专利名称：N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)酰胺及盐和制法与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及化学合成药物技术领域，具体涉及ー类有机小分子N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-I-基)嘧啶-2-基)酰胺类化合物或其药学上可接受的盐及其制备方法以及在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术：
癌症是严重危害人类健康的主要疾病之一，我国每年因癌症而死亡的人数在100万人以上，且呈逐年上升趋势，已成为仅次于心血管疾病的人类第二大杀手。目前对于癌症的治疗主要有手术治疗、放射治疗、化学药物治疗等方法，其中化学药物治疗在癌症的治疗中占有举足轻重的地位。 传统的抗癌药物主要是细胞毒类药物，这类抗癌药物主要作用于细胞DNA、RNA和微观蛋白等物质，大多数没有选择性，在杀伤癌细胞的同时，也会杀伤机体的正常细胞，具有难以避免的选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等缺点。为了克服传统抗癌药物的这些显著不足，具有靶向特征的有机小分子抗癌新药的研究开发非常活跃，这类研究利用有机小分子抗癌新药中分子或结构位点的靶向性，达到显著提高抗癌药物的选择性、降低抗癌药物的毒性的目的。杂环化合物是ー类具有生物活性的物质，由于其结构的特殊性，许多杂环结构单元如吗啉、哌嗪基、嘧啶环、噻唑和喹唑啉等已成为抗癌新药中不可或缺的结构单元，而且这些结构单元还能使抗癌新药具有靶向性。虽然国内、国外在利用杂环结构单元开发抗癌新药方面已有不少文献的报道，但是由于不同化学结构的杂环类化合物在体内不同组织中的分布和生物利用度不尽相同，目前能够在抗癌药物中应用的有机小分子类靶向抗癌药物的种类有限，而且存在癌细胞的抑制效果不理想的问题。尽管目前报道的杂环类化合物在抑制癌细胞的异常增长和提高对癌细胞的选择性等方面显示出许多优点，但仍然有很多不尽人意之处。因此，利用杂环结构的多祥性，进一歩研究开发更多、效果更好的杂环类抗癌新药具有重大的意义。
发明内容
本发明的目的在于针对现有的有机小分子类靶向抗癌药物其存在种类有限、癌症治疗效果仍不理想的问题，提供ー种具有较好抗癌活性的N-(4-(4-(卩比啶-2-基)哌嗪-I-基)嘧啶-2-基)酰胺类化合物或其药学上可接受的盐。本发明的另ー个目的是提供上述N-(4-(4_(吡啶-2-基)哌嗪-ト基)嘧啶-2-基)酰胺类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法。本发明的另ー个目的是提供上述N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-I-基)嘧啶-2-基)酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备抗癌药物中的应用。
本发明的上述目的是通过如下方案予以实现的ー种N- (4- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-I-基)嘧啶-2-基)酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其结构式如式(I )所示。
权利要求
1.ー种N- (4- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-I-基)嘧啶-2-基)酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其结构式如式(I )所示
2.根据权利要求I所述N-(4- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-I-基)嘧啶-2-基)酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于所述药学上可接受有机盐或无机盐包括盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲基磺酸盐、磺酸盐、甲酸盐、こ酸盐、苹果酸盐或乳酸盐。
