干扰素-α向乙型肝炎感染的患者的连续皮下施用的制作方法

专利名称：干扰素-α向乙型肝炎感染的患者的连续皮下施用的制作方法
技术领域：
本发明涉及疗法，所述疗法包括施用干扰素-a来治疗病理学状况(例如乙型肝炎病毒感染)。具体地，本发明涉及方法和系统，其以控制患者的体内干扰素-a水平的方式施用干扰素- a，以便优化治疗方案的结果。
背景技术：
乙型肝炎病毒(HBV)感染是一项重大的公共卫生挑战，据估计，仅在美国就有730，000个慢性感染的成年人，每年的财政负担为13亿美元。目前可得到的治疗选择包括肠胃外药剂和口服药剂，所述药剂作用于不同的宿主和病毒靶标。这些包括:诸如标准的干扰素和聚乙二醇化的干扰素(peg-干扰素)等靶向在宿主细胞膜上的受体的药剂，和抑制HBV RNA依赖性的DNA聚合酶的核苷酸和核苷类似物。HBV病毒通过下述方式传播:血液和血液制品，静脉内药物滥用者的针头污染，性传播，和从受感染的或携带者母体向婴儿的垂直传播。在全球范围内，该疾病最常见于东南亚、非洲和南美的部分地区。在这些地区，向早期年龄的婴儿的垂直传播会导致高比例的受感染个体变成乙型肝炎的慢性携带者。HBV可以造成暴发性肝炎，即一种快速渐进的、经常致死形式的疾病，其中肝脏的大量部分被破坏。作为慢性乙型肝炎感染的结果，获得乙型肝炎的男性婴儿具有大约40%的机会死于肝硬化或原发性肝细胞癌。在出生时被感染的女性具有约15%的机会死于慢性乙型肝炎感染的类似死亡。尽管患者通常会从急性肝炎康复，在有些患者中，高水平的病毒抗原`在血液中持续延长的时段或不确定的时段，造成慢性感染。慢性感染可以导致慢性持续性肝炎。慢性持续性肝炎可以造成疲劳、肝硬化和肝细胞癌(一种原发性肝癌)。HBV诱发癌症的机理是未知的，尽管据假定，它可能直接地触发肿瘤发展，或通过与感染有关的慢性炎症、肝硬化和细胞再生间接地触发肿瘤发展。由于当前的临床实践仅在一部分受感染个体中导致HBV的清除，非常渴望新的疗法。另外，当前的治疗方案持续延长的时间段，且患者经常遭受许多不利的剂量依赖性的副作用，包括严重的流感样征状，所述征状可以不利地影响患者顺应性和结果。因此，需要改良的用于治疗病毒感染诸如乙型肝炎的方法，尤其是用于施用干扰素-a的方法和系统的开发，所述施用以优化对包含该药剂的治疗的应答和治疗结果的方式进行。

发明内容
本文提供的公开内容包括从临床试验得到的结果，所述临床试验用于研究与利巴韦林相组合的干扰素-a在经历慢性丙型肝炎治疗的患者中的连续皮下施用。从该试验得到的临床数据表明，干扰素-a的连续皮下施用可以用于维持干扰素-a的体内浓度高于临界效力阈值延长的时间段，这会促进宿主中的病毒清除。尽管在下面讨论的临床试验中用干扰素- a治疗的传染性病原体是丙型肝炎病毒，与持久的干扰素-a水平有关的方法和数据可以适用于某些其它治疗背景中。具体地，干扰素-a具有有效的抗病毒活性，但是不会直接地作用于病毒或复制复合物。相反，干扰素-a通过诱导IFN刺激的基因(ISG)而起作用，这会在细胞内建立非病毒特异性的抗病毒状态(参见，例如 Bekisz 等人，Growth Factors 22, 243-251 (2004)和 Sen, Annu.Microbiol.55，255-281 (2001)。微阵列分析表明，数百个基因会被干扰素-a诱导，许多与抗病毒活性有关，但是其它基因参与脂质代谢、细胞凋亡、蛋白降解和炎症细胞应答。另外，干扰素-a会促进记忆T-细胞增殖、预防T-细胞凋亡并刺激天然杀伤细胞活化和树突细胞成熟。在该背景下，如果以导致持久的该细胞因子水平的方式施用(例如经由连续输注泵)，据信，这样的外源地施用的干扰素-a会防止免疫耗竭，并增强针对乙型肝炎病毒的适应性免疫应答。 干扰素-a已经被批准为用于治疗乙型肝炎感染的方法中的治疗剂，本文公开的发明提供了用于治疗该感染的具体治疗方法。本发明的一个示例性的实施方案是，给被乙型肝炎病毒感染的患者施用干扰素-a的方法，所述方法包括:使用连续输注装置，给所述患者施用干扰素-a，其中使用足以维持干扰素-a在所述患者血清中的循环水平高于特定稳态浓度阈值一段时间(例如维持至少100皮克/毫升(pg/mL)的浓度至少I周至至少52周)的治疗方案，将干扰素-a施用给所述患者。在本发明的典型实施方案中，这样的治疗方案足以使患者中的HBV水平降低至少100倍。本发明的实施方案包括个性化的治疗方案，所述治疗方案定制成考虑患者和/或感染所述患者的病毒特有的一个或多个特征。例如，特定单核苷酸多态性的存在或缺失可以用于评估慢性乙型肝炎(CHB)易感性的可能性。结果，本发明的某些方法实施方案包括下述步骤:测定患者中的多核苷酸序列，例如，一个或多个单核苷酸多态性，诸如命名为rs2856718、rs7453920、rs3077、rs9277535、rs2284553、rs9808753 或 rsl7401966 的那些(例如，参见Mbarek等人,Hum Mol Genet.201 IOct I ；20 (19):3884-92 ;0brien等人，GenesTmmun.2011Sep ；12 (6):428-33 jPNCBI 单核苷酸多态性数据库(http://www.ncb1.nlm.nih.gov/projects/SNP/);然后通过特定方法将干扰素_ a施用给被乙型肝炎病毒感染的患者，所述方法包括:使用连续输注装置，给患者皮下地施用干扰素-a，其中使用足以维持干扰素-a在所述患者血清中的循环水平高于稳态浓度(例如至少100pg/mL)的治疗方案，将干扰素-a施用给所述患者。在本发明的有些实施方案中，在开始治疗方案之前，检查所述患者，以便鉴定病毒的基因型和/或一种或多种HBV抗原(例如HBsAg或HBeAg)和/或针对一种或多种HBV抗原的抗体(例如抗-HBsAg、IgM抗-HBc或抗-HBeAg)的存在或状态。本发明的实施方案也包括这样的治疗方案:其设计成使用选择的治疗组合物，所述治疗组合物具有特定性质(例如控制在所述组合物内的治疗剂的体内生物利用度分布的性质)。在本发明的一个这样的实施方案中，所述干扰素-a没有与多元醇缀合。通常，这些方法另外包括:施用病毒复制的小分子抑制剂，诸如核苷/核苷酸类似物。考虑患者特有的一个或多个特征的本发明的另一个示例性的实施方案是，给被乙型肝炎病毒感染的患者施用干扰素-a的方法，所述方法包括:给所述患者施用实验剂量的干扰素-a，然后观察由所述实验剂量引起的患者血清中的循环干扰素-a的浓度。在该实施方案中，然后使用响应于实验剂量而观察到的循环干扰素-a的浓度来设计患者特异性的治疗方案，即包括下述步骤的治疗方案:使用连续输注装置，以足以维持患者血清中的干扰素-a的循环水平高于特定体内浓度特定时间段(例如高于100pg/mL至少I周到至少52周)的量，给患者皮下地施用干扰素-a。在本发明的有关的实施方案中，选择患者特异性的治疗方案，以维持患者中的血清干扰素_a浓度值大于诱导和/或促进患者对治疗方案的持久应答的临界浓度阈值。本发明的其它实施方案包括:用于给具有乙型肝炎感染的患者施用干扰素-a的系统。在本发明的这样的实施方案中，所述系统可以包括例如:连续输注泵，其具有包含干扰素-a的药剂蓄池；处理器，其可操作地连接至所述连续输注泵，并包括指令组，所述指令组造成所述连续输注泵根据治疗方案将干扰素-a施用给所述患者，所述治疗方案包括:给所述患者皮下地施用干扰素-a ;其中所述治疗方案足以维持患者血清中的干扰素- a的循环水平高于至少100_700pg/mL的稳态浓度。在本发明的某些实施方案中，用于施用干扰素-a的系统偶联至电子系统，所述电子系统用于管理在电子通信网络上的医学数据。例如，一个这样的电子系统可以包括至少一个可连接用于在通信网络上通信的电子服务器，所述至少一个电子服务器被构造成用于:接收在患者中观察到的第一生理参数(例如患者的病毒载量)，基于所述第一生理参数，设定通过连续输注泵输注的干扰素_a的第一剂量；接收患者的第二生理参数信息，其指示患者对第一剂量的干扰素-a的应 答；然后基于所述第二生理参数，设定通过连续输注泵输注的干扰素_a的第二剂量。本领域技术人员从下述的详细描述会明白本发明的其它目的、特征和优点。但是，应当理解，尽管指示本发明的有些实施方案，所述详细描述和具体实施例作为例证而不是限制给出。可以在本发明的范围内做出许多变化和修改，而不脱离其精神，本发明包括所有这样的修改。


图1A和IB提供了来自在本文公开的治疗方案以后用干扰素-a治疗的HCV感染的患者的数据的分析。在公开的临床试验过程中，测量药代动力学和药效动力学参数，包括由本文公开的治疗方案产生的平均干扰素- a (图1A)和新蝶呤(图1B)浓度(N = 23)。在图1A和IB所示的图中提供的数据表明，在公开的治疗方案以后，响应于干扰素-a施用在患者中观察到强剂量响应。在图1A和IB中所示的数据进一步表明，在本文公开的治疗方案以后，递送更高浓度的干扰素-a会导致相应地更高的持久的体内干扰素-a浓度。图2提供了来自一部分HCV感染的患者的病毒衰减分析，所述患者以前证实是严重地干扰素-a抗性的，并随后使用本文公开的治疗方案进行治疗。在该图所示的图形数据中，图解了在6MIU/天治疗组治疗失败中的病毒衰减曲线。在6MIU/天治疗方案组中，有5位受试者表现出显著的抗性。在这5位受试者中，患者8在第8周表现出稳健的应答，随后反弹。在以前的治疗中，所有这5位受试者在第12周或第24周治疗失败。在图3中显示了在该6MIU/天治疗方案组中的、具有临床上更显著的HCV衰减的5位受试者。与在试验中的所有患者一样，在6MIU/天组中的受试者以前被证实对使用聚乙二醇化的干扰素-a的常规HCV疗法是严重地抗性的。图3提供了在6MIU/天治疗方案组、稳健应答组中的一部分HCV感染的患者的病毒衰减分析，他们都在以前被证实对使用聚乙二醇化的干扰素-a的常规HCV疗法是严重地抗性的。在该治疗组中，响应于该治疗的病毒裳减曲线在本文公开的治疗方案以后表现出临床上显著的应答。图4A和4B提供了在9MIU/天治疗方案组中的一部分HCV感染的患者的病毒衰减分析，他们都在以前被证实对使用聚乙二醇化的干扰素-a的常规HCV疗法是严重地抗性的。在图4A中提供的数据表明，有4位受试者仍然是干扰素-a抗性的。但是，在图4B中提供的数据表明，在9MIU/天治疗方案组中的10位受试者中的6位表现出稳健的应答，尽管发现这些患者以前对聚乙二醇化的干扰素- a治疗是抗性的。图5提供了在12MIU/天治疗方案组中的一部分HCV感染的患者的病毒衰减分析，他们都在以前被证实对使用聚乙二醇化的干扰素-a的常规HCV疗法是严重地抗性的。在该12MIU/天治疗方案组中，不存在对当前的治疗具有干扰素-a抗性的受试者。3位患者已经退出该试验。9位患者表现出稳健的应答。图6提供了就6、9和12MIU/天治疗方案组而言在4周时间点处的病毒衰减数据。如该图中的曲线所示，在4周时，存在与剂量的差异有关的病毒载量的显著差异。图7提供的数据对比了在接受6、9或12MIU/天治疗方案的患者组中给药的病毒衰减。如在这些条形图中显示的数据所示，在4周时，使用不同剂量的干扰素-a观察到病毒衰减的显著差异。图8提供了由本文公开的治疗方案引起的体内血清干扰素-a浓度如何影响在4周时间点处的病毒衰减数据的信息。图9A显示了一个示例性的一般化的计算机系统202，其可以用于执行本发明的要素。图9B显示了具体的示例性的计算机系统实施方案的一个实施方案，其可以与本发明的实施方案一起用于治疗丙型肝炎病毒感染。
具体实施例方式除非另外定义，在本文中使用的所有专门术语、标记和其它科学术语或用词意图具有本发明所属领域的技术人员通常理解的含义。在某些情况下，为了清楚和/或为了容易参照，在本文中定义具有通常理解的含义的术语，并且在本文中包括这样的定义不一定解释为代表与本领域通常理解的含义的实质差别。在适当时，通常根据生产商定义的方案和/或参数进行包含使用可商业得到的试剂盒和试剂的操作，除非另外指出。定义:通过术语“至少100_700pg/mL”的干扰素-a，应当理解，诸如至少100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675或700pg/mL等值可以用于建立任意具体值范围。通过术语“至少I周到至少48周”，应当理解，在有些情况下，所述治疗方案施用至少7、14、21或28天的持续时间，也可以选择至少5、6、7、8、9、10、12、14、16、18、20、24、28、32、36、40、44、48、52、5 4、58、62、66、70、72或更多周的时间段。在本发明的有些实施方案中，所述治疗方案施用至少6、8或10周到至少48周的持续时间。在本发明的其它实施方案中，所述治疗方案施用至少6周到至少32、36、40或44周的持续时间。在本发明的其它实施方案中，所述治疗方案施用至少6周到至少52、54、58、62、66、70、72或更多周的持续时间。
术语“施用”是指，将治疗剂导入有此需要的患者的身体内，以治疗疾病或病症。术语“治疗”和/或“处理”表示控制和护理具有病状(诸如病毒感染或其它病症)的患者，为所述病状指示施用一种或多种治疗化合物，其目的是斗争或减轻这些病症的征状和并发症。治疗包括:施用一种或多种本发明的制剂，以预防征状或并发症的发作、减轻征状或并发症、或消除所述疾病、病症或障碍。本文使用的“治疗”或“疗法”表示治疗性处理和预防性的或预防性的措施。另外，“治疗”或“处理”不要求完全减轻征象或征状，不要求治愈，并具体地包括对患者仅具有边际效应的方案。术语“治疗有效量”表示，有效地治疗人的疾病或障碍的至少一种征象或征状的药剂(例如细胞因子诸如干扰素-a或小分子抑制剂诸如核苷/核苷酸类似物)的量。药剂的施用量可以基于下述因素而变化:希望的活性、被治疗的患者的患病状态、剂型、给药方法、患者因素(诸如患者的性别、基因型、体重和年龄)、要治疗的病症或疾病的根本原因、给药途径和生物利用度、施用的药剂在体内的持续时间、制剂和药剂的效力。应当认识到，在宽浓度范围内提供治疗有效量。这样的范围可以基于体外和/或体内试验来确定。术语“分布”根据它的本领域接受的含义进行使用，并表示下述一项或多项分析或检查结果的收集:(I)不同特征的存在；或(2)观察到的现象表现出不同特征的程度。示例性的分布通常包括来自一系列观察的结果，所述观察组合到一起会提供关于诸如下述因素的信息:感染患者的一种或多种因子(例如乙型肝炎病毒)的存在和/或水平和/或特征，以及作为治疗方案的一部分施用给患者的一种或多种治疗剂(例如干扰素-a)的药代动力学和/或药效动力学特征，以及患者中的一个或多个器官或器官系统(例如肝脏)的生理状态或功能能力，以及患者中的一个或多个单核苷酸多态性的基因型等。术语“治疗方案”根据它的本领域接受的含义进行使用，并表示，例如，遭受病理状况(例如慢性乙型肝炎感染)的个体的治疗计划的一部分，其指定下述因素:诸如要施用给患者的一种或多种药剂、这样的药剂的剂量、治疗的计划和持续时间等。术语“药代动力学”根据它的本领域接受的含义进行使用，并表示体内药物作用的研究，例如药物作用的效应和持续时间，身体对它们进行吸收、分布、代谢和消除的速率等(例如通过治疗方案施用它引起的患者血清中的干扰素_a浓度的研究)。术语“药效动力学”根据它的本领域接受的含义进行使用，并表示药物对身体或对在体内或体表的微生物或寄生物的生化和生理效应的研究、药物作用的机理以及药物浓度和效应之间的关系等(例如在一个或多个治疗方案以后，在患者的血浆中存在的乙型肝炎病毒的浓度的研究)。术语“连续给药”和“连续输注”在本文中可互换地使用，且表示以例如会避免药剂的体内浓度在整个治疗期期间大幅波动(的方式递送药剂诸如干扰素-a。这可以通过不断地或重复地注射基本上相同量的干扰素_a (通常，使用连续输注泵装置)来实现，例如，至少每小时、一天24小时、一周7天,持续诸如至少I周到至少48周的时段,从而在治疗期间内实现稳态血清水平。根据本领域接受的方法，例如通过皮下或静脉内的注射，可以以适当的间隔(例如至少每小时)，以会促进或加速乙型肝炎病毒的体内灭活的量，施用连续的干扰素-a，并持续适当的时间段。
