药。在本发明的一具体例中，该药包包含本发明的结肠泻药组成物及含吡啶亚甲双芬酯的组成物。本发明的结肠泻药组成物可藉由不同的途径来给药。在本发明的一具体例中，该泻药组成物是经ロ服给药。在本发明又再一具体例中，该泻药组成物是经导管，例如喂食管或经鼻胃管给药。本发明的结肠泻药配方可依各种不同的方式来制造。在本发明的一具体例中，该等配方可使用直接压缩或热熔法来制造。在本发明又再一具体例中，制造结肠泻药配方的方法包含混合该等成分，使该混合物暖化至该聚こニ醇的熔点，以及将该混合物压成片剂。在该热熔法中，例如，该等成分可在配备夹套搅拌碗的高剪力混合器中混合。在混合的期间该掺混物可暖化上达该PEG的熔点，并且当終点到达时冷却下来。该掺混物可隔夜冷却下来，磨细，润滑，并且压成片剂。普通熟悉此技艺者将明白改变该制造过程使该药剂形态最适化或提高生产量以供大規模制造的方法。C.实施例下列实施例仅供作举例说明的目的。实施例I:含不溶性粘合剂的结肠泻药配方的制备及用途藉由研磨及掺混，接着藉由直接压缩而制造ニ结肠泻药配方，该等配方包含表2所说明的成分。表2:含不溶性粘合剂的先前技艺的结肠泻药组成物权利要求1.ー种呈固体药剂形态的结肠泻药配方，该配方包含a)至少ー种可溶性粘合剤；以及b)治疗有效量的至少ー种泻药，其中，所述至少ー种可溶性粘合剂包括聚こニ醇。2.如权利要求I所述的呈固体药剂形态的结肠泻药配方，其中所述至少ー种可溶性粘合剂是非发酵性的。3.如权利要求I所述的呈固体药剂形态的结肠泻药配方，其中所述至少一种泻药包含滲透性泻药。4.如权利要求3所述的呈固体药剂形态的结肠泻药配方，其中所述至少ー种渗透性泻药包含柠檬酸镁、氯化镁、氢氧化镁、磷酸镁、硫酸镁、酒石酸镁、磷酸钠、酒石酸钠、硫酸钠、酒石酸钾、氧化镁、硫酸钠，或其盐。5.如权利要求4所述的呈固体药剂形态的结肠泻药配方，其中所述至少ー种渗透性泻药包含磷酸钠，或其盐。6.如权利要求5所述的呈固体药剂形态的结肠泻药配方，其中所述磷酸钠盐包含磷酸ニ氢钠、磷酸氢ニ钠或正磷酸钠。7.如权利要求I所述的呈固体药剂形态的结肠泻药配方，其中所述至少ー泻药包括非滲透性泻药。8.如权利要求7所述的呈固体药剂形态的结肠泻药配方，其中所述至少一种非渗透性泻药包含矿物油、芦荟、吡啶亚甲双芬酯、匹可硫酸钠、喀斯蒽酚、药鼠李、蓖麻油、单蒽醌、去氢胆酸、酚酞、番泻叶甙、多库酯钠、贝斯蒽酚、秋水仙碱、米索前列醇、西沙必利、降西沙必利、石蜡、大黄酸或替加色罗。9.如权利要求8所述的呈固体药剂形态的结肠泻药配方，其中所述至少一种非渗透性泻药包含吡啶亚甲双芬酯或匹可硫酸钠。10.如权利要求I所述的呈固体药剂形态的结肠泻药配方，其中所述至少一种泻药包含刺激性轻泻药。11.如权利要求3所述的呈固体药剂形态的结肠泻药配方，该配方进ー步包含至少ー种非渗透性泻药。12.如权利要求11所述的呈固体药剂形态的结肠泻药配方，其中所述至少一种非渗透性泻剂包含矿物油、芦荟、吡啶亚甲双芬酯、匹可硫酸钠、喀斯蒽酚、药鼠李、蓖麻油、单蒽醌、去氢胆酸、酚酞、番泻叶甙、多库酯钠、贝斯蒽酚、秋水仙碱、米索前列醇、西沙必利、降西沙必利、石蜡、大黄酸或替加色罗。13.如权利要求12所述的呈固体药剂形态的结肠泻药配方，其中所述至少一种非渗透性泻剂是选自吡啶亚甲双芬酯或匹可硫酸钠。14.如权利要求3所述的呈固体药剂形态的结肠泻药配方，该配方进ー步包含至少ー种刺激性轻泻药。15.如权利要求3所述的呈固体药剂形态的结肠泻药配方，该配方进ー步包含至少ー种增加粪便体积的泻药。16.