专利名称：一种复方米诺地尔纳米乳抗高血压药物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药领域，涉及一种抗高血压药物米诺地尔的新剂型，特别涉及一种复方米诺地尔纳米乳抗高血压药物。
背景技术：
米诺地尔(Minoxidil)，为钾通道开放剂，能直接松弛血管平滑肌，有强大的小动脉扩张作用，使外周阻力下降，血压下降，而对容量血管无影响，故能促进静脉回流。同时，由于反射性调节作用和正性频率作用，可使心输出量及心率增加，但不引起体位性低血压。可用于顽固性高血压、肾性高血压。其降压作用比肼苯达嗪强。作用机制为K+通道开放，使血管平滑肌舒张。属扩血管类降压药。不引起体位性低血压，长期用药未见药效降低。 米诺地尔的作用性质与肼屈嗪相似，但作用较强和持久。它直接作用于血管平滑肌，舒张小动脉，降低外周阻力，从而使血压下降，对容量血管无明显作用。在降压时也能反射性兴奋交感神经而使心率加快、心输出量增加,血浆肾素活性增加和水钠潴留。心率加快还与本品对心脏有直接的正性肌力作用有关。其水钠潴留作用部分是由于肾素分泌增加，部分由于直接作用于肾小管使肾小管对Na+和水的再吸收增加所致。其作用机制可能由于在体内代谢成米诺地尔N-O硫酸盐，后者增加血管平滑肌细胞膜对K+的通透性，促进细胞内K+外流，引起血管平滑肌细胞膜超极化，从而使血管平滑肌松弛和血压下降。现在市场上已有如米诺地尔片剂的降压药物，虽然口服后能从胃肠道吸收，但吸收不完全，另外片剂中药物的溶出速率慢，生物利用度差，再加上米诺地尔本身作用缓慢，使得米诺地尔的药效无法迅速得到利用。
发明内容
针对现有技术中存在的缺陷与不足，本发明的目的在于提供一种分布均匀，稳定性好，渗透性高、溶解度好、生物利用度高的复方米诺地尔纳米乳抗高血压药物。实现上述发明目的的技术方案是一种复方米诺地尔纳米乳抗高血压药物，其特征在于该药的粒径介于67. I 102. 4nm之间，平均粒径为88. 4nm，其原料及其质量百分比为
米诺地尔I % 10%
表面活性剂15 % 30%
助表面活性剂I % 15%
油1% 15%
助溶剂5% 30%
葛根水提物O. I % 10%
松针水提物O. I % 10%
其余成分为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100%。
所述的表面活性剂为聚氧乙烯40氢化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐温80或泊洛沙姆188中的任意一种或与spanSO的混合物，这些表面活性剂对人体低毒、安全、无刺激。本发明选用的油是的油是肉豆蘧酸异丙酯、乙酸乙酯或油酸中的任意一种或几种的混合物，安全、无毒。所述的助表面活性剂为无水乙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇400或丙三醇中的任意一种或几种的混合物。葛根主要含碳水化合物，植物蛋白，多种维生素和矿物质，此外还含有黄酮类物质含多种黄酮类成分，主要活性成分为大豆素(daidzein)、大豆甙(daidzin)、葛根素(puerarin)、葛根素-7-木糖式(puerarin-7-xyloside)等。葛根中提出的黄酮能增加脑及冠状血管血流量。麻醉狗颈内动脉注射葛根黄酮后，脑血流量增加，血管阻力相应降低，作用维持2 20分钟，如静脉注射，则脑血流量增加较轻，也不能解除肾上腺素及去甲肾上腺素收缩脑血管的作用，但对高血压动脉硬化病人则能改善脑循环，其作用温和。葛根黄酮及葛根酒浸膏注射于狗的冠状动脉及静脉，均能使冠状血管血流量增加，血管阻力降低。给大鼠腹腔及皮下注射葛根酒浸膏和腹腔注射其水煎剂及葛根中提出的结晶，对垂体后叶素所引起的心脏缺血反应均有保护作用，葛根水煎剂口服对高血压狗无明显的降压作用。具体地说，葛根对心血管有很多突出的作用(1)对脑循环的影响麻醉狗以电磁流量计直接测量脑动脉血流量，经颈动脉注射葛根总黄酮O. I O. 5mg/kg，脑血流量增加87. 7% 134%，如股静脉注射总黄酮10 30mg/kg，脑血流量流量增加约20% ;高血压病人肌内注射总黄酮200mg，约53%的病人脑血流量有改善，血管阻力和流入时间减少。