术语“连续输注系统”表示这样的装置:其用于在延长的时间段内给患者肠胃外地连续施用流体，或用于在延长的时间段内给患者肠胃外地间断地施用流体并且在每次施用流体时无需建立新的施用部位。所述流体通常含有一种或多种治疗剂。所述装置通常具有一个或多个蓄池(用于在输注流体之前储存它)、泵、导管、插管或其它管道(用于经由泵将蓄池与施用部位相连)以及用于调节泵的控制元件。所述装置可以构造成用于植入，通常皮下地植入。在这样的情况下，所述蓄池通常适用于经皮再充填。本文使用的术语“具有乙型肝炎感染的患者或人”是指，具有乙型肝炎的任意患者(包括儿科患者)，并包括具有乙型肝炎感染的初次治疗的患者和具有乙型肝炎感染的经历治疗的患者以及具有慢性乙型肝炎感染的那些儿科的、初次治疗的和经历治疗的患者。具有慢性乙型肝炎的这些患者包括被多种HBV基因型感染的那些患者。本文使用的术语“干扰素”是指，抑制病毒复制和细胞增殖以及调节免疫应答的高度同源的物种特异性的蛋白家族。通常基于它们的细胞起源和抗原性，将人干扰素分成3类:干扰素-a (白细胞)、干扰素(成纤维细胞)、干扰素-Y (T细胞)和干扰素-入。天然存在的和重组的a-干扰素可以用于实践本发明(例如重组干扰素-a 2a或重组干扰素-a 2b)。可以以许多定量干扰素(诸如干扰素-a)的浓度，例如以皮克/毫升(例如100pg/mL)或国际单位(“ IU”,参见，例如 Meager 等人，(2001) Establishment of new andreplacement World Health Organisation International Biological Standards forhuman interferon- a and omega.Journal of 免疫学 Methods, 257，17-33)。例如当提及“能够结合HBV的抗体”时使用的术语“抗体”以最广泛的含义使用，并具体地涵盖完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2个完整抗体形成的多特异性的抗体(例如双特异性的抗体)和抗体片段，只要它们保留免疫特异性地识别靶多肽的能力。

本发明的示例性的方面和实施方案本公开内容包括来自临床试验的结果，所述临床试验研究新治疗方案，所述新治疗方案包括:在经历慢性丙型肝炎治疗的患者中，连续皮下施用与利巴韦林相组合的干扰素_a。从该试验得到的临床数据表明，干扰素-a的连续皮下施用可以用于维持该治疗剂的体内浓度高于临界效力阈值延长的时间段。该临床数据进一步表明，这些治疗方案可以在以前证实常规抗病毒疗法难以治疗的患者中消除丙型肝炎病毒。结果，本文公开的治疗方案解决了长期存在的、但是没有解决的需要，特别是以克服与常规治疗方案有关的问题的方式优化干扰素-a的给药的需要。本领域技术人员显而易见，在这样的治疗方案中可以做出不同的组合和/或修饰和变化，这取决于在患者中观察到的不同的生理参数。例如，作为一个实施方案的一部分进行解释或描述的特征可以用于另一个实施方案，以产生其它实施方案。尽管在下面讨论的临床试验中用干扰素- a治疗的传染性病原体是丙型肝炎病毒，与持久的干扰素-a水平有关的方法和数据可以适用于某些其它治疗背景中。具体地，干扰素-a具有有效的抗病毒活性，但是不会直接地作用于病毒或复制复合物。相反，干扰素-a通过诱导IFN刺激的基因(ISG)而起作用，这会在患者中建立非病毒特异性的抗病毒状态。例如，观察到干扰素-a通常会促进记忆T-细胞增殖、预防T-细胞凋亡并刺激天然杀伤细胞活化和树突细胞成熟。HBsAg清除和血清转化(通过在有或没有抗-HBs抗体形成下血清HBsAg的损失来表征)是对HBV感染的成功免疫学应答的主要标志物和对临床治愈的最接近结果。将HBsAg清除定义为，HBsAg从血清中消失。将HBsAg血清转化定义为，HBsAg消失且抗-HBs抗体出现。在考虑用于治疗HBV感染的不同治疗剂的清除和血清转化效力时，研究指示，基于干扰素的疗法，特别是聚乙二醇化的干扰素a (peg干扰素a，PEGIFNa)，在实现HBsAg清除和血清转化方面明显优于核苷/核苷酸类似物(参见，例如Lau等人，N Engl J Med2005，352:2682-2695 ；Marcellin 等人，N EnglJ Med 2004，351:1206-1217 ；Marcellin等人，Gastroenterology 2009,136:2169-2179 ；Chan 等人，Ann Intern Med 2005,142:240-250 ;Chan 等人， Hepatology 2005,41: 1357-1364 ;和 Tian 等人，Zhonghua Gan ZangBing Za Zhi 2006，14:806_810。核苷/核苷酸类似物也表现出其它缺点，包括抗性的发展以及没有确立的疗程。在对干扰素-a在HBV感染的个体中的影响的某些研究中，注意到，在接受PEG-1FNa单一疗法的患者中的HBsAg清除率显著高于在接受常规IFNa单一疗法的那些患者，即可能由于它们的不同的药代动力学和药效动力学分布引起的现象(参见，例如Li等人 BMC Infectious Diseases2011,11:165 ;Tian 等人 Zhonghua Gan Zang Bing ZaZhi 2006,14:806-810 ;Cui 等人 Chinese J Exp Clin Virol 2006，20:331-333 ;Li 等人Journal of Medical Forum 2010,31:51-53 ;和 Guan 等人 Clinical Medical Journal ofChina 2006,13 ；959) 0在这些研究中，每隔日施用常规的(未聚乙二醇化的)IFNa—次，它在血液中迅速达到峰值浓度，并间隔地降低。每周施用PEG-1FNa —次，它的有效血液浓度持续一周(参见例如 Lau 等人，Liver International 2009，29:125-129)。目前，关于 CHB的管理的最新治疗指南提示，应当施用PEG-1FNa来替代常规IFNa，以改善抗病毒应答。如本文所公开的，如果以在患者中产生持久的该细胞因子水平的方式(例如通过连续输注泵)调节干扰素-a (例如未聚乙二醇化的干扰素)的给药，据信，这样的外源地施用的干扰素-a会促进它在防止免疫耗竭和增强针对乙型肝炎病毒的适应性免疫应答中的作用，从而导致更大的清除和血清转化速率。本发明的实施方案包括:连续皮下施用干扰素- a，以便维持该治疗剂在被乙型肝炎病毒感染的患者中的体 内浓度高于体内临界效力阈值持久的时间段。例如，本发明的示例性的实施方案包括:连续皮下施用干扰素- a，以便维持该治疗剂的体内浓度高于至少100-700pg/mL(例如300pg/mL)至少I周到至少48周。在本发明的典型实施方案中，干扰素-a浓度(例如100_700pg/mL)表示干扰素_ a 2a或干扰素_ a 2b的未聚乙二醇化的实施方案(例如由Schering Corporation生产的INTRON A)。或者，所述干扰素_ a可以被聚乙二醇化。对于包括聚乙二醇化的干扰素-a的本发明的实施方案，可以使用本领域接受的方法计算等效浓度，例如通过计算下述干扰素的比活和/或分子量之比:1)未聚乙二醇化的干扰素-a诸如INTRON⑩A，和2)聚乙二醇化的干扰素-a诸如佩乐能 ,然后使用来自这种分析的关联，以测定例如聚乙二醇化的干扰素- a的适当浓度。如例如在下面的实施例2中公开的数据所示和在附图3-8中所示，按照本文公开的治疗方案的未聚乙二醇化的甘乐能干扰素-a的递送浓度，会产生在体内持久的干扰素-a浓度，并且这些持久的干扰素-a体内浓度可以用于与按照常规治疗方案可能实现的数目相比在更大数目的受感染个体中消除HCV。这由例如在该试验中登记的患者中观察到的稳健应答来例证，所述患者已经对常规HCV治疗应答失败(参见，例如图5)。不受特定科学理论的约束，在常规疗法难治的患者中观察到的令人惊讶的应答可以源自具有下述效力阈值的干扰素-a:(1)在仅约50%的根据常规治疗方案治疗的患者中满足；和⑵当通过连续输注装置来施用从而维持患者血清中的干扰素-a的循环水平高于稳态浓度(例如至少100-700pg/mL)持久的时间段(例如至少1-48周)时，在更大数目的患者中满足。因为本文公开的临床试验包含经证实常规HCV抗病毒疗法难治的患者，在下面的实施例2中公开的和在附图中显示的数据证实了本文公开的治疗方案的令人惊讶的效力。另外，干扰素-a的连续皮下施用似乎会促进在根据常规治疗方案施用干扰素-a的患者中观察到的剂量依赖性副作用的数目和/或严重性的减少，例如通过以改善患者对干扰素-a剂量的耐受性的方式连续施用干扰素-a (例如与常规治疗方案相比，所述常规治疗方案包括，例如，每周3次或每天I次快速浓注该细胞因子)。这些治疗方案的下述能力:改善干扰素-a方案的效力，并同时努力减少通常与该细胞因子的施用有关的剂量依赖性的不利副作用，会提供一个意外的技术优点，基于在该技术领域中教导的内容尚未预测到该技术优点。此外，如本领域已知的，干扰素-a不会直接地作用于病毒或复制复合物，相反，诱导有效的总抗病毒活性。在该背景下，如果以导致持久的该细胞因子水平的方式施用(例如经由连续输注泵)，据信，这样的外源地施用的干扰素-a会防止免疫耗竭，并增强针对某些传染性病原体(包括乙型肝炎病毒)的适应性免疫应答。本发明的一个示例性的实施方案是，一种给被乙型肝炎病毒感染的患者施用干扰素_a的方法，所述方法包括:使用连续输注装置，给患者皮下地施用干扰素-a，其中使用足以维持干扰素-a在所述患者血清中的循环水平高于至少100pg/mL的稳态浓度至少I周到至少48周的治疗方案，将干扰素-a施用给所述患者。在本发明的某些实施方案中，使用的治疗方案足以维持干扰素-a在所述患者血清中的循环水平高于至少100_700pg/mL的稳态浓度。在本发明的有些实施方案中，使用的治疗方案足以使得干扰素-a在患者血清中的平均循环水平高于至少100-700pg/mL的稳态浓度至少I周到至少48周的时段。例如，在一个这样的实施方案中，干扰素-a在患者血清中的平均循环水平包括:在治疗期间每周(或每天或每2个月或每个月)测量的`一组干扰素-a血清浓度值的平均干扰素-a血清浓度值。在本发明的有些实施方案中，使用的治疗方案足以使得干扰素-a在患者血清中的平均循环水平高于至少100-700pg/mL的稳态浓度至少I周到至少48周的时段。例如，在一个这样的实施方案中，干扰素-a在患者血清中的平均循环水平包括:在治疗期间每周(或每天或每2个月或每个月)测量的一组干扰素-a血清浓度值的中间干扰素-a血清浓度值。如在下面部分中详细地讨论的，本发明的实施方案包括个性化的治疗方案，所述治疗方案定制成考虑患者和/或感染所述患者的病毒特有的一个或多个特征。本发明的实施方案也包括这样的治疗方案:所述治疗方案定制成使用选择的具有某种性质(例如控制治疗剂在组合物中的生物利用度分布的性质)的治疗组合物。一个这样的实施方案是，使用连续输注装置，将干扰素-a皮下地施用给患者的方法，其中所述患者被鉴定为受到乙型肝炎病毒的感染，所述乙型肝炎病毒具有特定基因型，例如基因型A、B、C、D、E、F、G或H。在本发明的有些实施方案中，在开始治疗方案之前检查所述患者，以便鉴别一种或多种HBV抗原(例如JffisAg或HBeAg)和/或针对一种或多种HBV抗原的抗体(例如抗-HBsAg、IgM抗-HBc或抗-HBeAg)的存在或状态。本发明的实施方案可以在本文公开的治疗方案中进一步使用选定的组合物，例如已经经历化学修饰过程的干扰素- a，所述化学修饰过程用于修饰一个或多个生物利用度特征，例如与多元醇(例如聚乙二醇)缀合。或者，本发明的实施方案可以使用这样的干扰素-a:与在常规HBV疗法中使用的干扰素物质(例如派罗欣、佩乐能等)相比，其具有更接近地模仿在体内发现的干扰素-a (例如没有缀合多元醇的干扰素-a)的药效动力学和药代动力学分布。不受特定科学理论或原理的约束，据信，未聚乙二醇化的干扰素- a的更天然的药效动力学和药代动力学分布，以及与之组合的该多肽给患者施用的连续的且一致的方式(例如会减少或避免在每周3次或每天I次给药计划中发生的干扰素- a的血清浓度波动的方式)，会促进在临床试验数据中观察到的有益结果(参见，例如实施例2)。在某些实施方案中，使用治疗方案，将干扰素-a施用给所述患者，所述治疗方案经测定足以维持患者血清中的干扰素-a的循环水平高于至少100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675或700pg/mL的稳态浓度至少I周到至少48周。本发明的一个示例性的考虑患者特有的一个或多个特征(例如患者的独特的外源性干扰素-a清除或代谢的速率)的实施方案是，一种给被乙型肝炎病毒感染的患者施用干扰素-a的方法，所述方法包括:给所述患者施用实验剂量的干扰素_a，然后观察所述剂量的干扰素-a引起的患者血清中的循环干扰素-a的浓度。在这样的实施方案中，所述剂量的干扰素-a (例如在用于施用干扰素_a的第一个治疗方案中)可以通过多种方法中的任一种来施用，所述方法包括:快速浓注、多次间断注射、连续输注等。在该实施方案中，然后使用由实验剂量引起的循环干扰素-a的浓度来设计患者特异性的治疗方案，即考虑患者特异性的因素并包括下述步骤的治疗方案:使用连续输注装置，以足以维持患者血清中的干扰素-a的循环水平高于特定体内浓度特定时间段(例如至少100pg/mL至少I周到至少48周)的量，给患者皮下地施用干扰素-a。在本发明的有关的实施方案中，选择患者特异性的治疗方案，以:维持患者中的血清干扰素-a浓度在大于Ccrit (即与患者对治疗方案的持久应答相配的浓度阈值)的值，和/或维持患者中的血清干扰素-a浓度在特定值:其中患者的干扰素-a的实际效力大于干扰素-a的临界效力，和/或维持患者血清中的干扰素-a的循环水平高于至少100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475 、500、525、550、575、600、625、650、675 或 700pg/mL 的稳态浓度。本发明的一个具体的示例性的实施方案是，一种给被乙型肝炎病毒感染的患者施用干扰素-a的方法，所述乙型肝炎病毒具有基因型A、B、C、D、E、F、G或H，所述方法包括:与使用连续输注装置皮下地施用的干扰素- a 2a/2b相组合地，给所述患者施用口服核苷/核苷酸抑制剂，其中:在施用干扰素-a之前，检查所述患者，以便鉴别病毒的基因型和/或一种或多种HBV抗原(例如HBsAg或HBeAg)和/或针对一种或多种HBV抗原的抗体(例如抗-HBsAg、IgM抗-HBc或抗-HBeAg)的存在或状态；所述干扰素-a没有与多元醇缀合；使用足以维持患者血清中的干扰素-a的循环水平高于至少100-700pg/mL的稳态浓度至少I周到至少48周的治疗方案，将所述干扰素- a施用给患者；且所述治疗方案会使患者中的HBV水平降低至少2个对数(100倍)。本发明的某些实施方案也包括:观察来自所述患者的T细胞响应于干扰素-a暴露的体外增殖。例如，如在实施例2中指出的，在T = 24小时，特别地在无应答者中看到在T细胞增殖方面IFN-a对细胞的脱敏作用。所以，本发明的某些实施方案可以使用这样的增殖试验来得到关于患者如何对包含干扰素-a的治疗方案做出应答的信息。响应于干扰素-a的T细胞增殖的许多试验是本领域已知的，它们可以适合这样的观察(参见，例如Folgori等人，Gut，(2006)55(7):914-916)。本发明的实施方案包括:用于给具有乙型肝炎感染的患者施用干扰素-a的系统。在本发明的这样的实施方案中，所述系统可以包括例如:连续输注泵，其具有包含干扰素-a的药剂蓄池；处理器，其可操作地连接至所述连续输注泵，并包括指令组，所述指令组造成所述连续输注泵根据治疗方案将干扰素-a施用给所述患者，所述治疗方案包括:给所述患者皮下地施用干扰素-a ;其中所述治疗方案足以维持患者血清中的干扰素-a的循环水平高于至少100-700pg/mL的稳态浓度至少I周到至少48周。本发明的一个有关的实施方案是，一种用于给具有乙型肝炎感染的患者施用干扰素-a的系统，所述系统包括:连续输注泵，其具有包含干扰素-a的药剂蓄池；处理器，其可操作地连接至所述连续输注泵，并包括指令组，所述指令组造成所述连续输注泵将干扰素_a施用给所述患者。在本发明的这样的实施方案中，所述系统根据如下制备的患者特异性的治疗方案来施用干扰素-a:按照第一个治疗方案，将干扰素-a施用给所述患者；观察由第一个治疗方案引起的患者血液中的循环干扰素-a浓度；然后使用由第一个治疗方案引起的、观察到的循环干扰素-a浓度，以制备患者特 异性的治疗方案。通常，在这样的实施方案中，患者特异性的治疗方案包括:以足以维持患者血清中的干扰素-a的循环水平高于至少100-700pg/mL的稳态浓度至少I周到至少48周的量,给患者皮下地施用干扰素-a。本发明的系统实施方案可以设计成用于乙型肝炎病毒属于特定基因型(例如基因型A、B、C、D、E、F、G或H)的情况。在本发明的有些系统实施方案中，在施用干扰素-a (例如没有与多元醇缀合的干扰素- a )之前，检查所述患者，以便鉴定病毒的基因型和/或一种或多种HBV抗原(例如HBsAg或HBeAg)和/或针对一种或多种HBV抗原的抗体(例如抗-HBsAg、IgM抗-HBc或抗-HBeAg)的存在或状态。