如权利要求15所述的呈固体药剂形态的结肠泻药配方，其中所述至少ー种增加粪便体积的泻药是选自甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、麸、斯蓝姆草、裂叶苹婆或卵叶车前草果壳。17.如权利要求I所述的呈固体药剂形态的结肠泻药配方，其中所述聚こニ醇具有至少1，000的平均分子量。18.如权利要求17所述的呈固体药剂形态的结肠泻药配方，其中所述聚こニ醇具有7，OOO至9，000的平均分子量。19.如权利要求I所述的呈固体药剂形态的结肠泻药配方，该配方进ー步包含润滑剤。20.如权利要求19所述的呈固体药剂形态的结肠泻药配方，其中所述润滑剂包含硬脂酸镁。21.如权利要求I所述的呈固体药剂形态的结肠泻药配方，其中所述固体药剂形态包含片剂、胶囊或囊片。22.—种结肠泻药配方，该配方包含a)45至75重量％的磷酸ニ氢钠；b)15至30重量％的磷酸氢ニ钠；c)5至20重量％的聚こニ醇8，000'及d)0.10至I.50重量％的硬脂酸镁。23.—种结肠泻药配方，该配方包含a)15至95重量％的磷酸氢ニ钠；b)5至20重量％的聚こニ醇8，000;及d)0.10至I.50重量％的硬脂酸镁。24.ー种包含泻药配方的药包，所述的泻药配方包含a)至少ー种可溶性粘合剤；以及b)治疗有效量的至少ー种泻药。25.—种如权利要求I所述的呈固体药剂形态的结肠泻药配方的用途，其用于制备使患者结肠通便的药剂。26.如权利要求25所述的用途，其中所述使结肠通便会带来实现轻泻目的所需的局部{隹}与。27.如权利要求25所述的用途，其中所述使结肠通便会带来外科或诊断目的所需的完全催湾。28.—种如权利要求I所述的呈固体药剂形态的结肠泻药配方的用途，其用于制备治疗患有，或易患有肠胃病的患者的药剂。29.如权利要求28所述的用途，其中所述肠胃病是便秘。30.一种如权利要求I所述的呈固体药剂形态的结肠泻药配方的用途，其用于制备治疗患有，或易患有便秘的病人的药剂，其中所述便秘是由于给药会导致便秘副作用的药物。31.如权利要求30所述的用途，其中所述药物选自含铝的制酸剤；抗忧郁药；血压治疗药；钙通道阻断剂；钙质补充剂；化疗药物；感冒药；抗组胺药；利尿药；铁质补充剂；帕金森氏症用的药物；降脂质药；止痛药；安眠剂；可待因；或镇静剂。32.—种如权利要求I所述的呈固体药剂形态的结肠泻药配方的用途，其用于制备治疗患有，或易患有便秘的患者的药剂，其中所述便秘是由于下列至少ー种原因造成的旅行、日常习惯改变、缺乏运动、伤害、生病或老化所造成的动作失常；脱水；肠道过敏征候群；妊娠；糖尿病；甲状腺低能症；血钙过多症；结肠或直肠癌；子宫脱垂；阴道穹窿脱垂；脱肛；外科手术瘢痕；结肠或直肠损伤；帕金森氏症；多发性硬化症；中风；痔疮或肛裂；肠道蠕动迟滞；焦虑；沮丧；饮食失调；或妄想強迫症。33.如权利要求25、28、30或32所述的用途，其中所述药剂是经ロ服、经喂食管或经鼻胃管给药。34.一种制备如权利要求I所述的呈固体药剂形态的结肠泻药配方的方法，该方法包括混合成分，使该混合物暖化至聚こニ醇的熔点，以及将该混合物压成片剂。35.如权利要求I所述的呈固体药剂形态的结肠泻药配方，其中所述聚こニ醇具有8,000的平均分子量。36.如权利要求I所述的呈固体药剂形态的结肠泻药配方，其中所述聚こニ醇构成所述配方的IOwt%。37.如权利要求4所述的呈固体药剂形态的结肠泻药配方，其中所述配方包含分配在40片剂之间的60克的磷酸钠或分配在32片剂之间的48克的磷酸钠。38.如权利要求37所述的呈固体药剂形态的结肠泻药配方，其中在结肠镜检查之前的晚上，在历经I小时每15分钟配合8盎斯的澄净液体服用4片剂，总共20片剂的所述配方。