12-对甲基苯酰氧基-14-脱氧穿心莲内酯光亲和标记分子探针、制备方法及其药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种12-对甲基苯酰氧基-14-脱氧穿心莲内酯光亲和标记分子探针，其结构如式(I)所示，其中，n1＝1-5，n2＝0-2。本发明还公开了本发明的12-对甲基苯酰氧基-14-脱氧穿心莲内酯光亲和标记分子探针的制备方法和其医药组合物。该化合物具有较好的TNF-α和IL-6抑制活性，可用于研究、发现穿心莲内酯对巨噬细胞功能调节作用的靶蛋白，并作为工具药用于该靶蛋白的诊断试剂及其调节剂的药物开发。
【专利说明】12-对甲基苯酰氧基-14-脱氧穿心莲内酯光亲和标记分子探针、制备方法及其药物组合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种12-对甲基苯酰氧基-14-脱氧穿心莲内酯光亲和标记分子探针，它们的制备方法及含有它们的药物组合物。
技术背景
[0002]近数十年来，由于计算机科学、生命科学、化学等学科的交叉渗透，新药研发的模式和方法也发生了巨大变化，产生了一系列新的理论、方法和技术。当今创新药物的发现越来越依赖于靶点的发现以及靶点与活性化合物作用模式的确定，而目前基因水平上的生物技术还不能解决哪种蛋白质是针对某种疾病的小分子药物的靶点，因此针对药物发现研究的技术重心由基因组转向了蛋白质组。而最近几十年发展起来的小分子探针标记技术在药物靶点发现过程中有着无可比拟的优势，极大的促进了药物研发的进程。
[0003]光亲和标记小分子探针是一种活性基于蛋白谱技术，结合现代分子生物学、细胞生物学和有机化学等多学科的优势，用于包括靶点发现在内的蛋白质功能研究的高选择性的分子探针。该探针主要包括四个功能部位:活性基团、光亲和标记基团、连接基团和报告基团或潜在的报告基团(可以与连有叠氮基团的生物素等发生“click”反应引入报告基团)。光亲和标记基团的作用是在探针分子与靶点蛋白形成复合物后经紫外光照射，光亲和标记基团分解产生很活泼的反应中间体卡宾或氮宾，该中间体含有自由电子对，可以将探针分子以共价键结合的方式稳固地标记在靶点蛋白的活性部位，然后再利用潜在的报告基团进行分离、纯化、检测等操作。因此光亲和标记技术是研究分子水平上配体与靶标间相互作用的重要方法。
[0004]开展小分子探针标记技术研究对于已知药理活性而靶点不明确的活性分子具有重要意义。比如新的药物靶点的发现，或者对一个已知蛋白的功能作新的阐述，这对于从分子水平阐明疾病的发生、发展及治疗的意义是不言而喻的。这些靶点可被发展为高效、快速的高通量筛选模型，并在短时间内随机筛选大量的小分子化合物，发现一些更高活性的小分子化合物作为先导物用于进一步的新药开发研究。这样，从一个小分子探针为起点，其母体化合物或许在类药性、有效性，甚至代谢稳定性等方面存在问题，但新发现的化合物则不受原有结构的限制，有更宽的改造空间。
[0005]12-对甲基苯酰氧基-14-脱氧穿心莲内酯是一种穿心莲内酯衍生物，其分子结构
为:
[0006]
【权利要求】
1.一种12-对甲基苯酰氧基-14脱氧穿心莲内酯光亲和标记分子探针(I)，其特征在于包括四个功能部位:活性基团、光亲和标记基团、潜在的报告基团和连接基团，其分子结构为:
2.根据权利要求1所述化合物，其中化合物可以是下列任一化合物:
3.—种权利要求1的化合物的制备方法，其包括:以穿心莲内酯为起始原料，经缩酮保护、重排、酯化以及脱保护基反应，得到12-对甲基苯酰氧基-14-脱氧穿心莲内酯II，II与溴乙酰氯经酯化反应得到化合物III，III与经修饰的光亲和标记基团IV经酯化反应得到化合物V，V与溴乙酰溴经酯化反应得到化合物VI，再醚化反应依次链接连接基团VII和带有潜在报告基团的片段VIII得到目标产物异穿心莲内酯光亲和标记小分子探针I。其合成路线如下:
4.一种药物组合物，其中含有治疗或诊断有效量的式(I)化合物及药学上可接受的载体
【文档编号】A61P29/00GK103539764SQ201210243285
【公开日】2014年1月29日 申请日期:2012年7月13日 优先权日:2012年7月13日
【发明者】李晶, 杨超, 张雷 申请人:华南理工大学