通常，在这样的系统中，所述治疗方案足以维持患者中的干扰素- a的循环水平高于至少100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675 或 700pg/mL 的浓度，任选地，在这样的实施方案中，所述治疗方案施用至少I周到至少48周的持续时间。通常，所述治疗方案足以使患者中的HBV水平降低至少2个对数(100倍)或3个对数(1000倍)。本发明的其它实施方案包括，用于将干扰素-a施用给被乙型肝炎病毒(HBV)感染的患者的方法中的干扰素-a (例如未聚乙二醇化的干扰素-a 2a)，所述方法包括:使用连续输注装置(例如皮下地)，将干扰素-a施用给所述患者，其中使用足以维持干扰素-a在所述患者血清中的循环水平高于至少100 8/!!^(或至少200、300、400、500、600或700pg/mL)的平均稳态浓度至少4周(或至少5、6、7、8、12、24、36或48周)的治疗方案，将干扰素-a施用给所述患者。通常，在这样的实施方案中，将干扰素_a用于，与抗病毒的核苷酸/核苷类似物组合地将干扰素-a施用给被乙型肝炎病毒感染的患者的方法中。一个有关的实施方案包括，用于将干扰素-a施用给被乙型肝炎病毒(HBV)感染的患者的方法中的干扰素-a，所述方法包括:给所述患者施用实验剂量的干扰素-a (例如按照针对HBV的第一个治疗方案)；观察由实验剂量的干扰素-a导致的患者血清中的循环干扰素-a的浓度；然后使用如此观察的循环干扰素-a浓度来制备患者特异性的治疗方案，其中所述患者特异性的治疗方案包括:使用连续输注装置，以足以维持患者血清中的干扰素-a的循环水平高于至少100pg/mL的稳态浓度的量，给患者皮下地施用干扰素-a。该用途可以另外包括例如下述步骤，诸如:将乙型肝炎病毒鉴定为基因型A或基因型D病毒；观察来自所述患者的T细胞响应于干扰素-a暴露的体外增殖；和/或使用足以维持患者血清中的干扰素- a的循环水平高于至少200、300、400、500、600或700pg/mL的稳态浓度至少4周的患者特异性的治疗方案，将干扰素-a施用给患者。本发明的实施方案也包括，一种用于将干扰素施用给具有乙型肝炎感染的患者的系统，所述系统包括:连续输注泵，其具有包含干扰素-a的药剂蓄池；处理器，其可操作地连接至所述连续输注泵，并包括指令组，所述指令组造成所述连续输注泵根据治疗方案将干扰素-a施用给所述患者，所述治疗方案包括:给所述患者皮下地施用干扰素-a ;其中所述治疗方案足以维持患者血清中的干扰素- a的循环水平高于至少100pg/mL的稳态浓度至少4周。任选地，在该系统中，所述系统中的处理器使用测得的多核苷酸序列信息来调节患者特异性的治疗方案的参数，其中所述参数包括:干扰素-a施用的持续时间；或干扰素-a剂量。本发明的另一个实施方案包括:干扰素-a在生产用于治疗乙型肝炎感染的组合物中的用途，所述组合物被用于连续输注装置中，其中生产所述干扰素_a组合物，以允许所述连续输注装置当皮下地施用时维持患者血清中的干扰素-a的循环水平高于至少100pg/mL的稳态浓度至少24、48、72、96、120、144或168小时(和/或至少I周到至少48周)。任选地，所述干扰素-a组合物 用于患者中至少5、6、7、8、12、24、36或48周，以维持患者中的干扰素- a的循环水平高于至少100、200、300、400、500、600或700pg/mL的平均稳态浓度阈值。通常，在这样的用途实施方案中，所述干扰素_a没有与多元醇缀合。任选地，在这样的用途实施方案中，将所述干扰素-a用于被鉴定为具有与慢性HBV感染有关的单核苷酸多态性(SNP)的患者中，其中所述SNP选自:rs2856718、rs7453920、rs3077、rs9277535、rs2284553、rs9808753或rsl7401966。在某些用途实施方案中，将所述干扰素-a用于被乙型肝炎基因型A或基因型D病毒感染的患者中。在某些实施方案中，干扰素-a的使用会使患者中的HBV水平在1、2、4、810、12、14或16周以后降低至少2个对数(100倍)或3个对数(1000倍)。任选地，在本发明的实施方案中，将所述连续输注装置设计成用于移动用途，例如具有小于15x15厘米(且通常小于15x15x5厘米)的尺寸，和/或可操作地联接至便利患者在使用连续输注泵时的运动的接口，其中所述接口包括夹子、条带、搭扣、夹具或粘合剂条(adhesive strip)。如上面所指出的，将本发明的实施方案设计成维持患者血清中的干扰素-a的循环水平高于靶稳态浓度(例如至少100-700pg/mL)，从而增加该多肽的效力。术语“稳态”在本文中用于描述这样的情形:其中变量(例如由治疗方案引起的循环干扰素-a浓度)保持高于设定的阈值和/或基本上恒定，尽管正在进行的过程努力改变它们(例如肝和肾对外源性干扰素-a的体内清除)。在治疗方案的背景下，当消除速率接近给药速率时，通常达到稳态。在该背景下，术语“高于至少100pg/mL的稳态浓度”用于包括这样的情形:在治疗方案的过程中，所述患者可能表现出波动的干扰素-a水平，但是这些体内波动不会下降至低于靶阈值(例如至少100pg/mL)的平均或中间干扰素-a循环水平。本发明的一个有关的实施方案是，一种将干扰素-a施用给被乙型肝炎病毒感染的患者的方法，所述方法包括:使用连续输注装置，给患者皮下地施用干扰素-a，其中所述治疗方案足以维持患者血清中的干扰素-a的循环水平高于靶浓度(例如100-700pg/mL)。本发明的这种实施方案可以用于施用干扰素- a至少I周到至少48周的时段。本发明的有些实施方案包括:基于个性化的患者因素，诸如感染参数(例如乙型肝炎病毒载量)和治疗剂应答性参数(例如由干扰素_a向患者的施用引起的干扰素-a的体内浓度)，得到患者特异性的方案应答性分布的方法，然后使用方案应答性分布来为遭受病理学状况(例如乙型肝炎感染)的患者设计优化的治疗方案。在具体实施方案中，这样的方法包括:测定患者特异性的药代动力学(PK)和药效动力学(PD)参数(例如由施用给该患者的特定剂量引起的体内干扰素-a循环浓度)，然后使用这些参数来设计新的治疗方案。这通常如下实现:通过调节使用的治疗剂的剂量，或通过调节治疗剂施用的速率或持续时间，以便精制治疗方案和/或优化治疗方案的效力。在某些实施方案中，本发明提供了一种计算机实现系统，其用于:(I)根据初始给药参数(例如在下面的实施例中公开的参数)，递送干扰素_a ;和/或(2)基于患者对初始给药参数的应答，构建患者特异性的方案应答性分布；和/或(3)使用响应于这种分布而设计的优化的治疗方案(例如包括初始给药参数的变化的方案)，递送治疗 剂。在本发明的有些实施方案中，按照一组初始给药参数(例如在下面的实施例中公开的那些)，给患者施用干扰素-a，然后观察由该组初始给药参数导致的体内循环干扰素-a水平。在该实施方案中，然后使用在单个患者中观察到的体内循环干扰素-a水平来构建一个或多个其它的给药参数，例如用于在治疗过程中在特定患者中调节体内循环干扰素-a水平特定时间段(例如以增加循环干扰素-a浓度高于靶阈值)的那些参数。任选地，本发明的这种实施方案使用治疗剂建模参数，诸如在国际申请号PCT/US2008/078843和PCT/US2009/038617(它们的内容通过引用并入)中公开的那些。本发明的一个示例性的实施方案是，一种使用从被乙型肝炎病毒感染的患者得到的患者特异性的方案应答性分布来设计患者特异性的治疗方案(诸如在下面的实施例中公开的那些)的方法。该方法的实施方案包括:给所述患者施用至少一种治疗剂(例如干扰素-a)作为实验剂量(任选地，作为第一个治疗方案的一部分的剂量)，然后从所述患者得到药代动力学或药效动力学参数，以便观察患者对实验剂量的特异性应答。通常，观察的药代动力学或药效动力学参数包括:由实验剂量导致的患者血液中的治疗剂浓度，和/或在患者中存在的乙型肝炎病毒的浓度。在本发明的该实施方案中，从业人员然后可以使用响应于实验剂量在患者中观察到的药代动力学或药效动力学参数(例如由施用给该患者的特定剂量导致的体内干扰素-a循环浓度)来得到患者特异性的方案应答性分布。该患者特异性的方案应答性分布是基于HBV感染的患者的个性化的生理学，且必须考虑多种宿主因素，诸如种族划分、肥胖、胰岛素抗性、肝纤维化以及病毒因素(诸如基因型和基线病毒载量)。然后使用该患者特异性的方案应答性分布来设计患者特异性的治疗方案(例如包括下述步骤的治疗方案:以足以维持患者血清中的干扰素-a的循环水平高于至少100-700pg/mL的稳态浓度至少I周到至少48周的量，给所述患者皮下地施用干扰素-a )。在本发明的典型实施方案中，选择治疗方案来控制患者中的血清干扰素-a浓度。在本发明的示例性的实施方案中，选择治疗方案来维持患者中的血清干扰素-a浓度值大于与治疗效果有关的临界浓度“crait ”，即诱导和/或促进患者对治疗方案的持久应答的浓度阈值。术语临界浓度“Crait”根据它的本领域接受的下述含义进行使用:处于和高于在细胞或器官中发生功能变化时的物质浓度(例如循环的外源性的干扰素-a的浓度)(参见，例如 Nordberg 等人，Pure Appl.Chem.，76，1033-1082 (2004))。技术人员熟知在 HCV感染中与干扰素-a有关的临界效力参数(参见，例如Dahari等人，I Theor Biol 247(2):371-81(2007)。本文提供的公开内容提供了用于得到Crait参数信息的其它方法。例如，在本发明的某些实施方案中，使用一个患者或一组患者对一个或多个预定的治疗方案(例如在实施例2中公开的6MIU/天、9MIU/天和12MIU/天)的应答的评估，可以得到Crait参数信息。如下面详细讨论的，在本发明的其它实施方案中，可以以经验为主地测定Crait参数信息，且可以例如考虑使用的干扰素的药代动力学/药效动力学以及可能影响该阈值的患者特异性的因素(例如感染患者的HBV基因型和/或患者的体重、治疗史、健康状况等)。在本发明的某些实施方案中，设计患者特异性的治疗方案，以维持患者中的血浆干扰素-a水平高于设定点，例如高于至少100、125、150、175、200、225、250、275、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675 或 700pg/mL 的浓度。在其它实施方案中，选择患者特异性的治疗方案来调节患者中的干扰素-a浓度，从而减少在施用干扰素-a过程中观察到的剂量依赖性的副作用。在本发明的有些实施方案中，选择患者特异性的治疗方案来维持患者中的血清干扰素-a浓度在特定值:其中患者的干扰素-a的实际效力大于干扰素-a的临界效力。在其它实施方案中，选择患者特异性的治疗方案来调节患者中的干扰素-a浓度，从而在乙型肝炎病毒载量衰减的不同阶段，给患者施用不同的干扰素-a给药方案。在本发明的某些实施方案中，测定诸如下述现象:施用的试剂的体内水平，这样的试剂的实际效力和临界效力限度，以及HBV的体内水平。任选地，在施用治疗方案以后O、
1、2、3、4、6或7天(例如第I周)，和/或第2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12周等直到例如第48周的任一天，进行这样的测定。本发明的方法和系统的某些实施方案包括:在持续超过48周的治疗方案中施用干扰素-a，例如，在其中施用所述治疗方案50、54、58、62、66、70或72周的方案。在一个示例性的实施方案中，在治疗方案开始以后，可以使患者返回安全性和效力评价:在第4周之前，每周进行评价，并在以后在48周治疗期间每28天进行评价，在第72周之前每周或每月随访。任选地，在第0天和第7天之间，更优选地在第0天至第2天附近，测定实际效力和临界效力限度。或者，可以在整个治疗期间间断地进行该测定，以考虑例如对不同治疗方案的个性化的患者应答。本领域普通技术人员会无庸置疑地认识到，不同的药代动力学、药效动力学和病毒动力学模型(诸如本文所述的那些)可以用于实现该目的。在本发明的有些实施方案中，在开始治疗方案以前，和/或在施用治疗方案过程中的一个或多个时间，和/或在结束治疗方案以后，检查与HBV感染有关的参数和/或与用于治疗HBV感染的治疗方案有关的参数。这样的参数包括:例如,基线病毒载量以及与乙型肝炎感染(例如，肝纤维化或肝硬化)有关的其它参数，和/或诸如丙氨酸转氨酶(ALT)等血清标志物的存在。这样的 参数另外包括:响应于干扰素-a (例如根据治疗方案施用的干扰素-a)而诱导的生化标志物，诸如新蝶呤和2'，5'-寡腺苷酸合成酶(OAS)等。
本发明的包括观察与HBV感染有关的一个或多个参数和/或与用于治疗HBV感染的治疗方案有关的参数的示例性实施方案包括:用于将干扰素- a施用给被乙型肝炎病毒感染的患者的方法和/或系统，其足以使新蝶呤水平比治疗前水平增加至少10、20、30、40或50%。在本发明的有些实施方案中，所述治疗方案足以使新蝶呤水平增加至少1、2、3或4ng/mL(参见，例如图1)。在其它实施方案中，用于给被乙型肝炎病毒感染的患者施用干扰素-a的方法和/或系统，使用足以使2'，5'寡腺苷酸合成酶水平比治疗前水平增加至少
2、4、6、8或10倍的治疗方案。在本发明的有些实施方案中，所述治疗方案足以使2' ,5/寡腺苷酸合成酶水平增加至少25、50、75或100pg/dL。在新蝶呤的测量中使用的方法和材料，参见例如 Fernandez 等人,J Clin Gastroenterol.200030(2):181_6。可商业得到的新蝶呤试验包括:由新泽西州的Quest laboratories Teterboro (试验编号97402P)提供的那些,和 HENNING 试验(BRAHMS Diagnostica GmbH, D-12064, Berlin，德国)。在 2'，5'寡腺苷酸合成酶的测量中使用的方法和材料，参见例如Podevin等人，J Hepatol.1997(2):265-71。在￠-2-微球蛋白的测量中使用的方法和材料，参见例如Malaquarnera Eur JGastroenterol Hepatol.2000Aug ; 12 (8):937_9。治疗方案的有效性的另一个经常检查的第二指标是，血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平的变化。一般而言，小于约80、小于约60、小于约50或约40国际单位/升血清的ALT水平被认为是正常的。在该背景下，在本发明的有些实施方案中，本文公开的治疗方案会使ALT水平降低至小于约200IU/L、小于约150IU/L、小于约125IU/L、小于约100IU/L、小于约90IU/L、小于约80IU/L、小于约60IU/L或小于约40IU/L。本发明的某些实施方案包括:用于将干扰素-a施用给被乙型肝炎病毒感染的患者的方法和/或系统，其足以使丙氨酸转氨酶(ALT)水平比治疗前水平降低至少2、3、4或5倍。在本发明的有些实施方案中，所述治疗方案足以使丙氨酸转氨酶水平降低至少25、50、75或100IU/L。在丙氨酸转氨酶(和/或天冬氨酸转氨酶)的测量中使用的方法和材料，参见例如Sterling等人,Dig DisSc1.2008May ；53(5):1375-82,2007 年电子公开。如上面所指出的，本发明的实施方案可以检查:例如，患者中的新蝶呤和/或2'，5'寡腺苷酸合成酶和/或A LT以及本文公开的和/或本领域已知的其它标志物的水平，例如，以检查患者的治疗前状态和/或评估治疗方案的进程和/或设计患者特异性的治疗方案。本发明的实施方案也可以检查这些参数和/或其它参数的组合，所述其它参数例如:患者血浆中的￠-2-微球蛋白水平；乙型肝炎病毒的基因型或亚型；患者的以前医学治疗史；和/或由第一个治疗方案引起的副作用的存在或程度；和/或与肝纤维化有关的血清标志物的存在。肝纤维化的血清标志物另外包括、但不限于:透明质酸盐、N-端前胶原III肽、IV型胶原的7S结构域、C-端前胶原I肽和层粘连蛋白。肝纤维化的其它生化标志物包括:a-2-巨球蛋白、触珠蛋白、Y球蛋白、载脂蛋白A和Y谷氨酰胺转肽酶。如下面的实施例的公开内容所例证的，在本发明的实施方案中，也可以观察诸如下述因素的存在或程度:抑郁症、嗜中性粒细胞减少症、血小板减少症、以及一种或多种全身性流感样征状，它们可以由干扰素-a的施用引起。在抑郁症的测量中使用的方法和材料是本领域众所周知的(例如Beck Depression Inventory),且参见例如Golub等人，JUrban Health.2004Jun ；81 (2):278_90。