39.如权利要求37所述的呈固体药剂形态的结肠泻药配方，其中在结肠镜检查之前，3至5小时开始历经半小时配合8盎斯的澄净液体服用4片剂，总共12片剂的所述配方。40.如权利要求I所述的呈固体药剂形态的结肠泻药配方，其中在所述配方投药后发生从无机磷水准的基准线的平均増加。41.如权利要求I所述的呈固体药剂形态的结肠泻药配方，其中所述配方包含轻泻药配方，所述轻泻药配方包含6克磷酸钠的总共每日剂量。42.如权利要求41所述的呈固体药剂形态的结肠泻药配方，其中所述剂量产生温和导泻作用。43.如权利要求I所述的呈固体药剂形态的结肠泻药配方，其中所述配方包含轻泻药配方，所述轻泻药配方包含12克磷酸钠的总共每日剂量。44.如权利要求43所述的呈固体药剂形态的结肠泻药配方，其中所述剂量产生温和导泻作用。45.如权利要求30所述的用途，其中所述配方包含6克磷酸钠的总共每日剂量。46.如权利要求45所述的用途，其中所述剂量产生温和导泻作用。47.如权利要求30所述的用途，其中所述配方包含12克磷酸钠的总共每日剂量。48.如权利要求47所述的用途，其中所述剂量产生温和导泻作用。49.如权利要求30所述的用途，其中所述泻药包含滲透性泻药。50.如权利要求49所述的用途，其中所述渗透性泻药包含柠檬酸镁、氯化镁、氢氧化镁、磷酸镁、硫酸镁、酒石酸镁、磷酸钠、酒石酸钠、硫酸钠、酒石酸钾、氧化镁、及/或硫酸钠，或其盐。51.如权利要求50所述的用途，其中所述磷酸钠盐包含磷酸ニ氢钠、磷酸氢ニ钠及/或正磷酸钠。52.如权利要求30所述的用途，其中所述至少ー泻药包括非滲透性泻药。53.如权利要求52所述的用途，其中所述至少一种非渗透性泻药包含矿物油、芦荟、批啶亚甲双芬酯、匹可硫酸钠、喀斯蒽酚、药鼠李、蓖麻油、单蒽醌、去氢胆酸、酚酞、番泻叶甙、多库酯钠、贝斯蒽酚、秋水仙碱、米索前列醇、西沙必利、降西沙必利、石蜡、大黄酸及/或替加色罗。54.如权利要求52所述的用途，其中所述至少一种非渗透性泻药包含吡啶亚甲双芬酯及/或匹可硫酸钠。55.如权利要求30所述的用途，其中所述至少一种泻药包含刺激性轻泻药。56.如权利要求49所述的用途，其中所述配方进ー步包含选自ー种或多种矿物油、芦荟、吡啶亚甲双芬酯、匹可硫酸钠、喀斯蒽酚、药鼠李、蓖麻油、单蒽醌、去氢胆酸、酚酞、番泻叶甙、多库酯钠、贝斯蒽酚、秋水仙碱、米索前列醇、西沙必利、降西沙必利、石蜡、大黄酸或替加色罗的至少ー种非渗透性泻药。57.如权利要求49所述的用途，其中所述配方进ー步包含至少ー种刺激性轻泻药。58.如权利要求49所述的用途，其中所述配方进ー步包含至少ー种增加粪便体积的泻药。59.如权利要求58所述的用途，其中所述至少ー种增加粪便体积的泻药包含甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、麸、斯蓝姆草、裂叶苹婆及/或卵叶车前草果壳。60.如权利要求30所述的用途，其中所述聚こニ醇具有至少1，000的平均分子量。61.如权利要求30所述的用途，其中所述聚こニ醇具有7，000至9，000的平均分子量。62.如权利要求30所述的用途，其中所述聚こニ醇具有8，000的平均分子量。63.如权利要求30所述的用途，其中所述配方进ー步包含润滑剤。64.如权利要求30所述的用途，其中所述润滑剂包含硬脂酸镁。65.如权利要求30所述的用途，其中所述固体药剂形态包含片剂、胶囊或囊片。66.如权利要求30所述的用途，其中所述聚こニ醇构成所述配方的10wt%。67.