(2)对冠脉循环的影响以动脉导管插入麻醉狗左冠状动脉回旋支以测量冠脉血流量，经动脉注射总黄酮I 2mg/kg，血流量增加102% 120%，血管阻力下降50%，静脉注射也有一定有作用；乙醇浸膏的作用和总黄酮相似，葛根能治疗心绞痛可能与此有关。(3)对急性心肌缺血的保护作用给大鼠腹腔或皮下注射葛根乙醇浸剂10g/kg对因静脉垂体后叶素引起的心肌缺血时的侧枝血流，并减少与心肌耗氧有关的血流动力学参数，这均有益于治疗心肌缺血。(4)对心脏收缩力和频率的影响葛根素O. l、3ymol/L能阻断异丙肾上腺素对离体兔心房肌和豚鼠气管的正性变时性和负性变力性作用，对心房肌β I受体的选择性强于对气管条的β2受体。但也有认为葛根素对α、β受体均无作用，其作用机制不是通过肾上腺素受体。(5)对微循环的影响小鼠静脉注射葛根素52mg/kg可减轻局部滴注肾上腺素所致的肠系膜微动脉收缩、血液流速减慢和流量减少的微循环障碍。松针含有的α-氨酪酸，可促进葡萄糖的分解，有降低血氨及促进脑代谢作用，使脑功能活络，具有降血压的作用。松针含有丰富的营养成分，类胡萝卜素(包括β —胡萝卜素)、维生素Ε、C、BI、Β2、H、K，钙、铁、锰、镁、铜、硒等；松针所含的天然抗氧化(抗衰老)物质是目前发现的所有植物中最强的。是茶叶等不能比的。松树的各个部位都有药用价值。松针中抗氧化剂，会溶解血管里的脂肪和胆因醇，会解开红细胞和血小板的聚集，让红细胞 携带更多的氧气、营养物到全身各处。因此，它能使高血压、高血脂、高血糖等疾病好转。由于病人服食松针，减少了化学药物和维生素的摄入。松针丰富的维生素和氨基酸无疑又是优良的滋补品，改变了人的营养状况和精神状况，所以松针在治疗机制上更能标本兼治。
本发明中由于米诺地尔在水及油中的溶解度均不大，所以加入了乙酸、磷酸或甘油缩甲醛为助溶剂。本发明在药物中加入刺激性小的助表面如乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇或聚乙二醇400，除了助溶作用外，助表面活性剂主要是为了调整表面活性剂的亲水亲油平衡值(HLB)，使得油水界面张力进一步降低，增大界膜的油水性和刚性。助表面活性剂掺入到界面膜中，促进曲率半径很小膜的形成， 扩大复方米诺地尔纳米乳的乳区面积。本发明的复方米诺地尔纳米乳通过口服给药，极大的提高了药物的溶解度，减少药物在体内的首过效应，促进药物的胃肠道吸收。米诺地尔在水中极难溶解，使药物的转运及吸收变得困难，纳米乳基质为米诺地尔提供了良好的溶解环境，并且通过复方葛根水提物及松针水提物，使得本复方纳米乳的降压效果更佳显著及持久。口服时可经淋巴吸收，克服首过效应和分子通过胃肠道时的屏障。本发明的复方米诺地尔纳米乳与现有技术相比，具有以下优点
I.本发明的米诺地尔抗高血压纳米乳的药物粒径在67. I 102. 4nm之间，平均粒径为88. 4nm，是将米诺地尔溶于助溶剂中，再与油相互溶，加入表面活性剂(或和助表面活性剂)，用蒸馏水滴定到均匀、透明的纳米乳体系。形成的复方米诺地尔纳米乳含米诺地尔达7%以上。2.本发明的米诺地尔抗高血压纳米乳分布均匀，体系透明、稳定性好，有较低的表面张力，油包水型纳米乳具有良好的流动性。3.本发明的米诺地尔抗高血压纳米乳给药后迅速被网状内皮细胞吞噬，使药物迅速起效，并维持恒定的血药浓度及药理效应，提高药物的生物利用度，减少药物的用量和使用次数。4.本复方纳米乳通过加入葛根水提物及松针水提物，使得本复方纳米乳的降压效果更佳显著及持久。5.本发明的米诺地尔抗高血压纳米乳制备方法简单，药效稳定，生耗能低。6.本发明制成纳米后可制成口服液直接服用、也可经胶囊包封或经冻干粉技术等处理。
图I为本发明复方米诺地尔纳米乳电镜照片。图2为本发明复方米诺地尔纳米乳粒径分析曲线图。
具体实施例方式发明人给出具体制备方法实施例及使用药效试验来进一步说明本发明药物的效
果O试验例I本发明复方米诺地尔纳米乳抗高血压药物粒径大小分析
本发明经透射电子显微镜检测(图1)，液滴呈类球形，分散性好，无粘连。经马尔文粒度分析仪检测(图2)其直径分布在67. I 102. 4nm之间，平均粒径为88. 4nm.