在嗜中性粒细胞减少症和血小板减少症的测量中使用的方法和材料是本领域众所周知的，且参见例如Koskinas等人，Med Virol.2009年3月，24;81(5):848-852 和 Nudo 等人，Can J Gastroenterol.2006 年 9 月；20(9):589-92 如上面所指出的，通过与使用常规治疗方案可能实现的数目相比在更大数目的受感染个体中消除HCV，本发明的实施方案会在本领域中提供技术优点。本发明的实施方案的其它技术优点包括，例如，可以由根据常规治疗方案施用的干扰素-a引起的有害副作用的减少或消除。例如，在本发明的典型实施方案中，干扰素-a的连续输注允许该细胞因子在体内达到高循环浓度，同时并行地减少或消除不利的免疫学和/或血液学反应，所述反应可以发生在例如当推注施用该细胞因子时(例如，每周3次等施用的干扰素-a的推注)。在该背景下，本发明的实施方案包括:使用连续输注装置，给患者施用一定剂量的干扰素-a，以便减少或消除嗜中性粒细胞减少症和/或血小板减少症的发生和/或自身免疫病的诱发，所述病症在推注施用该细胞因子(例如常规HBV疗法)时观察到。本发明的示例性的实施方案包括:使用连续输注装置，给患者施用一定剂量的干扰素_a，从而使不利的免疫学和/或血液学反应(诸如嗜中性粒细胞减少症和/或血小板减少症)的发生和/或自身免疫病(例如甲状腺炎)的诱发与推注施用该细胞因子的治疗方案相比减少或消除至少 10、20、30、40 或 50%。一旦选择和施用治疗方案(例如在下面的实施例1或2中公开的)，从业人员然后可以获得由该治疗方案的施用引起的患者特异性的方案应答性分布。然后可以使用患者特异性的方案应答性分布来设计其它患者特异性的治疗方案。例如，本发明的某些实施方案包括:从患者获得药代动力学或药效动力学参数，从而观察患者对上面讨论的第一个治疗方案的特异性应答，其中所述药代动力学或药效动力学参数包括下述的至少一个:施用的干扰素-a在患者血浆中的浓度；或乙型肝炎病毒在患者血浆中的浓度；使用响应于第一个患者特异性的治疗方案在患者中观察到的药代动力学或药效动力学参数来获得第二个患者特异性的方案应答性分布；和使用所述第二个患者特异性的方案应答性分布来设计第二个(或第三个或第四个等)患者特异性的治疗方案。在下面的实施例3中讨论了这样的个性化的治疗方案的许多方面。如下面详细讨论的，使用计算`机系统执行本发明的实施方案。通常，所述计算机可操作地联接至输注泵，所述输注泵根据所述计算机提供的指令将干扰素- a递送给患者。任选地，所述系统包括:控制器，所述控制器用代表接受治疗方案的患者中的病毒应答的数学模型程序化，并程序化成基于该模型和临床参数(例如施用的治疗剂的体内浓度或病毒载量)的测量结果来调节治疗剂的给药速率。在本发明的某些实施方案中，使用控制器程序来调节施用给患者的干扰素_a的剂量、干扰素-a施用分布、干扰素-a施用的持续时间等。本发明的一个这样的实施方案是，一种给遭受乙型肝炎感染的患者施用干扰素_a的方法，所述方法包括:按照第一个治疗方案，将干扰素-a施用给所述患者；从所述患者得到药代动力学或药效动力学参数，以观察患者对第一个治疗方案的特异性应答，其中所述参数包括:由第一个治疗方案引起的患者血液中的干扰素-a浓度；或在患者中存在的乙型肝炎病毒的浓度。然后使用响应于第一个治疗方案在患者中如此观察到的药代动力学或药效动力学参数来设计患者特异性的治疗方案，一个这样的治疗方案可以例如编程进控制器中，所述控制器可操作地联接至连续输注泵。具有该程序的连续输注泵然后可以用于根据控制器编程给患者施用干扰素-a，例如，所述编程控制给药分布的一个或多个方面(例如给药时机、给药速率等)。如下面详细讨论的，本发明的实施方案包括系统，诸如包括计算机处理器等的那些，所述处理器等联接至药剂输注泵，并适合根据特定治疗方案来递送干扰素_a。通常，这些系统包括一个或多个控制机构，所述控制机构设计成调节干扰素_a的递送，例如允许根据预定输注分布来递送它的那些。例如，在本发明的有些实施方案中，将处理器编程为控制治疗方案，所述治疗方案包括设计成考虑下述因素的输注分布:患者的一个或多个特征(例如体重)，和/或感染患者的肝炎病毒的一个或多个特征(例如基因型)，和/或施用给患者的治疗剂的一个或多个特征(例如聚乙二醇部分的存在或缺失)。任选地，这样的分布选自在计算机系统中存储的多个预定的输注分布。在本发明的一个示例性的实施方案中，包含一个或多个计算机处理器的系统联接至药剂输注泵，以便施用治疗方案，所述治疗方案根据施用给患者的每千克的总干扰素_a和/或每天的总干扰素-a来设计。在本发明的一个有关的实施方案中，系统施用设计成考虑患者的体重和/或体重指数(BMI)的治疗方案(例如以增加或者减少根据患者的当前体重施用的干扰素-a的剂量或持续时间)。例如，设计成考虑患者体重的治疗方案，可以考虑选择80kIU/kg/天或者120kIU/kg/天或者160kIU/kg/天的连续施用的干扰素- a (例如甘乐能)的基于体重的剂量。 在本发明的另一个实施方案中，系统施用设计成考虑在患者中观察到的过去和/或当前病毒载量的治疗方案(例如以增加或者减少根据患者的当前病毒载量施用的干扰素-a的剂量或持续时间)。在本发明的另一个实施方案中，系统施用设计成考虑感染患者的肝炎病毒的具体基因型的治疗方案(例如以增加或者减少根据患者的HBV基因型施用的干扰素-a的剂量或持续时间)。在本发明的另一个实施方案中，系统施用设计成考虑诸如丙氨酸转氨酶、新蝶呤、2'，5'-寡腺苷酸合成酶等血清标志物在患者中的存在和/或过去或当前水平的治疗方案(例如以增加或者减少根据患者的过去和/或当前血清标志物水平施用的干扰素-a的剂量或持续时间)。在有些实施方案中，所述治疗方案可以基于单一因素，例如，仅患者的体重。在其它实施方案中，所述治疗方案是基于多个因素。在本发明的有些计算机执行的实施方案中，将控制器程序化，使得连续输注泵以下述方式施用干扰素-a:维持患者中的血清干扰素-a浓度值大于Crait (即与患者对治疗方案的持久应答相配的浓度阈值)；维持患者中的血清干扰素-a浓度在特定值:其中患者的干扰素-a的实际效力大于干扰素-a的临界效力；调节患者中的干扰素-a浓度，从而在乙型肝炎病毒载量衰减的不同阶段，给患者施用不同的干扰素-a给药方案。调节患者中的干扰素-a浓度，从而增加患者中的干扰素-a的实际效力和干扰素-a的临界效力之间的差异；或调节患者中的干扰素-a浓度，从而减少在干扰素-a施用期间观察到的不利副作用。在本发明的另一个计算机执行的实施方案中，所述控制器可操作地联接至连续输注泵，并程序化，使得所述泵根据治疗方案以下述方式给被HBV感染的患者施用干扰素-a:维持患者中的血清干扰素-a浓度值小于EC5tl(即干扰素-a的有效性是它的最大值的50%时的浓度)。在本发明的一个示例性的计算机执行的实施方案中，所述控制器可操作地联接至连续输注泵，并程序化，使得所述泵施用特定剂量的干扰素-a选定的时间段(例如至少I周到至少48周)，以维持血浆干扰素-a浓度高于设定点(例如100_700pg/mL)特定时间段；所述治疗方案另外包括:施用干扰乙型肝炎病毒复制的核苷类似物(例如核苷类似物，诸如拉米夫定、阿德福韦二匹伏酯、恩替卡韦、替比夫定或替诺福韦二吡呋酯)。在本发明的某些实施方案中，用于施用干扰素-a的系统联接至电子系统，所述电子系统用于管理在电子通信网络上的医学数据。例如，一个这样的电子系统可以包括至少一个可连接用于在通信网络上通信的电子服务器，所述至少一个电子服务器构造成用于:接收在患者中观察到的第一生理参数(例如患者的病毒载量或患者的干扰素-a的血清浓度)，基于所述第一生理参数，设定通过连续输注泵输注的干扰素-a的实验剂量(例如设计成测试患者的肝和肾如何快速地清除外源性干扰素-a的剂量)；接收患者的第二生理参数信息，其指示患者对实验剂量的干扰素-a的应答；然后基于所述第二生理参数，设定通过连续输注泵输注的干扰素_a的第二剂量。适合与本发明的实施方案一起使用的、用于管理在电子通信网络上的医学数据的示例性电子系统，参见例如美国公开号20090246171，其内容通过引用并入。本发明的另一个实施方案是程序代码存储装置，其包括:计算机可读介质；存储在计算机可读介质上的计算机可读的程序代码，所述计算机可读的程序代码具有指令，所述指令在被执行时会造成可操作地联接至药剂输注泵的控制器根据如下制备的患者特异性的治疗方案给被乙型肝炎病毒感染的患者施用干扰素-a:按照第一个治疗方案，将干扰素-a施用给所述患者；从所述患者得到药代动力学或药效动力学参数,从而观察患者对第一个治疗方案的特异性应答，其中所述药代动力学或药效动力学参数包括下述的至少一个:由第一个治疗方案引起的患者血液中的干扰素-a浓度，或在患者中存在的乙型肝炎病毒的浓度；使用响应于第一个治疗方案在患者中观察到的药代动力学或药效动力学参数，得到患者特异性的方案应答性分布；然后使用所述患者特异性的方案应答性分布，制备患者特异性的治疗方案。本发明的方法可以在多种被HBV感染的个体上实现，包括以前因为HBV感染进行过治疗或具有特定HBV菌株的那些个体。例如，本发明的有些实施方案包括下述步骤:通过将患者鉴定为以前用干扰素- a疗程治疗过的患者,选择所述患者进行治疗,其中观察到以前的干扰素-a疗程用于治疗与HBV感染有关的一种或多种征状是无效的。本发明的其它实施方案包括下述步骤:通过将患者鉴定为被特定HBV基因型感染的患者，例如被基因型A、B、C、D、E、F、G或H感染的患者,选择所述患者进行治疗。下面详细地讨论可用于实践本发明的实施方案的其它示例性的方法和材料。在本发明的实施方案中用于观察HBV的示例性方法和材料乙型肝炎病毒(缩写为HBV)是正嗜肝DNA病毒属的一个种，其也是嗜肝病毒科病毒的一部分。存在8个已知的基因型(标记为A至H)和这些基因型的许多亚型。不同的基因型可能以不同的方式对治疗做出应答(参见，例如Palumbo E(2007).^Hepatitis Bgenotypes and response to antiviral therapy:a review”.Am J Ther 14(3):306-9 ;和Mahtab MA,Rahman S,Khan M,Karim F(2008 年 10 月) “Hepatitis B virus genotypes:an overview”.Hbpd Int 7(5):457-64.PMID 18842489)。HBV基因型具有不 同的多核苷酸序列，且具有不同的地理分布。A型在欧洲、非洲和东南亚(包括菲律宾)流行。B和C型在亚洲流行；D型常见于地中海区域、中东和印度；E型局限于撒哈拉大沙漠以南非洲；F(或H)型限于中美洲和南美洲。已经在法国和德国发现了 G型。基因型A、D和F在巴西流行，并且所有基因型存在于美国，其频率取决于种族划分。遭受慢性乙型肝炎感染的人可能表现出一项或多项下述征象或征状，可以检查所述征象或征状(通常另外检查其它因素)，以便得到患者特异性的分布:(a)升高的血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)，(b)抗-HBV抗体的阳性检验，(c)通过HBV-RNA的阳性检验证实的HBV的存在，(d)慢性肝病的临床特征，(e)肝细胞损害。这样的标准不仅可以用于诊断乙型肝炎，而且可以用于评价患者对药物治疗的应答。如下面详细讨论的，本发明的某些实施方案包括下述步骤:监测受试者中的HBV病毒载量，和基于观察到的结果，调节治疗方案。类似地，在本发明的某些实施方案中，特定方法或方法步骤(例如特定方案)是否有效地抵抗HBV感染可以通过许多因素来测定，通常通过测量病毒载量。或者，在某些情况下，可以测量与HBV感染有关的其它参数，包括、但不限于肝纤维化。 通过本领域已知的多种操作，例如，通过测量血清中的病毒的滴度或水平,可以测量病毒载量。这些方法包括、但不限于:定量聚合酶链式反应(PCR)和/或分支DNA(bDNA)实验。许多这样的试验是可商业得到的，包括定量反转录PCR(RT-PCR)。在本发明的某些实施方案中，给HBV感染的个体施用治疗剂，诸如干扰素-a和/或小分子抑制剂，诸如核苷类似物诸如拉米夫定、阿德福韦二匹伏酯、恩替卡韦、替比夫定或替诺福韦二吡呋酯，然后通过监测HBV-RNA或HBV-DNA的水平(在体内是可检测的)的变化，观察对这样的药剂的应答。在该背景下，适当的治疗应答与在受感染个体的血液中可检测的HBV-DNA的水平的降低有关。理想地，治疗方案会降低该数值，使得不再存在任何可检测的HBV-DNA。尽管病毒滴度是给药方案的有效性的最重要的指标，也可以测量其它参数作为有效性的次要指标。次要参数 包括:肝纤维化的减轻；和特定蛋白的血清水平的降低。通过分析肝活组织检查样品，测定肝纤维化减轻。肝活组织检查的分析包括评估2个重要组分:通过“等级”(作为严重性和进行中的疾病活动的量度)评估的坏死性炎症，通过“阶段”(作为长期疾病进展的反映)评估的纤维化和实质的或血管的重塑的损害。参见，例如，Brunt (2000) Hepatol.31:241-246 ;和 METAVIR(1994)H印atology20:15_20，其内容通过引用并入。基于肝活组织检查的分析，指定评分。存在许多标准化的评分系统，它们会提供纤维化的程度和严重性的定量评估。这些包括METAVIR、Knodel1、Scheuer、Ludwig和Ishak评分系统。另一种替代性的、但是间接的测定病毒载量的方法是，测量针对HBV的血清抗体的水平。测量针对HBV的血清抗体的方法是本领域的标准方法，且包括酶免疫测定和重组免疫印迹测定，它们二者都包含:通过使血清样品接触一种或多种HBV抗原，检测针对HBV的抗体，并使用酶标记的第二抗体(例如，山羊抗-人IgG)，检测与HBV抗原结合的任何抗体。参见，例如，Weiss 等人(1995)Mayo Clin.Proc.70:296-297 ;和 Gretch(1997)Hepatology 26:43S_47S，其内容通过引用并入。用于本发明的实施方案中的示例性的治疗剂本发明的实施方案可以使用本领域已知的多种治疗剂，以构建患者特异性的分布，然后使用基于这些分布的经优化的方案来递送治疗剂。本文公开的方法的典型实施方案包括:给被HBV感染的个体施用干扰素-a (也称作“干扰素-a ”)。本发明的这种实施方案会优化使用本领域众所周知的核苷/核苷酸类似物(诸如拉米夫定、阿德福韦二匹伏酯、恩替卡韦、替比夫定或替诺福韦二吡呋酯)和干扰素-a治疗来治疗HBV感染的方案。本文使用的术语“干扰素- a (干扰素-alpha) ”是指，抑制病毒复制和细胞增殖并调节免疫应答的高度同源的细胞因子多肽。如本领域已知的，干扰素-a包括人干扰素-a 2a和2b (在本文中共同地称作“干扰素-a 2a/2b”)，它们是结合相同的特定细胞表面受体复合物(称作IFN-a受体(IFNAR))的几乎相同的干扰素-a多肽，且它们的差别仅为单个碱性氨基酸(赖氨酸相对于精氨酸)。由于它们的极端相似性，医学从业人员可以使用与核苷类似物(诸如拉米夫定、阿德福韦二匹伏酯、恩替卡韦、替比夫定或替诺福韦二吡呋酯)相组合的干扰素-a 2a或干扰素-a 2b来治疗HBV感染。在该背景下，技术人员教导了，例如，使用干扰素-a 2a或干扰素-a 2b的HBV治疗方案的对比表明，这2种几乎相同的多肽的效力和安全性没有显著差异(参见,例如Laguno等人,Hepatology 200949 (I):22-31 ;Scott等人，Drugs2008 68(6):791-801 ;Yenice 等人，Turk J Gastroenterol 2006 17(2):94-98;和 Kim 等人，Korean J Hepatol 2008 14(4):493_502，其内容通过引用并入)。干扰素-a包括、但不限于:重组干扰素a-2b诸如可从Schering Corporation,Kenilworth, N.J.得到的甘乐能干扰素,重组干扰素a-2a诸如可从Hoffmann-La Roche,Nutley, N.J.得到的罗扰素干扰素，重组干扰素_ a 2c诸如可从Boehringer IngelheimPharmaceutical, Inc., Ridge field, Conn.得到的 Berofor a 2 干扰素，干扰素 a-nl (天然的ct干扰素的纯化掺合物)诸如可从日本的Sumitomo得到的Sumiferon,或可从英国伦敦的Glaxo-Welicome Ltd.得到的惠福仁干扰素a-nl (INS),或共有序列a干扰素诸如在美国专利号4, 897,471和4，695，623中描述的那些，以及可从Amgen，Inc.，NewburyPark, Cal if.得到的具体产物,或干扰素a_n3(天然的a干扰素的混合物，由InterferonSciences 制备，并可在 Alferon 商标下从 Purdue Frederick C0.