ー种呈固体药剂片剂形态的结肠泻药配方，包含a)磷酸钠；以及b)7.5至15重量％的聚こニ醇，其中，所述聚こニ醇具有7，000至9，000道尔顿的平均分子量且均匀地分散在所述片剂中，使得所述聚こニ醇与所述磷酸钠一起粘合以维持所述片剂形态，且其中，所述配方的剂量包括42至60公克的所述磷酸钠，及其中，所述片剂形态是用于ロ服给药。68.如权利要求67所述的呈固体药剂形态的结肠泻药配方，其中，所述磷酸钠包含磷酸ニ氢钠、磷酸氢ニ钠或其组合。69.如权利要求67所述的呈固体药剂形态的结肠泻药配方，其中，所述片剂包含润滑齐U。70.如权利要求69所述的呈固体药剂形态的结肠泻药配方，其中，所述润滑剂包含硬脂酸镁。71.一种呈片剂形态的结肠泻药配方，包含a)45至75重量％的磷酸ニ氢钠；b)15至30重量％的磷酸氢ニ钠；c)5至20重量％的聚こニ醇8，000，其中，所述聚こニ醇提供基质，在所述基质中，所述磷酸ニ氢钠与所述磷酸氢ニ钠一起结合以維持所述片剂形态；以及d)0.10至I.50重量％的硬脂酸镁，且其中，所有重量是依据所述配方的总重量。72.—种呈片剂形态的结肠泻药配方，包含a)15至90重量％的磷酸钠；b)5至20重量％的聚こニ醇8，000，其中，所述聚こニ醇提供基质，在所述基质中，所述磷酸钠结合以維持所述片剂形态；以及c)0.10至I.50重量％的硬脂酸镁，且其中，所有重量是依据所述配方的总重量。73.ー种包含呈片剂形态用于ロ服给药的结肠泻药配方的药包，其中，各片剂包括a)包含5%至20%聚こニ醇的至少ー种可溶性粘合剂，其中，所述聚こニ醇具有7，000至9，000道尔顿的平均分子量；以及b)约I.5公克的磷酸钠，其中，所述聚こニ醇分散在整个片剂，使得所述聚こニ醇与所述磷酸钠一起粘合以维持所述片剂形态。74.如权利要求67所述的呈固体药剂形态的结肠泻药配方，其中，所述聚こニ醇包含8,000的平均分子量。75.如权利要求67所述的呈固体药剂形态的结肠泻药配方，其中，所述聚こニ醇构成所述配方的10重量％。76.如权利要求67所述的呈固体药剂形态的结肠泻药配方，其中，所述配方包含分配在32片剂之间的48克的磷酸钠。77.如权利要求76所述的呈固体药剂形态的结肠泻药配方，其中，所述剂量包括在结肠镜检查之前的晚上，每15分钟一次配合8盎斯的澄净液体服用4片剂，总共20片剂的所述配方。78.如权利要求76所述的呈固体药剂形态的结肠泻药配方，其中，所述剂量包括在结肠镜检查之前，3至5小时开始一次配合8盎斯的澄净液体服用4片剂，总共12片剂的所述配方。79.如权利要求67所述的呈固体药剂形态的结肠泻药配方，其中，在所述配方给药后发生从无机磷水准的基准线的平均増加。80.如权利要求67所述的呈固体药剂形态的结肠泻药配方，其中，所述剂量产生温和导泻作用。81.一种呈片剂形态用于ロ服给药的结肠泻药配方，其中，各片剂包含7.5%至15%的聚こニ醇作为粘合剂，及约I.5公克的磷酸钠，其中，在所述片剂中，所述聚こニ醇与所述磷酸钠混合，使得所述聚こニ醇与所述磷酸钠一起粘合以维持所述片剂形态，且其中，所述聚こニ醇包含7，000至9，000道尔顿的平均分子量。82.如权利要求81所述的呈片剂形态用于ロ服给药的结肠泻药配方，其中，所述片剂包含约1100毫克的磷酸ニ氢钠。83.如权利要求81所述的呈片剂形态用于ロ服给药的结肠泻药配方，其中，所述片剂包含约398毫克的磷酸氢ニ钠。84.如权利要求81所述的呈片剂形态用于ロ服给药的结肠泻药配方，其中，所述片剂包含硬脂酸镁。85.如权利要求84所述的呈片剂形态用于ロ服给药的结肠泻药配方，其中，所述片剂包含约8.4毫克的硬脂酸镁。86.如权利要求81所述的呈片剂形态用于ロ服给药的结肠泻药配方，其中，所述片剂具有约1676晕克的质量。