试验例2本发明复方米诺地尔纳米乳抗高血压药物稳定性分析
通过以下离心试验、光稳定性试验、温度稳定性试验等观察本发明复方米诺地尔纳米乳抗高血压药物的稳定性，观察本发明是否有分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。I.高速离心试验
取适量制备好的本发明复方米诺地尔纳米乳抗高血压药物于离心管中，以10 OOOr/min的转速离心15 min,离心试验后,本发明复方米诺地尔纳米乳抗高血压药物依然保持离心前的澄清透明，未见分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。2.光稳定性试验
将适量制备好的复方米诺地尔纳米乳抗高血压药物装入透明好的无色、透明小玻璃瓶中，密封，放置于正常光照条件下10d，分别于ld、2d、4d、6d、8d、10d取样观察。结果表明复方米诺地尔纳米乳抗高血压药物每份样品均保持澄清透明，未见分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。3.温度稳定性试验
将适量制备好的复方米诺地尔纳米乳抗高血压药物装入透明好的无色、透明玻璃瓶中，密封，放置于4°C、室温(25°C)和40°C三中温度条件下留样考察各30d，每隔5d取样观察。结果表明，复方米诺地尔纳米乳抗高血压药物在此三种温度条件下均保持澄清透明，未见分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。4.长期稳定性试验
将3批纳米乳密封于棕色玻璃瓶内，置于(25±2)°C、相对湿度(60±5)%条件下12个月，分别于0、3、6、9和12个月时取样，考察纳米乳的性状及含量变化，并参考文献统计分析方法，计算复方米诺地尔纳米乳抗高血压药物的有效期。试验结果表明在长期试验条件下，复方米诺地尔纳米乳抗高血压药物的外观一直保持澄明、均一，未见分层、色变、絮凝和破乳等现象；体系中的米诺地尔含量随时间延长而逐渐降低，其含量一时间变化曲线提供的线性回归方程，计算出复方米诺地尔纳米乳抗高血压药物的有效期为25. 22个月。试验例3大鼠尾部测压法测定复方米诺地尔纳米乳抗高血压药物的药效(与市售米诺地尔片对比)
SHR大鼠20只随机分为2组，每组10只，分别设为米诺地尔片干预组和复方米诺地尔纳米乳组，分别给予米诺地尔片混悬液和复方米诺地尔纳米乳各15mg/kg*d，溶于饮水中，均从饮水中给药，I次/d，连续14周。WKY大鼠10只为正常对照组，SHR大鼠10只为阳性对照组、对照组不给药物，正常饮水。测量各组大鼠尾动脉血压。鼠龄为6周时(即用药前)测压I次，鼠龄7周(用药后I周)测压I次，以后每隔两周测I次血压，直到实验结束。结果见表I。表I各组大鼠SBP的比较(x±s , n=10)_
权利要求
1.一种复方米诺地尔纳米乳抗高血压药物，其特征在于，其原料及其质量百分比为 米诺地尔I % 10% 表面活性剂15 % 30% 助表面活性剂I % 15%油1% 15%助溶剂5% 30% 葛根水提物O. I % 10% 松针水提物O. I % 10% 其余成分为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100% ； 所述的表面活性剂为聚氧乙烯40氢化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐温80或泊洛沙姆188中的任意一种或与span80的混合物； 所述的油为肉豆蘧酸异丙酯、乙酸乙酯或油酸中的任意一种或几种的混合物； 所述的助表面活性剂为无水乙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇400或丙三醇中的任意一种或几种的混合物。
2.根据权利要求2所述的复方米诺地尔纳米乳抗高血压药物，其特征在于该药的粒径介于67. I 102. 4nm之间。
全文摘要
本发明公开了一种复方米诺地尔纳米乳抗高血压药物，其原料及其质量百分比为米诺地尔1％～20％，表面活性剂15％～40％，助表面活性剂1％～25％，油1％～25％，助溶剂5％～40％，葛根水提物1％～15％，松针水提物1％～15％，其余成分为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100％。本纳米乳乳滴颗粒小、分布均匀、粘度小、流动性好。纳米乳能提高米诺地尔的药物溶解及渗透能力，增加米诺地尔的稳定性，米诺地尔制备成纳米乳剂型后，明显增加了其抗高血压的效果，延长其药物的半衰期，减少了给药次数，服用方便，具有广阔的市场前景。
文档编号A61P9/12GK102631400SQ20121014277
公开日2012年8月15日 申请日期2012年5月10日 优先权日2012年5月10日
发明者孙江宏, 欧阳五庆, 高士孔 申请人:西北农林科技大学