，Norwalk, Conn.得到)，或可从德国Frauenhoffer Institute或可从南韩Green Cross得到的得到的重组干扰素a。用于治疗HBV的干扰素a -2a或a 2b的使用是典型的。干扰素的生产方法参见例如美国专利号 4，530，901 和 5，741，485。在市场上可得到的不同干扰素包括，但不限于:a干扰素((IFN-a):罗扰素_-A、INTRON⑩-A;共有序列IFN:干复津⑩等));和干扰素((IFN-Ps):Betasermi 、RebifS)、Avonex 、Cinnovex 和 Berlex))。聚乙二醇化的干扰素-a-2b于2001年I月被批准，聚乙二醇化的干扰素-a-2a于2002年10月被批准。可商业得到的聚乙二醇化的干扰素的实例包括、但不限于:派罗欣 、佩乐能1-和Reiferon Retard 。如本领域已知的，诸如干扰素等治疗分子的不同制品不会表现出相同的活性，这样的活性因此由生产商公布。例如，对于干复津，公布的活性是IxlO9U/mg或lMIU/ug。对于聚乙二醇化的干扰素a 2b (佩乐能)，公布的活性(包装说明书)是0.7xl08U/mg或70，000U/ug。对于聚乙二醇化的干扰素a 2a(派罗欣)，公布的数据提示，聚乙二醇化的产品具有未聚乙二醇化的产品的活性的7%。在典型的实施方案中，使用有生物效力的未聚乙二醇化的干扰素-a (IFN- a -2a或IFN- a -2b)或共有序列干扰素。许多a干扰素被批准用于治疗肝炎。甘乐能(干扰素-a 2b，Schering Plough)适用于多种癌症疗法，包括许多血液学恶性肿瘤和乙型肝炎。在甘乐能包装说明书中没有提及治疗失败，但是，甘乐能治疗的标签仅适用于原初患者。罗扰素(干扰素-a 2a，Roche)是被批准用于肝炎的另一种干扰素-a。干复津(共有序列干扰素-a，Valeant)被标记仅用于肝炎。佩乐能(用12kD PEG(聚乙二醇)聚乙二醇化的干扰素-a 2b，ScheringPlough)是投放市场的第一种聚乙二醇化的干扰素-a。干扰素-a的聚乙二醇化会产生具有降低的生物活性、但是极大地增加的体内循环半衰期的分子。佩乐能被标记用于以体重为基础的每周单次注射给药。佩乐能仅被标记用于原初患者。佩乐能的半衰期是约48小时，所以在快速浓注以后第7天结束时，干扰素-a的血浆水平基本上是零。派罗欣(用40kD PEG聚乙二醇化的干扰素-a 2a，Roche)是被批准用于临床应用的第二种聚乙二醇化的干扰素-a。与佩乐能不同，对于所有患者而言，派罗欣通常以相同的剂量递送。象佩乐能一样，派罗欣仅适用于干扰素-a原初患者。由于与干扰素-a连接的PEG的更大分子量，派罗欣的药代动力学显著不同于佩乐能。派罗欣的循环半衰期是约3周，其在用药过量的情况下可能具有显著的安全性牵涉，但是不允许血浆中显著降低的波谷水平。如上面所指出的，本文公开的方法的某些实施方案包括干扰素(例如与诸如聚乙二醇等多元醇缀合的干扰素-a)的施用。通过使干扰素a与多种水溶性的聚合物偶联，可以制备这样的干扰素-a缀合物。这样的聚合物的非限制性列表包括:聚乙烯和聚环氧烷烃同聚物诸如聚丙二醇、聚氧乙烯化的多元醇、它们的共聚物和它们的嵌段共聚物。作为基于聚环氧烷烃的聚合物的一个替代方案，可以使用有效的非抗原性的材料，诸如葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、基于碳水化合物的聚合物等。这样的干扰素a-聚合物缀合物参见:美国专利号4，766，106、美国专利号4，917，888、欧洲专利申请号0 236987、欧洲专利申请号0510 356,0 593 868和0 809 996 (聚乙二醇化的干扰素a-2a)和国际公开号WO 95/13090。典型的聚乙烯-乙二醇-干扰素a-2b缀合物是PEG12cicic1-干扰素a2b。本文使用的短语“12，000分子量聚乙二醇缀合的干扰素a ”和“PEG12_-1FNa ”是指，诸如根据国际申请号WO 95/13090的方法制备的缀合物，且其含有在干扰素a-2a或_2b氨基与具有12000平均分子量的聚乙二醇之间的氨基甲酸酯连接。在本发明的某些实施方案中，在治疗方案的一个或多个相继阶段中施用的干扰素-a没有与多元醇缀合。在本发明的有些实施方案中，如此施用的干扰素-a包括2种干扰素-a物质:与多元醇缀合的第一种干扰素-a物质；和没有与多元醇缀合的第二种干扰素-a物质。任选地，在本发明的一个或多个不同的相继阶段中施用不同的干扰素-a物质。为了使在治疗期间泵重填的次数最小化，泵中的干扰素-a的供应可以持续延长的时间段。因为可装载的干扰素-a的量由药物蓄池容积固定，为了增加干扰素-a供应可以持续的时间的量，可以增加干扰素的效价以及干扰素-a的浓度。因此，在有些实施方案中，所述干扰素-a可以包括非常有效的干扰素。术语“非常有效的”是指这样的干扰素-a:其可以表现出有利的特征，诸如抗病毒活性、抗增殖活性、从细胞中清除肝炎病毒的效力、增加的抗病毒活性与抗增殖活性之比、或增加的ThI分化活性与抗增殖活性之比。由于这些特征，需要更少体积的干扰素_a即可对患者造成相同的治疗效果，因而非常有效的干扰素-a制剂可以在更低的流速施用。或者，高度可溶性的干扰素-a可以用于制备具有增加的干扰素浓度的制剂，所述制剂也可以在更低的流速施用。术语“高度可溶性的”是指，具有在至少5mg/ mL到至少10mg/mL之间的溶解度的干扰素-a。在典型的实施方案中，干扰素- a 浓度可以是至少 10MIU/mL、20MIU/mL、30MIU/mL、40MIU/mL、50MIU/mL、60MIU/mL、70MIU/mL、80MIU/mL、90MIU/mL、100MIU/mL、125MIU/mL、150MIU/mL、175MIU/mL、200MIU/mL和225MIU/mL到至少1500MIU/mL。通常，干扰素-a浓度是至少25MIU/mL。在实践本发明的方法时，试剂(诸如干扰素-a和/或核苷类似物，诸如拉米夫定、阿德福韦二匹伏酯、恩替卡韦、替比夫定或替诺福韦二吡呋酯)的治疗方案(例如治疗齐U、给药量、给药阶段、给药计划、给药途径，诸如此类)包括本领域通常用于以特定方式施用这些试剂的那些方案，所述方式通常造成与慢性乙型肝炎感染有关的一种或多种生理条件的改善。在该背景下，技术人员会理解，本领域已知的多种治疗方案可以用于和/或适合本发明的方法(例如在美国专利申请2006/0088502和2006/0024271和美国专利号6，849，254中描述的那些)。根据在特定个体中观察到的众多临床因素(已知在治疗期间会变化的因素)，医护人员可以控制和/或修改干扰素-a给药方案。具体地，技术人员会理解，就HBV感染而言，一个单个的预定方案不适用于所有患者，最佳的有效方案通常是考虑在特定个体中观察到的不同因素以后个别地设计的那些方案。例如，医护人员可以基于下述因素来选择具体的干扰素-a给药方案:观察到的感染患者的HBV的基因型或亚型，和/或通过定量PCR方法测得的患者中每ml血清的HBV-DNA的量。如在本领域中类似地已知的，根据患者的体重和年龄、是否观察到患者具有其它有关的病理学状况(例如肝硬化、肝癌、HIV感染等)，可以选择或控制给药方案。根据例如在特定个体中观察到的众多临床因素和/或这些患者的个人需要，可以通过多种途径(例如皮下地、肌肉内地或静脉内地)来施用干扰素-a。用于施用治疗有效量的干扰素- a和核苷类似物(诸如拉米夫定、阿德福韦二匹伏酯、恩替卡韦、替比夫定或替诺福韦二吡呋酯)的联合治疗的不同示例性方案的下述描述不是限制性的，相反仅作为可 以用于和/或适合本发明方法的、本领域已知的给药方案的典型实例而提供。在本发明的典型实施方案中，施用的干扰素-a选自下述的一种或多种:干扰素a-2a、干扰素a _2b、共有序列干扰素、纯化的干扰素a产品(例如通过重组技术生产的纯化的干扰素- a产品)和/或聚乙二醇化的干扰素- a。如本领域已知的,干扰素-a剂量可以用国际单位(IU)或毫克的多肽来表征，任选地在每千克患者体重和/或患者大小的另一种度量(例如m2)的试剂量的背景下。任选地，所述干扰素-a可以选自:共有序列干扰素、干扰素a-2a、干扰素a-2b或纯化的干扰素-a产品，并且施用的干扰素-a的量可以是通过连续输注从至少100万到至少2000万IU/天。在本发明的某些实施方案中，可以在HBV治疗中观察到的病毒周期的不同阶段中，以不同的剂量施用干扰素-a。例如，在本发明的一个这样的实施方案中，在病毒衰减的第一个和/或第二个阶段和/或肩和/或病毒衰减的最终阶段中施用不同剂量的干扰素-a，且可以包括，例如，每天在6-20MIU(例如至少6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、
11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5 或20MIU)之间的第一剂量的第一个特定时间段(例如2周)，随后是每天在6-20MIU之间的第二个不同剂量的另一个时间段(例如6周)，随后是每天在6-20MIU之间的第三个剂量的另一个时间段(例如16周到24周)。这样的剂量方案可以使用输注递送装置(例如药剂输注泵)，所述装置程序化成在治疗方案的不同阶段递送不同剂量的干扰素- a。由于干扰素- a可能暴露于高温和/或机械应力延长的时间段，可能希望制备增强干扰素-a的稳定性和防止它的降解的干扰素-a组合物。在一个实施方案中，通过混合的缓冲液系统，可以在水性介质中稳定化干扰素-a。例如，美国专利号6，734，162公开了可以用于制备这种组合物的方法和材料。也可以使用本领域已知的和使用的不同的其它方法。 因为干扰素可能造成不利的副作用，在有些实施方案中，可以以特定方式递送它们，所述方式会提供增加的药物在肝组织中的水平和降低的在非肝组织中的水平。在一个实施方案中，这可以如下实现:通过化学地修饰干扰素-a以使它失活，直到肝特异性的酶切掉所述修饰。这种技术的一个实例称作HepDirect,由Metabasis Therapeutics,Inc, La Jolla，CA提供。在另一个实施方案中，可以修饰干扰素以增强它向靶细胞的位点特异性的递送。适用于以此方式修饰干扰素的化合物包括、但不限于:乳糖胺化的(Iactosaminated)白蛋白(Stefano, J.Pharmacol.Exp.Ther., 2002 年 5 月；301:638_642)或半乳糖基化的聚(L-赖氨酸)(Gal-PLL) (Zhu 等人，Bioconjugate Chem., 19 (I),290-298,2008)。在其它实施方案中，通过药物递送装置，可以将干扰素-a腹膜内地或直接地递送至肝，在肝血管床的稍微上游，诸如递送进肝动脉中。使用本领域已知的和使用的多种不同的方法，可以测定体内样品(例如血液、血清、血浆、组织等)的干扰素-a浓度。一个合适的实例是基于电化学发光的试验和ORIGEN分析仪(IGEN International, Inc.Gaithersburg,MD)，其公开在例如 Obenauer-Kutner 等人，Journal of免疫学Methods，第206卷，第1-2期，1997年8月7日，第25-33页。在本领域中使用的其它方法包括在例如下述文献中公开的那些:Niewold等人，Genes Immun.2007 ；8:492-502 ;Pirisi 等人，Digestive Diseases and Sciences, 42 (4):767-7771(1997);Christeff 等人,European Journal of Clinical Investigation.32(1):43-50, 2002 年 I月；Sibbitt 等人，Arthritis&Rheumatism,第 28 卷，第 6 期，第 624-629 页，2005 ;和 Lam 等人,Digestive Diseases and Sciences, 42 (I): 178-85 (1997)。另外，用于提供血清中的干扰素-a浓度(例如100-700pg/mL)的定量测定的ELISA试剂盒可从供应商商业得到，包括例如可从Bender AlcdSystcmS (例如产品号BMS216CE)得到的人IFN-a钼ELISA CE和可从 Thermo Scientific Life Science Research Products (例如产品号 411101)得到的人IFNa比色测量ELISA试剂盒(血清样品)。本领域技术人员会理解，关于干扰素_ a的比活(例如，对于INTRON(O) A，2.6xl08IU/mg)的信息，会容易地允许以皮克和IU的方式表征干扰素-a。在本发明的有些实施方案中，干扰素-a可以与其它抗病毒剂(诸如拉米夫定、阿德福韦二匹伏酯、恩替卡韦、替比夫定或替诺福韦二吡呋酯)联合地施用给患者。对于遭受进行中的(慢性的)肝炎感染的患者而言，联合治疗是特别合乎需要的。合适的抗病毒剂包括，例如HBV聚合酶或蛋白酶抑制剂。这些抗病毒剂通常口服施用。本文公开的方法的实施方案包括，施用拉米夫定(CAS号134678-17-4)。拉米夫定(2' ,3' - 二脱氧-3'-硫代胞苷，通常称作3TC)是抑制肝炎的逆转录酶的胞苷类似物。它在商标名 Zeffix、Heptovir、Epivir 和 Epivir-HBV 下由 GlaxoSmithKline 销售。拉米夫定会改善e_抗原阳性的乙型肝炎的血清转化，并也改善肝脏的组织学分期。拉米夫定的长期使用可以导致抗性的乙型肝炎病毒(YMDD)突变体的出现。本文公开的方法的实施方案包括，施用阿德福韦二匹伏酯(CAS号106941-25-7)。阿德福韦二匹伏酯(以前称作双-POM PMEA，具有商品名Preveon和H印sera)是一种口服施用的核苷酸类似物逆转录酶抑制剂(ntRTI)。阿德福韦通过阻断逆转录酶来起作用，所述逆转录酶是对于乙型肝炎病毒(HBV)在体内的繁殖而言重要的酶。它被批准用于治疗成年人的慢性乙型肝炎，所述成年人具有活跃的病毒复制的证据以及血清氨基转移酶(主要是ALT)或组织学上活动性疾病的持久升高的证据。阿德福韦胜过拉米夫定(被批准用于治疗乙型肝炎的第一种NRTI)的主要益处是，病毒需要远远更长的时间段才能形成对它的抗性。本文公开的方法的实施方案包括，施用恩替卡韦(CAS号142217-69-4)。恩替卡韦是一种用于治疗乙型肝炎感染的口服抗病毒药。它在商品名Baraclude(BMS)和Entavir(Cipla)下销售。恩替卡韦是一种抑制HBV病毒复制过程中的反转录、DNA复制和转录的鸟嘌呤类似物。本文公开的方法的实施方案包括，施用替比夫定(CAS号3424-98-4)。替比夫定是一种用于治疗乙型肝炎感染的合成的胸苷核苷类似物。它在商品名Sebivo (Europe)和Tyzeka(美国)下由Novartis销售。本文公开的方法的实施方案包括，施用替诺福韦二吡呋酯(CAS号147127-20-6)。富马酸替诺福韦二吡呋酯(TDF或PMPA)在商品名Viread下由Gilead Sciences销售,是腺苷一磷酸的无环核苷膦酸二酯类似物。配制本发明的药用干扰素、核苷类似物和其它治疗剂组合物的方法是本领域技术人员已知的。参见，例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第 19 版，Gennaro (编)1995, Mack Publishing Company, Easton, PA。通常，在本发明的方法中使用的治疗剂与药学上可接受的载体相组合。术语“药学上可接受的载体”根据它的本领域接受的含义进行使用，意图包括与药用相容的任意的和所有的溶剂、分散介质、包衣剂、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。药学活性物质的这种介质和试剂的使用是本领域众所周知的。除了达到与活性化合物不相容的任意常规介质或试剂的程度以外，这样的介质可以用于本发明的组合物中。补充性的活性化合物也可以掺入组合物中。本发明的药物组合物配制成与它的预期给药途径相容。通过以低压冻干的制剂、水溶液或水性悬浮液的形式使具有适当纯度的希望的细胞因子与任选的药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂相混合，可以制备细胞因子(诸如干扰素_ a )的治疗组合物(参见，例如Remington:The Science and Practice ofPharmacy Lippincott ffilliams&ffilkins ;第 21 版(SOOS)JPAnsel' s PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems Lippincott ffilliams&ffilkins ;第 8 版(2004))。