87.如权利要求81所述的呈片剂形态用于ロ服给药的结肠泻药配方，其中，所述聚こニ醇为聚こニ醇8000。88.如权利要求87所述的呈片剂形态用于ロ服给药的结肠泻药配方，其中，所述配方包含约10%w/w的所述聚こニ醇8000。89.一种呈片剂形态用于ロ服给药的配方，其中，各片剂包含约167毫克的聚こニ醇，所述聚こニ醇具有介于7000及9000道尔顿之间的平均分子量；约1100毫克的磷酸ニ氢钠以及约398毫克的磷酸氢ニ钠。90.如权利要求89所述的呈片剂形态用于ロ服给药的配方，其中，所述聚こニ醇为聚こニ醇8000。91.如权利要求89所述的呈片剂形态用于ロ服给药的配方，进ー步包含硬脂酸镁。92.一种在结肠镜检查之前清洁结肠的泻药，所述泻药包含呈片剂形态的48公克的磷酸钠，其中，各片剂包含约I.5公克的所述磷酸钠，且其中，所述片剂亦包含7.5%至15%的聚こニ醇8000，且其中，在所述片剂中，所述聚こニ醇与所述磷酸钠混合，使得所述聚こニ醇与所述磷酸钠一起粘合以维持所述片剂形态。93.如权利要求92所述的在结肠镜检查之前清洁结肠的泻药，其中，各片剂包含约1102毫克的磷酸ニ氢钠及约398毫克的磷酸氢ニ钠。94.如权利要求92所述的在结肠镜检查之前清洁结肠的泻药，其中，各片剂包含硬脂酸镁。95.如权利要求92所述的在结肠镜检查之前清洁结肠的泻药，其中，所述泻药的剂量包含每15分钟服用4片剂。96.一种呈片剂形态用于ロ服给药的结肠泻药配方，包含磷酸钠及聚こニ醇，其中，所述聚こニ醇具有介于7000及9000道尔顿之间的平均分子量，且分散在所述片剂中，使得所述聚こニ醇与所述磷酸钠一起粘合以维持所述片剂形态，所述片剂由包含下列步骤的方法制成加热包含所述磷酸钠及所述聚こニ醇的混合物至所述聚こニ醇的溶点；以及将所述配方压成片剂。97.如权利要求96所述的呈片剂形态用于ロ服给药的结肠泻药配方，其中，所述聚こニ醇为聚こニ醇8000。98.如权利要求96所述的呈片剂形态用于ロ服给药的结肠泻药配方，其中，在将所述配方压成片剂之前，使所述混合物冷却。99.如权利要求96所述的呈片剂形态用于ロ服给药的结肠泻药配方，其中，在将所述配方压成片剂之前，使所述混合物冷却过夜。100.如权利要求81所述的呈片剂形态用于ロ服给药的结肠泻药配方，其中，所述配方包含32片剂。101.如权利要求81所述的呈片剂形态用于ロ服给药的结肠泻药配方，其中，所述配方包含40片剂。102.如权利要求92所述的在结肠镜检查之前清洁结肠的泻药，其中，所述泻药的剂量包含在结肠镜检查程序之前的晚上，每15分钟服用4片剂，总共20片剂。103.如权利要求96所述的呈片剂形态用于ロ服给药的结肠泻药，其中，所述泻药的剂量包含在结肠镜检查程序的一天，每15分钟服用4片剂，总共12片剂。104.如权利要求81所述的呈片剂形态用于ロ服给药的结肠泻药配方，其中，所述片剂粘合剂主要由聚こニ醇组成。全文摘要本发明涉及含可溶性粘合剂的结肠泻药组成物。具体而言，本发明系有关呈固体药剂形态的结肠泻药配方及其用途。在本发明的特定具体例中，该配方含有至少一泻药及至少一可溶性粘合剂，其显著地改善该结肠的显像及患者耐受性。在本发明其它具体例中，该配方不含不溶性粘合剂或仅含有不会妨碍该结肠显像的量之不可溶性粘合剂。在本发明的特定具体例中该粘合剂可为非发酵性的。文档编号A61K33/06GK102648980SQ20121011934公开日2012年8月29日申请日期2004年11月17日优先权日2003年11月19日发明者M·罗斯,N·多,S·斯基恩德杰莱夫斯基申请人:萨利克斯药物公司