3.权利要求I所述N-(4- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-I-基)嘧啶-2-基)酰胺类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于该制备方法步骤如下 步骤I. 2-胺基-4- (4-(吡啶-2-基)哌嗪)嘧啶的制备 以2-氨基-4-氯嘧啶和4-(吡啶-2-基)哌嗪为原料，在叔胺催化剂和溶剂的存在下，在20-80°C下反应4-24小时，反应结束后过滤，有机相先用NaOH溶液洗涤，再用蒸溜水洗涤至有机相为中性，最后在有机相中加入无水硫酸镁干燥，过滤，将有机相浓缩后，以こ酸こ酷重结晶，过滤，收集滤纸上的白色粉末，于真空干燥箱中干燥，得到白色粉末即为2-胺基-4-(4-(批啶-2-基)哌嗪)嘧啶，其结构式如式(II)所示
4.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于所述步骤I中，2-氨基-4-氯嘧啶和4-(吡啶-2-基)哌嗪的摩尔比为1: 0. 33 3 ;所述步骤2中，2-胺基-4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪)嘧啶(II)与取代噻唑酸或取代氢化噻唑酸或取代噻唑酰氯或取代氢化噻唑酰氯的摩尔比为I: 0. 33 3。
5.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于所述步骤I中，叔胺催化剂选自三こ胺、三亚こ基ニ胺、四甲基丁ニ胺、N，N- ニ甲基苄胺、N-こ基吗啉、N，N- ニ甲基环已胺、N，N-甲基ニ环已基胺、N-甲基吗啉、N，N-ニこ基哌嗪或N，N-ニ甲基哌嗪中的ー种或ー种以上混合物；所述溶剂选自こ醇、ニ氯甲烷、三氯甲烷，こ酸こ酷、吡啶、1，2-ニ氯こ烷、苯、甲苯、丙酮、丁酮、环已酮或N，N-ニ甲基甲酰胺的ー种或ー种以上混合物。
6.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于所述步骤2中，首先控制温度为_5 5°C，在反应器中加入催化剂和溶剂，然后在搅拌下向反应器中加入含有取代噻唑酸或取代氢化噻唑酸或取代噻唑酰氯或取代氢化噻唑酰氯的ニ氯甲烷溶液，搅拌20 50min，然后在氮气保护下，滴加步骤I所得的2-胺基-4-(4-(批啶-2-基)哌嗪)嘧啶(II)，并升温至25 85°C反应8 48小时。
7.根据权利要求3或6所述制备方法，其特征在于所述步骤2中，催化剂选自ニ环己 基碳ニ亚胺、ニ异丙基碳ニ亚胺、I- (3- ニ甲胺基丙基)-3-こ基碳ニ亚胺、4-N，N- ニ甲基吡啶、I-羟基苯并三氮唑、6-氯-I-羟基苯并三氮唑或I-羟基-7-氮杂环苯并三唑中的一种或ー种以上混合物；所述溶剂选自ニ氯甲烷、三氯甲烷、こ酸こ酷、吡啶、1，2-ニ氯こ烷、苯、甲苯、丙酮、丁酮、环已酮或N，N-ニ甲基甲酰胺中的ー种或ー种以上混合物。
8.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于所述步骤2中，硅胶柱层析的流动相为こ酸こ酷、こ醚、ニ氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、こ醇、甲苯、丙酮、丁酮、环已烷或正已烷中的ー种或ー种以上的混合溶剤。
9.权利要求I所述N-(4- (4-(吡啶-2-基)哌嗪-I-基)嘧啶-2-基)酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种结构式(I)的N-(4-(4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-基)嘧啶-2-基)酰胺，其中R为当X2为-CH3时，X1取自-H、-CH3、或-Br中的任意一种；当X2为-H时，X1取自-H、-Br、-Cl中的任意一种；X3取自-H或中的任意一种；X4取自-H。本发明还提供其在药学上可接受有机盐或无机盐包括盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、磺酸盐、甲酸盐、乙酸盐、苹果酸盐或乳酸盐。本发明最后还涉及该化合物的制法，以及该化合物和其药学可接受的盐在制备抗肿瘤药物，尤其是制备治疗肺癌、肝癌、胃癌、鼻咽癌药物上的应用。
文档编号A61P35/00GK102863438SQ20121019540
公开日2013年1月9日 申请日期2012年6月13日 优先权日2012年6月13日
发明者刘芳, 谢晓琼, 何经纬, 王忠雨, 黄唯燕, 刘伟, 廖速波 申请人:华南理工大学