例如，可以用下述物质配制适合肠胃外给药的聚乙二醇化的干扰素a的药物组合物:合适的缓冲液，例如Tris-HCl、乙酸盐或磷酸盐诸如磷酸氢二钠/磷酸二氢钠缓冲液，和在无菌注射用水中的药学上可接受的赋形剂(例如，蔗糖)、载体(例如人血浆白蛋白)、毒性剂(例如NaCl)、防腐剂(例如硫柳汞、甲酚或苯甲醇)和表面活性剂(例如吐温或聚山梨醇酯)。可接受的载体、赋形剂或稳定剂在使用的剂量和浓度通常对受体是无毒的，且包括:缓冲剂，诸如Tris、HEPES, PIPES、磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(诸如十八基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵；苯扎氯铵、苄索氯铵；苯酚、丁醇或苯甲醇； 对羟基苯甲酸烷基酯，诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇；和间甲 ));低分子量(小于约10个残基)多肽；蛋白，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水聚合物诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖类、二糖类和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；糖类诸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；成盐的抗衡离子诸如钠；和/或非离子型表面活性剂诸如TWEEN 、PLURONICS 或聚乙二醇(PEG)。用于施用细胞因子的溶液或悬浮液可以包括下述组分；无菌的稀释剂，诸如注射用水、盐水溶液；不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成的溶剂；抗细菌剂，诸如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂诸如EDTA ;缓冲剂诸如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐；和用于调节张度的试剂，诸如氯化钠或葡萄糖。液体形式的干扰素制剂的合适载体包括、但不限于:水、盐水溶液、缓冲的溶液、血液、葡萄糖、浓缩的血浆、浓缩的或分级分离的血液、甘油或它们的任意组合。可以加入干扰素-a制剂中的可接受的赋形剂或稳定剂在使用的剂量和浓度对受体是无毒的，且包括本领域常用的缓冲剂和防腐剂。本文的制剂也可以包括要治疗的特定适应症必需的其它活性分子。本领域普通技术人员能够选择彼此不会不利地影响的、具有互补活性的活性分子，其量对于预期目的而言是有效的。在不同的实施方案中，所述制剂还可以包括生物活性剂，包括:神经递质和受体调节剂、抗炎剂、抗病毒剂、抗肿瘤剂、抗氧化剂、抗细胞凋亡剂、益智剂和生长剂、血流调节剂和它们的任意组合。另外，干扰素-a可以掺入持续释放组合物中，所述组合物设计成在一段时间内连续施用干扰素-a。例如，可以将干扰素捕获在如下制备的微球中:例如，通过凝聚技术，或通过界面聚合，例如，羟甲基纤维素或明胶-微胶囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊，它们分别在胶态药物递送系统(例如，脂质体、白蛋白微球、微乳剂、纳米颗粒和纳米胶囊)中或在粗乳状液中。这样的技术参见，例如，Remington' s Pharmaceutical Sciences,Lippincott Williams&Wilkins ;第21版(2005年5月I日)。或者，可以将干扰素掺入可生物降解的固体聚合物的半透性基质中。所述基质可以是成形的物体的形式，例如，膜、棒或丸。适用于持续释放基质的物质包括、但不限于:聚(0-羟基酸)、聚(丙交酯-共聚-乙交酯)(PLGA)、聚丙交酯(PLA)、聚乙醇酸交酯(PG)、聚(a-羟酸)的聚乙二醇(PEG)缀合物、聚原酸酯、多聚体阿司匹林、聚磷腈、胶原、淀粉、聚氨基葡糖、明胶、海藻酸盐、葡聚糖、乙烯基吡咯烷酮、聚乙 烯醇(PVA)、PVA-g-PLGA、PEGT-PBT共聚物(polyactive)、甲基丙烯酸酯、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、PE0-PP0-PE0 (普流罗尼类)、PE0-PP0-PAA共聚物、PLGA-PE0-PLGA或它们的组合。诸如乙烯醋酸乙烯酯和乳酸-羟乙酸等聚合物能够使分子释放超过100天。用于制备持续释放组合物的方法是众所周知的，参见例如美国专利号6，479，065。测定患者特异性的药代动力学和药效动力学参数:在本发明的某些实施方案中，使用一种或多种算法来得到方案应答性分布，后者可以用于例如设计和/或修改给患者施用的治疗方案(参见，例如国际申请号PCT/US2009/038617，其内容通过引用并入)。通常，使用一种算法来测定患者特异性的参数，诸如给患者施用的治疗剂的体内浓度、基线病毒载量、肝纤维化或肝硬化、或与病理学状况有关的标志物(诸如丙氨酸转氨酶(ALT)或天冬氨酸转氨酶(AST))的存在(例如在患者血清中)。所述算法可以进一步用于设计优化的治疗方案(例如干扰素-a剂量，该剂量经计算例如会避免与干扰素-a治疗可能有关的严重副作用)。在本发明的实施方案中，然后可以测试患者的干扰素-a血清浓度或病毒载量或本领域普通技术人员已知的任意其它有关参数多次。通过使本领域已知的(和本文所述的)药代动力学和药效动力学模型与该数据拟合，可以得到多个患者特异性的药代动力学和药效动力学参数。另外，在本发明的实施方案中，可以采用本领域已知的和使用的多种统计技术，例如，线性或非线性回归。在有些实施方案中，所述模型或它们的分析或数值形式的解可以彼此组合或替换，这是该技术领域的技术人员通常进行的。在本发明的某些实施方案中，第一个治疗方案可以包括:给患者施用一定剂量的干扰素- a，以便获得关于患者代谢干扰素- a的速率的信息，例如，以确定在血清中产生至少100_700pg/mL的中间浓度所需的干扰素-a在该患者中的剂量。在本发明的其它实施方案中，第一个治疗方案可以包括一定剂量的干扰素-a，所述干扰素-a是单独的，或者与治疗上有效的核苷/核苷酸类似物(诸如拉米夫定、阿德福韦二匹伏酯、恩替卡韦、替比夫定或替诺福韦二吡呋酯)相组合，所述核苷/核苷酸类似物经计算会避免实质的不利副作用，且可以由本领域普通技术人员从经验、群体数据、期刊论文等确定。作为非限制性实例，常规的干扰素-a可以通过连续输注装置以下述给药速率施用:在、或大约在6、6.5、7,7.5、8、8.5,9,9.5,10,10.5、11、11.5,12,12.5,13,13.5,14,14.5,15,15.5,16,16.5、17、17.5、18、18.5、19、19.5或20百万或更多国际单位(MIU)/天的速率。任选地，然后可以观察由该第一个治疗方案产生的循环干扰素-a水平，并且，如果必要的话，然后可以修改该方案，例如，以维持干扰素-a在该患者中的循环水平高于靶阈值，例如100-700pg/mL。本领域技术人员可以容易地改编与不同的干扰素(例如未聚乙二醇化的干扰素-a 2a、未聚乙二醇化的干扰素- a 2b等)有关的 现有方案，以与连续输注装置一起使用。在本发明的某些实施方案中，可以有利地改变一种或多种治疗剂的剂量，以便得到PK和pD参数的更好估测，以及确定这些参数是否已经变化。在一些这样的实施方案中，可以通过超过一种方法(即，快速浓注和连续输注)来施用干扰素_a。在其它实施方案中，可以采用不同的给药途径，例如，皮下推注和静脉内推注。在其它实施方案中，可以改变干扰素-a的量，例如，在不同的给药速率或不同的浓度施用干扰素-a。在治疗期间的任意时间，诸如开始治疗以后数小时、数天、数周或甚至数个月，可以改变剂量。在本发明的典型实施方案中，效力被定义为，药物产生希望的治疗效果或临床结果的能力。可以以总效力(e)的方式，以阻断病毒粒子生产(ep)的方式，或以减轻新感染(n)的方式，描述干扰素-a治疗的效力。效力也可以指示持续的病毒学应答、早期病毒学应答、快速病毒学应答的速率，诸如此类。术语“实际效力”是指，通过给患者施用干扰素剂量实现的效力。从临床结果(诸如干扰素血清浓度或病毒载量数据)，可以计算出实际效力。术语“临界效力”是指效力的临界值，使得对于高于所述临界值的效力而言，在大量患者中最终清除该病毒，而对于低于所述临界值的效力而言，在大量患者中没有清除该病毒。在该背景下，本领域技术人员会理解，观察到不同的患者对相同的HBV治疗方案会不同地做出应答，单个方案不会在所有患者中产生相同的结果。术语“希望的效力”是指，据估测会产生希望的临床结果的效力值，所述希望的临床结果包括、例如希望的下述值:病毒载量的变化速率，或病毒载量的变化趋势，被感染的靶细胞的数目，未被感染的靶细胞的数目，诸如此类。通常设置希望的效力，以使实际效力和临界效力之间的差异最大化，同时使对患者的副作用最小化。通过改变干扰素-a的给药速率，可以改变干扰素的效力。在本文中预见到的术语“给药速率”取决于随时间递送的干扰素-a的量，且可以通过改变干扰素的给药速率或干扰素的浓度来优化。另外，本文使用的术语“给药速率”也可以取决于干扰素-a的量，且可以通过转换更有效的干扰素-a制剂来改变。给药速率可以从一个恒定速率快速地或逐渐地改变成另一个，或根据大致正弦函数。本领域技术人员会理解，尽管可以在数小时或数天左右测定一些pK或pD参数，测定其它参数可能需要在更长的时间段(诸如数周或数个月)内采集的数据。另外，许多PK和PD参数以及模型的结构和复杂性可以在治疗期间变化。因此，可以在治疗过程中采集用于测定PK和pD参数的血液样品。更具体地，可以在开始治疗以后0到至少48周，采集样品。通常，可以在峰附近更频繁地采集血液样品，在尾部附近更低频率地采集。此外，取样的持续时间也可以取决于使用的干扰素-a的类型以及个体对治疗的应答。在一个具体的实施方案中，可以在第 I 周的 0、2、4、6、8、10、12、16、20、24、36、38、40、42、44、46、48、52、56、60、72、96、120、144和168小时，然后在第2、4、8、16、24、36和48周，采集用于测定的样品。在另一个实施方案中，每周直到第48周或第72周，采集样品。根据相同的或不同的计划，可以得到浓度和病毒载量的数据。还应当理解，可以更频繁地采集样品，以便给控制器提供足够的反馈，这些样品也可以用于测定或优化PK和pD参数。本领域普通技术人员可以理解，在本发明的不同的实施方案中，给药速率可以是彼此依赖的或独立的。如果是依赖的，可以将第一阶段的给药设置成落入第二阶段的给药速率(产生更高效力的给药速率)的至少5-95%、或至少20%至80%、或至少20-50%或至少25%内。第二阶段可以在治疗的剩余时间内持续，或者，可以继之以一个或多个额外的阶段。在额外阶段中的效力可以高于或低于在第二阶段中的效力。但是，在典型的实施方案中，与在治疗的第一阶段中的实际效力相比，治疗的第二阶段总是提供更高水平的实际效力。本发明的示例性的计算机系统实施方案例如，使用本领域已知的许多计算机系统中的一个，可以执行本文公开的发明的实施方案(例如与药物输注泵有关的那些)。图9A解释了一个示例性的一般化的计算机系统202，其可以用于执行本发明的要素，包括用户计算机102、服务器112、122和142以及数据库114、124和144。 计算机202通常包括一般用途硬件处理器204A和/或特殊用途硬件处理器204B (或者，在下文中共同地称作处理器204)和存储器206，诸如随机存取存储器(RAM)。计算机202可以与其它装置相连，所述装置包括输入/输出(I/O)装置诸如键盘214、鼠标装置216和打印机228。在一个实施方案中，计算机202如下运行:一般用途处理器204A执行在操作系统208的控制下的计算机程序210确定的指令。计算机程序210和/或操作系统208可以存储在存储器206中，且可以与用户132和/或其它装置接口，以接受输入和命令，并基于这样的输入和命令以及由计算机程序210和操作系统208确定的指令，提供输出和结果。输出/结果可以展示在显示器222上，或提供给其它装置用于展示或进一步加工或动作。在一个实施方案中，显示器222包括液晶显示器(LCD)，所述LCD具有多个单独可寻址的液晶。显示器222的每个液晶响应于从处理器204产生的数据或信息(来自计算机程序210和/或操作系统208的指令向输入和命令的应用)而变成不透明的或半透明的状态，以形成在显示器上的图像的一部分。通过图形用户界面(⑶I)模块218A，可以提供图像。尽管⑶I模块218A被描绘为单独的模块，执行GUI功能的指令可以停留或分布在操作系统208、计算机程序210中，或用特殊用途存储器和处理器来执行。
在特殊用途处理器204B中，可以执行根据计算机程序110指令由计算机202完成的一些或所有操作。在该实施方案中，通过存储在只读存储器(ROM)、可编程只读存储器(PROM)或闪速存储器(在特殊用途处理器204B中)或存储器206中的固件指令，可以执行一些或所有的计算机程序210指令。特殊用途处理器204B也可以通过电路设计进行硬连线，以执行一些或所有操作，以实现本发明。此外，特殊用途处理器204B可以是杂种处理器(hybrid processor)，其包括用于执行功能子集的专用电路，和用于执行更一般功能(诸如对计算机程序指令做出响应)的其它电路。在一个实施方案中，所述特殊用途处理器是专用集成电路(ASIC)。计算机202也可以执行编译器212，所述编译器212允许以编程语言(诸如COBOL、C++、F0RTRAN或其它语言)书写的应用程序210编译成处理器204可读的代码。结束后，应用程序或计算机程序210访问并操作从1/0装置接收的并存储在计算机202的存储器206中的数据，所述存储使用由编译器212产生的关系和逻辑。计算机202也任选地包括外部通信装置，诸如调制解调器、卫星链路、网卡或用于接收来自其它计算机的输入和向其它计算机提供输出的其它装置。在一个实施方案中，执行操作系统208、计算机程序210和编译器212的指令有形地收录在计算机可读介质(例如，数据存储设备220)中，所述介质包括一个或多个固定的或可移动的数据存储设备，诸如zip驱动器、软盘驱动器224、硬驱动器、CD-ROM驱动器、带式驱动器等。此外，操作系统208和计算机程序210包含计算机程序指令，所述指令当被计算机202访问、读取和执行时，会造成计算机202执行实现和/或使用本发明或将指令程序加载进存储器中所必需的步骤，从而建立特殊用途数据结构，造成计算机作为执行本文所述的方法步骤的特殊编程的计算机来运行。计算机程序210和/或操作指令也可以有形地收录在存储器206和/或数据通信装置230中，从而产生根据本发明的计算机程序产品或制品。这样，本文使用的术语“制品”、“程序存储设备”和“计算机程序产品”意图包括从任意计算机可读装置或介质可访问的计算机程序。当然，本领域技术人员会认识到，上述组件的任意组合或任意数目的不同组件、夕卜围设备和其它装置可以与计算机202 —起使用。尽管在本文中提及术语“用户计算机”，应当理解，用户计算机102可以包括便携式装置，诸如药物输注泵、分析物传感装置、手机、笔记本式计算机、袖珍计算机或具有适当加工、通信和输入/输出能力的任意其它装置。图9B显示了用于执行本文公开的方法的具体的示例性的实施方案系统10。可以以给药速率Q(t) 12，从输注装置11 (包括、但不限于泵、蓄池、输注袋等)施用干扰素-a。一旦开始治疗，通过试验或传感器16对患者的血液采样，可以测定干扰素-a血清浓度14 (表示为C (t))，并与控制器18通信，如浓度反馈回路20所示。除了回路20以外或替代回路20，系统10还可以包括病毒载量反馈回路22。根据回路22，通过试验或传感器26对患者的血液采样，可以测定患者的病毒载量24(表示为V(t))，并可以与控制器18通信。基于C(t)、V(t)或二者，控制器18可以计算出给药速率12，如果必要的话，然后可以调节它，这由控制器自带地实现，或由施用治疗的个体手工地实现。另外，从该数据可以测定患者特异性的PK参数13和pD参数15。尽管控制器18可以是常规的过程控制器诸如PID控制器，也可以使用自适应模型预测过程控制器或模型参照自适应控制。一般而言，可以用“过程”的数学模型对模型预测控制器编程，以预测对提议的输入变化的“过程”应答。这些预测然后用于计算适当的控制动作。响应于控制动作，用从“过程”测得的信息连续地更新模型预测，以提供控制器的反馈机制。另外，可以连续地优化数学模型，以匹配“过程”的性能。在图9B所示的系统中，可以用患者特异性的pK或pD参数、群体或亚群平均值或它们的组合以及药代动力学和药效动力学模型给控制器18编程，以计算实现希望的临床结果所需的给药速率。在治疗期间，控制器连续地加工从反馈回路接收的数据，以基于患者对治疗的应答来优化给药速率。在有些实施方案中，控制器18也可以操纵药代动力学和药效动力学参数以及基于浓度和病毒载量数据的数学模型，以采纳或定制个别患者和特定病症的模型。在图9B中，控制器18可以使用患者特异性的药代动力学或药效动力学参数、群体或亚群平均值或它们的组合以及药代动力学、药效动力学或病毒动力学模型，以基于C(t)、V(t)或二者计算希望的效力的给药速率。在图9B中，pK表示真实患者的物理药代动力学系统。另一方面，参数PK’ 19表示被控制器用于描述pK的药代动力学模型和参数值，且其可以从真实患者、群体或亚群平均值绘制。PD、C、V和Q使用类似的注释。在仅具有回路22的系统10的实施方案中，假定给定的患者具有一组个体药代动力学参数(表示为PK)，因而实际效力可以表示为浓度的函数，所述浓度是给药速率Q(t)的函数。控制器18可以使用药代动力学和药效动力学模型基于浓度或其它生理特征数据来计算适合希望的效力的给药 速率。这样的模型是已知的，且公开在，例如，Bonate,P.L.(2006).Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Modeling and Simulation.New York,Springer Science&Business Media ；Andrew H Talal,等人(2006) “Pharmacodynamicsof PEG-1FN a Differentiate HIV/HCV Coinfected Sustained Virological Respondersfrom Nonresponders.^Hepatology 43(5):943_953，Gabrielsson,J.和 D.Weiner(2000) Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Data Analysis:Concepts and Applications.Stockholm, Swedish Pharmaceutical Press 。用于施用诸如干扰素等试剂的系统:在本文所述的治疗方案中，可以以基本上连续的方式施用治疗剂(例如干扰素-a )。在本文中预见到的术语“基本上连续的方式”是指，在给药阶段中，给药速率总是大于零。该术语包括这样的实施方案:其中以稳定速率(例如连续输注装置)施用药物。在有些实施方案中，在整个治疗阶段，仅以基本上连续的方式施用干扰素_a。在其它实施方案中，这些干扰素-a施用方式可以在治疗的相同阶段中相组合，或在治疗的不同阶段中改变。在本发明的某些实施方案中，以“基本上连续的方式”施用治疗剂。通常，通过连续输注泵(例如通常用于给糖尿病患者施用胰岛素的泵)，以基本上连续的方式施用治疗齐U。合适类型的泵包括、但不限于:渗透泵、介体泵(interbody pump)、输注泵、植入泵、螺动泵、其它药用泵，或通过将导管插入在预期的递送部位处或附近来施用的系统，所述导管可操作地连接至药物递送泵。应当理解，这样的泵可以适当地植入在体内(例如植入患者的腹部(腹膜)腔)或佩戴在体外(例如夹到腰带环上)。本发明的典型方法采用用于本文所述方法的可编程泵。当选择合适的泵时，需要考虑许多特征。这些特征包括、但不限于:生物相容性(药物/装置和装置/环境界面)、可靠性、耐久性、环境稳定性、准确度、递送可扩缩性、流动递送(连续或脉冲流)、可携带性、可重复使用性、反压范围和功率消耗。尽管生物相容性总是一个重要的考虑因素，其它考虑因素的重要性随装置用途而变化。本领域普通技术人员能够选择适用于本文所述方法的泵。多种体外式或植入式泵可以用于施用干扰素。体外泵的一个实例是Medtronic MluiMed 泵，合适的植入泵的一个实例是 Medtronic SynchroMed 栗，二者均由Medtronic, Minneapolis, Minnesota生产。在这些泵中，将治疗剂从泵室泵入药物递送装置中，所述药物递送装置将治疗剂导向靶位。来自泵的治疗剂的递送速率，通常由处理器根据从程序调控器接收的指令进行控制。这允许该泵用于在指定的时间或在递送之间的设定的间隔连续地递送类似的或不同的量的治疗剂，从而控制释放速率与希望的靶向释放速率相对应。通常，将泵程序化成递送连续剂量的干扰素_a，以防止干扰素-a血清水平浓度的波动或至少使其最小化。可以皮下地、肌肉内地、肠胃外地、腹膜内地、透皮地或系统地递送干扰素-a。在具体实施方案中，可以皮下地或为了全身输注而递送干扰素-a。可以将药物递送装置连接至泵，并在皮肤下面连通至身体的预期的递送部位。合适的药物递送装置包括、但不限于:在美国专利号6，551，290和7，153，292中公开的那些装置。本领域已知的多种连续输注装置可以用于给被HBV感染的患者递送一种或多种抗病毒剂。例如，可以如下实现连续的干扰素-a施用:使用用于以适当间隔(例如至少每小时)进行皮下或静脉内注射的输·注泵，以会便利或促进希望的治疗效果的量，持续适当的时间段。通常，在本发明的方法中使用的连续输注装置具有高度渴望的特征，所述特征存在于例如由Medtronic公司生产和销售的泵中。在本发明的示例性的实施方案中，通过输注泵(诸如Medtronic MiniMed 508型输注泵)，施用细胞因子。508型目前是胰岛素泵疗法的主要选择，且具有安全性、可靠性和便利的悠久历史。通常，所述泵包括小的、手持式远程程序调控器，其能够使糖尿病患者程序化细胞因子递送，无需接近泵本身。或者，连续施用可以由例如本领域已知的另一种装置来实现:诸如，搏动式电子注射器驱动器(Provider Model PA 3000, Pancretec Inc., San Diego Calif.),便携式注射泵诸如Graseby MS 16A型(Graseby Medical Ltd.,Watford,Herts England),或恒定输注泵诸如Disetronic Model Panomat C_S渗透泵，也可以使用诸如可从Alza得到的泵。由于连续皮下注射的使用允许患者移动，通常胜过连续静脉内注射地选择它进行使用。可以将用于本发明的实施方案中的输注泵和监视器设计成紧凑型(例如小于15x15厘米)以及防水型，因而可能适合被用户携带，例如，借助于腰带夹。结果，可以精确地以自动化的方式将重要的药剂递送给用户，不会对用户的可动性或生活方式产生显著限制。泵和/或监视器的紧凑且便携的性质，会在使用装置时提供高度的多样性。结果，泵的理想排列可以宽泛地变化，这取决于用户的大小、活动、躯体残障和/或个人偏好。在一个具体的实施方案中，所述泵包括便利泵的可携带性(例如通过便利与移动用户的联接)的接口。典型的接口包括夹子、条带、夹具或扎带。为了与连续输注泵一起使用而定制的多种制剂是本领域已知的。例如，预见到使用这样的制剂，其模拟恒定的优化剂量注射，例如，但不限于，短效未缀合形式的干扰素-a以及长效干扰素-a -聚合物缀合物和不同的持续释放制剂。典型的给药途径包括肠胃外给药，例如，静脉内的、真皮内的、肌肉内的和皮下的给药。用于肠胃外的、真皮内的或皮下的给药的溶液或混悬液可以包括下述组分:无菌稀释剂，诸如注射用水、盐水溶液；不挥发性油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成的溶剂；抗细菌剂，诸如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，诸如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，诸如EDTA ;缓冲剂，诸如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，和用于调节张度的试剂，诸如氯化钠或葡萄糖。给药方案可以变化。这样的方案可以随疾病的严重性和希望的结果而变化。在给被HBV感染的人施用干扰素-a和/或核苷类似物(诸如拉米夫定、阿德福韦二匹伏酯、恩替卡韦、替比夫定或替诺福韦二吡呋酯)或其它治疗剂以后，可以以熟悉HBV感染的标志的熟练从业人员众所周知的多种方式，监测在所述个体中负载的HBV。在慢性肝炎感染的情况下，治疗有效量的药物可以减少在所述个体中可检测到的病毒颗粒的数目，和/或在一定程度上减轻与所述障碍有关的一种或多种征象或征状。例如，如上面详细公开的，为了跟踪受试者中响应于药物治疗的肝炎复制进程，可以测量血清样品中的肝炎DNA或RNA，例如，通过PCR操作，诸如其中嵌套聚合酶链式反应试验使用2组源自肝炎基因组的引物的 PCR 操作。Farci 等人，1991，New Eng.J.Med.325:98-104.Ulrich 等人，1990，J.Clin.1nvest.,86:1609-1614。然后可以使用肝活组织检查样品的组织学检查，作为评价的第二标准。参见，例如，Knodell等人，1981, Hepatology1:431-435,它们的组织学活性指标(肝门炎症、碎片状坏死或桥接坏死、小叶损伤和纤维化)会提供疾病活性的评分方法。在本发明的另一个实施方案中，提供了一种制品(例如试剂盒)，其含有可用于治疗上述的HBV感染的物质。所述制品可以包含容器和标记。合适的容器包括，例如，连续输注泵、输注管道集合、导管、瓶子、管形瓶、注射器和试管。所述容器可以由多种材料(诸如玻璃或塑料)制成。所述容器可以容纳可有效地治疗病症(例如慢性肝炎感染)的组合物(例如细胞因子或其它治疗组合物)，且可以具有无菌的访问口(例如所述容器可以是静脉内溶液袋或管形瓶，其具有可被皮下注射针刺穿的塞子)。在容器上或伴随容器的标记指示，所述组合物用于治疗所选的病症。所述制品另外可以包含第二个容器，所述容器装有药学上可接受的缓冲液，诸如磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。它可以另外包括从商业和用户观点看希望的其它物质，包括其它缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头、注射器和具有使用说明的包装说明书。在本发明的方法中有用的药物组合物可以与施用说明书一起包括在容器、包装或分配器中。所述结果可以是疾病的征象、征状或原因的减少和/或减轻，或生物系统的任何其它希望的改变。例如，在本发明的另一个实施方案中，提供了试剂盒，所述试剂盒含有可用于与干扰素一起治疗病理学状况的物质。所述制品包括具有标记的容器。合适的容器包括，例如，瓶子、管形瓶和试管。所述容器可以由多种材料(诸如玻璃或塑料)制成。所述容器容纳组合物，所述组合物具有可有效地治疗病理学状况(诸如HBV感染)的活性剂。在组合物中的活性剂通常是干扰素-a和/或核苷类似物，诸如拉米夫定、阿德福韦二匹伏酯、恩替卡韦、替比夫定或替诺福韦二吡呋酯。在容器上的标记指示，所述组合物可用于与干扰素-a和/或核苷类似物(诸如拉米夫定、阿德福韦二匹伏酯、恩替卡韦、替比夫定或替诺福韦二吡呋酯)一起治 疗病理学状况。本领域技术人员会理解，公开的方法、材料、系统、试剂盒等存在多种变换。例如，可以改变治疗的剂量或持续时间，这取决于ro V感染的方面,诸如在患者中观察到的消除的病毒粒子的量和/或多药抗性水平。贯穿本申请，提及不同的期刊论文、专利、专利申请和其它出版物等，以提供技术状态的例证(例如美国专利号(参见，例如美国专利号6，172，046、6，461，605、6，387，365和 6，524，570，美国专利申请号:20060257365、20070202078、20050112093、20050031586、20030004119 和 20030055013，和 Dahari, H.，A.Lo,等人(2007).“Modeling hepatitisCvirus dynamics:liver regeneration and critical drug efficacy.，’.T TheorBiol247 (2):371-81.Dahari, H., R.M.Ribeiro,等人(2007).“Triphasic decline ofhepatitis C virus RNA during antiviral therapy.，’Hepatology 46(1):16-21;和Dahari 等人，Curr Hepat Rep.2008 ；7 (3):97-105.)。本发明的范围不受本文公开的实施方案的限制，所述实施方案意图作为本发明的单个方面的单独例证，在功能上等同的任意实施方案都在本发明的范围内。另外，即使已经参照特定实施例和实施方案描述了本文的发明，应当理解，这些实施例和实施方案仅仅是本发明的原理和应用的示例。因此，应当理解，可以对示例性的实施方案做出众多修改，可以设计其它排列，而不脱离由下述权利要求书定义的本发明的精神和范围。描述该技术的方面的出版物包括:例如，美国专利申请号2005/0063949和2007/0077225 ；美国专利号 6，172，046,6, 245，740,5, 824，784,5, 372，808,5, 980，884 ;公开的国际专利申请 WO 96/21468, WO 96/11953 ;Torre 等人(2001)J.Med.Virol.64:455-459 ;Bekkering 等人(2001) J.Hepatol.34:435-440 ;Zeuzem 等人(2001) Gastroenterol.120:1438-1447 ；Zeuzem(1999)J.Hepatol.31:61-64 ；Keeffe 和 Hollinger(1997)Hepatol.26:101S-107S ；ffills (1990)Clin.Pharmacokinet.19:390-399 ；Heathcote 等人(2000)New Engl.J.Med.343:1673-1680 ;Husa 和 Husova(2001)Bratisl.Lek.Listy 102:248-252 ；Glue 等人(2000) Cl in.Pharmacol.68:556-567 ；Bailon 等人(2001) Biocon j.Chem.12:195-202 ；和 Neumann 等人(2001) Science 282:103 ；Zalipsky (1995) Adv.DrugDelivery ReviewsS.16,157-182 ；Mann 等人(2001)Lancet 358:958-965 ；Zeuzem 等人(2000)New Engl.J.Med.343:1666-1672 ;美国专利号 5, 985, 265,5, 908, 121,6, 177,074、5，985，263,5, 711，944,5, 382，657 和 5，908，121 ；0sborn 等人(2002) J.Pharmacol.Exp.Therap.303:540-548 ；Sheppard 等人(2003)Nat.1mmunol.4:63-68 ；Chang 等人(1999)Nat.Biotechnol.17:793-797 ；Adolf (1995)Multiple Sclerosis I 增刊1:S44_S47。除了本文所述的那些以外，本领域技术人员从前述描述和教导会明白本发明的模型和方法的不同修改，且类似地意图落入本发明的范围内。可以实践这样的修改或其它实施方案，而不脱离本发明的真实范围和精神。但是，本发明仅由所附权利要求书的范围限定。在说明书和附随的权利要求书中列举的、表示可以用数字来表征的值的所有数字(例如治疗的持续时间、治疗化合物的浓度等)可以被术语“约”修饰。实施例实施例1:给患者连续施用干扰素-a的一般治疗方案多种本领域接受的、用于治疗HBV的治疗方案可以适合用于本发明的实施方案中。例如，示例性的治疗 方案可以包括:移动输注泵(例如MiniMed 508型微输注泵)用于连续施用干扰素-a从而维持施用的干扰素-a的循环水平高于特定阈值的用途，例如足以维持干扰素- a在所述患者血清中的循环水平高于至少100、200、300、400、500、600或700pg/mL的稳态浓度的治疗方案。这样的方案可以包括，例如，施用6、9或12MIU的IFN-a (例如甘乐能⑩)/天持续至少I周到至少48周，例如如在下面的实施例2中详细讨论的。另一个示例性的方案包括:连续施用IFN-a 80，000IU/kg/天持续至少I周到至少48周。另一个示例性的方案包括:连续施用IFN-a 120，000IU/kg/天持续至少I周到至少48周。另一个示例性的方案包括:连续施用IFN-a 160，000IU/kg/天持续至少I周到至少48周。另一个示例性的方案包括:皮下地连续每周施用佩乐能1.5 ii g/kg持续至少I周到至少48周。通常，在这样的方案中，患者也接收口服核苷类似物，诸如拉米夫定、阿德福韦二匹伏酯、恩替卡韦、替比夫定或替诺福韦二吡呋酯。在患者已经完成第一时间段(例如1、2、3、4、5、6或7天、1、2、3或4周等)的第一个治疗方案以后，可以进行分析，以观察例如血清干扰素-a水平以及安全性/耐受性数据和结果量度，诸如本文公开的示例性的量度。如在下面的实施例3中讨论的，然后可以基于该分析结果来设计患者特异性的治疗方案。例如，假定所述分析显示干扰素-a的循环水平是在靶范围内，患者可以在疗程的剩余时间中继续指定的治疗。或者，可以给患者施用患者特异性的治疗方案，所述治疗方案设计成例如与施用给所述患者的第一个治疗方案相比增加血清干扰素-a水平。 本发明的实施方案另外包括系统，诸如包括计算机处理器等的那些，所述处理器等联接至药剂输注泵，并适合根据特定治疗方案来递送干扰素_a。在本发明的有些实施方案中，所述系统包括一个或多个控制机构，所述控制机构设计成调节干扰素-a的递送，例如允许根据预定输注分布来递送它的那些。例如，在本发明的有些实施方案中，处理器控制治疗方案，所述治疗方案包括设计成考虑下述因素的输注分布:患者的一个或多个特征(例如体重)，和/或感染患者的肝炎病毒的一个或多个特征(例如基因型)，和/或施用给患者的治疗剂的一个或多个特征(例如它与聚乙二醇部分的缀合)。任选地，这样的分布选自多个预定的输注分布。在本发明的某些实施方案中，所述系统可以可操作地联接至输入，所述输入提供关于患者血清中的外源性IFN-a浓度的信息(例如联接至传感器的输入)，然后使用所述处理器来调节施用给患者的干扰素的剂量，从而向上或向下调节得到的体内血清浓度(例如从而落入预定的靶浓度范围内)。实施例2:给不能对常规治疗方案做出应答的HCV感染的患者皮下连续输注干扰素_a的临床研究背景和原理慢性丙型肝炎的治疗已经表现出不均匀的成功，当前的临床实践仅在约50%的受感染个体中消除了 HCV。结果，存在一组剩余的因素诸如病毒基因型，它们可以例如降低在基因型I中的应答率。使用聚乙二醇干扰素-a和利巴韦林对HCV基因型I患者的最佳治疗，已经导致在41-60%之间的持续的病毒学应答(SVR)率(参见，例如Manns等人Lancet2001 ；358:958-965 ;Fried 等人N Engl J Med 2002 ；347:975-982 ;Hadziyannis 等人 Ann Intern Med 2004 ；140:346-355 ;和 Zeuzem 等人 C.JHepatol 2005 ；43:250-257)。这些结果的改善和以前的无应答者的再治疗，被认为是本领域的最大挑战。通过维持恒定的血液水平，干扰素(IFN) a的聚乙二醇化已经改善了常规干扰素-a的药代动力学分布。这已经实现每周I次的IFN-a给药，并产生更高的应答率。但是，已经证实，由于聚乙二醇化导致的IFN-a分布容量受到显著限制(参见，例如Zeuzem等人Semin Liver Dis 2003 ;23增刊1:23_8)，即一个降低生物活性并潜在地降低治疗效力的因素。如本文公开的，没有通过与多元醇缀合进行化学修饰的IFN-a的连续施用，可以通过提供持久的且恒定的水平的全效IFN-a蛋白(具有与内源干扰素等效的药代动力学分布的蛋白)来克服这些问题。已经在慢性HCV患者中研究了连续IFN-a输注的方面。例如，Carreno等人在12位用连续皮下IFN-a 2a(9MIU)治疗28天的患者中观察到血清ALT的显著降低(参见，例如Carreno等人J Med Viroll992 ;37:215-219)。没有观察到需要剂量修改的不可逆的副作用。在来自Schenker等人的研究中，在7位以前用标准的IFN-a 2b疗程治疗的患者中，以60，000IU/h (1000万IU/周)的速率，通过连续皮下输注施用IFN- a 2b持续3个月的时段(参见，例如 Schenker 等人 J Interferon Cytokine Resl997 ； 17:665-670)。在输注部位处，连续输注被较好地耐受。此外，与以前的间断给药相比，全身副作用的类型是类似的，但是强度更低。就皮下输注而言,Medtronic Inc.具有一种泵递送系统(MiniMed ，508型微输注泵)，该系统已经在10位慢性HCV无应答者中的每天9 u gIFN a con-1的连续施用中表现出良好的安全性和耐受性特性(参见，例如Tong等人Hepatology 2003 ；38:304A)。来自Tong等人的研究的初步数据表明，与其它联合治疗相比，在类似的时间点处，HCV RNA大幅减少。另外，高剂量的IFN-a和PEG-1FN-a已经在以前的无应答者中产生改善的结果(参见，例如 Vroli jk 等人 J Viral Hepat 2003 ；10:205-209 ;Marcellin 等人 Hepatology200542:657A ;和 Cornberg 等人 J Hepatol2006 ；44:291-301)。尽管在这些研究中更频繁地看到副作用，没有认为耐受性显著低于标准治疗。最近的试验证实,在实现SVR时,最佳的RBV剂量(大约15mg/kg/天)正如最佳的IFN- a剂量一样重要(参见，例如Reddy等人J Hepatol2004 ；40: 149 ;和Shiffman等人Ifepatology 2005 ;42:217A)。在最近的研究中观察到显著更高的SVR率，所述研究对比固定的RBV给药和基于体重的 给药(参见,例如Jacobson等人Hepatology 2005 ；42:77A)。无应答者的中等比例已经与较差的患者顺应性相关联，可能受下述因素的影响:神经精神病学的不良作用，基于血细胞减少来调节或停止药剂的医生。如果已经防止由不利事件或实验室异常导致的剂量减少，SVR率可能更高。该实施例提供了来自临床试验的数据，所述临床试验设计成检查IFN-a的连续施用对经证实(PEG-) IFN- a /RBV联合治疗难治的患者的影响。对于以前的(PEG-) IFN- a /RBV联合治疗难治的慢性丙型肝炎患者，我们研究了与15mg/kg/天RBV ( Rd 叱t 丨 )相组合的高剂量IFN-a 2b (Intron A )连续皮下施用48周和最佳的副作用控制，以便维持最高可能剂量的IFN- a 2b和RBV 48周。如下面讨论的，我们观察到与每周3次或每天I次皮下注射IFN-a 2b相比，连续皮下泵递送IFN-a 2b的提高的耐受性，和由于全效干扰素-a蛋白的持久的且更高的水平导致的增加的抗病毒活性和生物学效价。在下面公开了该临床试验研究的方面。研究的目的该研究使用连续输注装置(诸如MiniMed 508型微输注泵装置)来研究治疗方案，所述治疗方案可以优化连续皮下施用的高剂量IFN-a 2b/利巴韦林联合治疗在HCV(例如基因型I)患者中的剂量、安全性和耐受性，所述患者诸如对以前的(peg)干扰素/利巴韦林联合治疗无反应的那些。首要目的: 研究连续皮下输注的高剂量IFN-a 2b的安全性和耐受性(严重的不利事件、等级4NCI毒性、完成治疗的患者的百分比或剂量调节原因)。次要目的: 研究与每天口服利巴韦林相组合的、48周连续皮下输注不同(高)剂量的IFN- a 2b是否会在HCV基因型I患者中导致ETR和SVR，所述患者对以前的(peg)干扰素/利巴韦林联合治疗无应答。 研究病毒载量的衰减。 研究免疫应答。研究的设计患者数目30位患者,每个治疗组10位患者设计(试验类型)单中心的、随机化的、具有3个组的剂量发现研究。研究药剂、 剂量和持续时间使用MiniMed⑩装置，共30位患者随机化地通过连续皮下输注接受6、9或12MIU的IFN-a 2b/天共48周。所有组接受每天2次下述剂量的口服利巴韦林S 65kg:IOOOmg/ 天,> 65_80kg: 1200mg/ 天,> 80_100kg: 1400mg/ 天和> 100kg: 1600mg/ 天。在72周时进行随访。结果，施用治疗共48周的治疗期。治疗后随访持续24周。结果测量主要结果: 高剂量连续皮下输注的IFN- a 2b的安全性和耐受性。次要结果: 在第48周(治疗结束，ETR)和治疗结束后24周(持续的病毒学应答，SVR)通过定性试验测得的HCV RNA阴性。 表示为2，5，-寡腺苷酸合成酶(2，5，-0AS)和^ 2_微球蛋白活性的IFN- a 2b生物活性。 通过IFN- a 2b水平测得的药代动力学。 在治疗期间的病毒衰减。 在治疗结束时和在随访结束时血清ALT的标准化。 在治疗之前、过程中和之后的免疫学应答(树枝状细胞(DC)和调节T-细胞(Tregs)在外周血中的频率、DC的功能和HCV特异性的T-细胞应答)。 使用SF-36和SCL-90问卷对生活质量和精神病理学进行心理学评估。患者的选择患者登记在该研究中登记了共30位合格的具有慢性丙型肝炎基因型I或4的患者，他们对常规HCV抗病毒疗法无应答。
选择标准: 丙型肝炎基因型I或4，对(peg)干扰素-a /利巴韦林治疗无应答。 在过去，(peg)干扰素-a或常规干扰素-a +利巴韦林联合治疗进行了至少12周，且在第12周时HCV RNA减少小于2-log，在第24周时HCV RNA阳性，在治疗期间突破或在治疗后复发。 至少12周between末端of (peg)干扰素/利巴韦林治疗和start of高剂量IFN-a/利巴韦林治疗。 持久指示抗病毒疗法,诸如持续升高的血清ALT或持续的或渐进的纤维化的组织学证据。
18-60 岁。淘汰标准: 自以前的治疗结束以后，渐进性肝病的征象，通常超过HCV抗病毒疗法的被接受的标准: 血清胆红素> 35iimol/l，白蛋白< 36g/l，凝血酶原时间> 4秒，或血小板< 100, 000/mm3。 代偿失调的肝硬化(定义为在有肝硬化、腹水、胃出血、食管静脉曲张或脑病存在下的黄疸)。 肝脏成像(US、CT或MRI)，具有肝细胞癌的证据(肝脏成像应当在筛选之前的3个月内进行)或甲胎蛋白>20ng/mL 其它获得的或遗传的肝病原因，其可以解释肝病活性。 乙型肝炎病毒或人免疫缺陷病毒(HIV)的共同感染。 可能干扰该研究的其它显著的医学疾病:显著的心血管的、肺的或肾的功能障碍，在以前的5年中除了皮肤基底细胞癌以外的恶性肿瘤，免疫缺陷综合征(例如HIV阳性、类固醇治疗、除了角膜和毛发移植以外的器官移植)。
严重的癫痫发作史或当前的抗惊厥药使用。 开处方的药剂较差地控制甲状腺疾病的历史。
IFN- a和/或利巴韦林的禁忌症: 严重的精神异常，诸如重性精神病、自杀观念、自杀未遂，和/或在以前的(peg)干扰素-a治疗中表现出抑郁症。严重的抑郁症包括下述的:(a)由于抑郁症已经住院的受试者，(b)由于抑郁症已经接受电惊厥疗法的受试者，或(C)其抑郁症已经导致长期工作缺席和/或日常功能的显著破坏的受试者。具有轻度抑郁症历史的受试者可能被考虑进入该方案，条件是，所述受试者的精神状态的治疗前评估支持:该受试者是临床上稳定的，且在研究期间存在对患者的精神状态的进行中的评价。 在以前的治疗期间免疫学障碍的复活。 与视网膜异常有关的视力征状。 妊娠、母乳喂养或不适当的避孕。 地中海贫血、球形细胞增多症。 物质滥用，诸如酒精(彡80gm/天)和静脉内药物。如果受试者具有物质滥用史，为了考虑包括在方案中，所述受试者必须戒除使用滥用的物质至少2年。
在研究人员看来会使患者不适合登记的任何其它病症，或可能干扰患者参与和完成研究的任何其它病症。 研究药剂、供给和患者的治疗药剂和给药方案使用MiniMed⑩装置，通过连续皮下输注，所有患者接受IFN-a 2b。将患者随机化至下述剂量方案之一:I) 12MIU IFN- a 2b/ 天。2) 9MIU IFN- a 2b/ 天。3) 6MIU IFN- a 2b/ 天。利巴韦林以200mg片剂得到，并基于体重给药(大约15mg/kg/天，参见下表I)。表1:利巴韦林给药

权利要求
1.干扰素-a在生产用于连续输注装置的用于治疗乙型肝炎感染的组合物中的用途，其中生产干扰素-a组合物，以允许所述连续输注装置在皮下施用干扰素-a时维持患者血清中干扰素- a的平均循环水平高于至少100pg/mL的稳态浓度至少I周到至少48周。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述干扰素-a没有与多元醇缀合。
3.根据权利要求1所述的用途，其中在被鉴别为具有与慢性HBV感染有关的单核苷酸多态性(SNP)的患者中使用所述干扰素-a，其中所述SNP选自:rs2856718、rs7453920、rs3077、rs9277535、rs2284553、rs9808753 或 rsl7401966。
4.根据权利要求1所述的用途，其中在被乙型肝炎基因型A或基因型D病毒感染的患者中使用所述干扰素-a。
5.根据权利要求1所述的用途，其中在测定患者的乙型肝炎e抗原状态以后，在所述患者中使用所述干扰素-a。
6.根据权利要求1所述的用途，其中在患者中使用所述干扰素-a至少5、6、7、8、12、24、36或48周的持续时间。
7.根据权利要求1所述的用途，其中所述干扰素-a维持患者中干扰素-a的循环水平高于至少100、200、300、400、500、600或700pg/mL的平均稳态浓度阈值。
8.根据权利要求1所述的用途，其另外包括:给患者施用拉米夫定、阿德福韦二匹伏酯、恩替卡韦、替比夫定或替诺福韦二吡呋酯。
9.根据权利要求1所述的用途，其中所述干扰素-a在1、2、4、8、10、12、14或16周以后使患者中HBV的水平降低至少2个对数(100倍)或3个对数(1000倍)。
10.一种用于给具有丙型肝炎感染的患者施用干扰素-a的系统，所述系统包括: 连续输注泵，所述连续输注泵具有包含干扰素-a的药剂蓄池； 处理器，所述处理器可操作地连接至所述连续输注泵，并包括指令组，所述指令组造成所述连续输注泵根据治疗方案将所述干扰素- a施用给所述患者，所述治疗方案包括:给所述患者皮下施用干扰素-a ;其中所述治疗方案足以维持所述患者血清中干扰素-a的循环水平高于稳态浓度阈值至少I周到至少48周。
11.根据权利要求10所述的系统，其中: (a)所述丙型肝炎病毒是基因型AHBV ； (b)所述丙型肝炎病毒是基因型DHBV ； (C)在施用所述干扰素_a之前，所述患者被鉴定为乙型肝炎e抗原血清阳性的； (d)所述治疗方案足以维持所述患者中干扰素-a的循环水平高于至少200、300、325、350、375、400、425、450、475、500、525、550、575、600、625、650、675 或 700pg/mL 的浓度； (e)所述治疗方案施用至少4、8、12、24、36或48周的持续时间；或 (f)所述治疗方案足以在1、2、4、8、10、12、14或16周以后使所述患者中HCV的水平降低至少2个对数(100倍)或3个对数(1000倍)。
12.根据权利要求10所述的用于施用干扰素-a的系统，其中所述用于施用干扰素-a的系统联接至电子系统，所述电子系统用于管理在电子通信网络上的医学数据，所述电子系统包括: 可连接用于在所述通信网络上通信的至少一个电子服务器，所述至少一个电子服务器被构造成用于:接收有关在患者中观察到的第一生理参数的信息； 基于所述第一生理参数，设定通过所述连续输注泵输注的所述干扰素-a的第一剂量; 接收所述患者的第二生理参数信息，所述第二生理参数信息指示所述患者对所述第一剂量的干扰素_a的应答；和 基于所述第二生理参数，设定通过所述连续输注泵输注的所述干扰素-a的第二剂量。
13.根据权利要求10所述的系统，其中所述连续输注泵: 具有小于15x15厘米的尺寸；或 可操作地联接至便利所述患者在使用所述连续输注泵时的运动的接口，其中所述接口包括夹子、条带、搭扣、夹具或粘合剂条。
14.根据权利要求10所述的系统，其中所述干扰素-a没有与多元醇缀合。
全文摘要
本发明提供了用于治疗乙型肝炎感染的方法和系统。通常，所述方法包括使用连续输注装置，给患者皮下地施用干扰素-α，其中该治疗方案足以维持患者血清中的干扰素-α的循环水平高于靶浓度一定时间段。
文档编号A61P1/16GK103071147SQ20121024943
公开日2013年5月1日 申请日期2012年7月18日 优先权日2011年10月26日
发明者W.P.范安特卫普, E.A.格罗文德, R.M.谢勒, J.兰德 申请人:麦德托尼克公司