专利名称：取代双芳基亚甲基环烷基衍生物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类新的抗肿瘤化合物，具体涉及一系列取代双芳基亚甲基环烷基衍生物及其合成方法，还涉及该类化合物在抗肿瘤方面的应用。
背景技术：
随着人类肿瘤发生率的升高，对抗肿瘤药物的需求也与日俱增。迄今使用的抗肿瘤药物毒副作用大，选择性差。目前，抗有丝分裂剂为临床应用最为有效的一类药物(紫杉醇、秋水仙碱)，然而，不良反应及由于磷酸化糖蛋白的过度表达所产生的多药耐药已经极大的限制了这些药物的临床应用。选择性的破坏肿瘤相关脉管系统的破坏血管的药物(Vascular disruption agents,VDAs)与传统的抗癌药相比,具有许多优越性,成为现阶段抗肿瘤药物研究的热点。
·
破坏血管的药物与通过抑制肿瘤血管生成的抗血管生成的药物不同，它们作用于已存在的肿瘤血管。VDAs与传统的抗癌药相比，具有许多优越性1)选择性它选择性地作用于肿瘤组织正在分裂增殖的血管内皮细胞，而不作用于正常组织静息的血管内皮细胞；2)高效性一条血管可以为成百上千的肿瘤细胞提供氧气和养分，只要破坏一处，即可切断上游和下游的血流；且不必杀死内皮细胞，只要细胞形状和功能的改变即已足够；3)不易产生耐药性因为内皮细胞是正常的二倍体细胞，不容易产生因基因突变而导致的耐药性；
4)快速性VDA只要一次给药，在数小时内即可引起快速和选择性的肿瘤新生血管的关闭，最终由于缺氧及养分缺乏，导致肿瘤坏死。因而，VDAs可以间歇给药，不需长时间缓慢给药；
5)可测性临床上可测的一些肿瘤环流参数，可以提供检测VDAs生物活性的替代标记；6)药物可达性内皮细胞紧邻血流，所以不存在治疗药物运输的问题；7)与其它化疗药、放疗等的互补性=VDAs可以有效杀灭肿瘤组织中心的细胞，但肿瘤边缘的细胞可以从周围的正常组织的血管得到氧气和养分，得以存活；而这与其它治疗方法刚好相反，起到互补作用，在联合治疗上，有非常好的应用前景。CA-4是破坏血管的药物的先导物。临床前研究表明，CA-4及其类似物似乎优于现有的许多微管蛋白抑制剂，因为它们可在最大耐受剂量以下产生抗肿瘤脉管系统作用，是一类极具开发价值的抗肿瘤药物。由于CA-4作用机制的新颖性和独特性，并且起效剂量低，毒副作用较小，具有巨大的临床应用前景，在近十几年引起了全世界的制药公司和药物学家的关注和广泛研究。构效关系研究表明，两个芳香环的顺式构型和A环的3个甲氧基是CA-4强细胞毒性的重要条件。但是，CA-4结构中的顺式双键易在保存和使用的过程中异构化为热力学上更稳定的反式双键，从而降低活性。因此，许多研究都在致力于用不同的衔接物包括不同的杂环体系替代CA-4的顺式双键来避免CA-4结构异构化的问题，同时改变CA-4的B环以期得到具有更好的药效和药代动力学特征的CA-4类似物。目前文献已报道有取代双芳基甲酮类化合物具有抗肿瘤活性，但该类化合物活性仍需进一步提闻。
发明内容
本发明所解决的主要技术问题在于通过对取代双芳基亚甲基环烷基衍生物的构效研究，筛选并合成出一类新的抗肿瘤化合物，可作为小分子微管蛋白抑制剂，该类化合物不仅具有抗微管作用，还具有显著的抗肿瘤活性，并且具有分子量小、合成简单、毒副作用小的优点。为了解决上述问题，本发明首先提供了具有通式I结构的取代双芳基亚甲基环烷基衍生物或其药用盐
I oil V W
I·其中，R1代表独立连接在苯环上形成取代的一个或多个以下基团卤素、低级烷基、氰基、羟基、巯基、酰基、酯基、酰胺基、羧基、低级烷氧基或芳基氧基、低级烷硫基或芳基硫基、硝基、氨基，并且多个取代的基团可以相同也可以不同。R2代表氢或独立连接在环烷基环上形成取代的一个或多个以下基团卤素、羟基、低级烷基，并且多个取代的基团可以相同也可以不同。W代表的是未取代或R3取代的芳基、杂芳基或稠环杂芳基，其中R3代表独立连接在芳环、杂芳环或稠环杂环上形成取代的一个或多个以下基团卤素、低级烷基、氰基、羟基、巯基、酰基、酯基、酰胺基、羧基、低级烷氧基或芳基氧基、低级烷硫基或芳基硫基、硝基、氨基，并且多个取代的基团可以相同也可以不同。η代表1-6的整数。本发明的取代双芳基亚甲基环烷基衍生物定义中所述的W代表未取代或R3取代的苯基，吡啶基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，萘基，氧萘基，喹啉基，苯并吡喃基，吲哚基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基或苯并噁唑基；W与母体结构的连接位置可在任何可连接的位置上，同时R3取代基的位置可在任何可连接的位置上。优选的，当W所代表的杂芳基为吡咯基，呋喃基，噻吩基或噁唑基时，其与母体结构的连接位置在C2和C3位；当W所代表的稠环杂芳基为萘基，氧萘基或喹啉基时，其与母体结构的连接位置在C2位和C6位和C8位；当W所代表的稠环杂芳基为苯并吡喃基时，其与母体结构的连接位置在C2位和C3位；当W所代表的稠环杂芳基为吲哚基时，其与母体结构的连接位置在Cl，C2，C3和C5位；当W所代表的稠环杂芳基为苯并噻吩基或苯并呋喃基时，其与母体结构的连接位置在C2，C3和C5位；当W所代表的稠环杂芳基为吲唑基时，其与母体结构的连接位置在C3和C5位；当W所代表的稠环杂芳基为苯并噁唑基时，其与母体结构的连接位置在C3和C5位。η优选为1，2，3或4 ;更优选为1，2或3 ;最优选为I。所述“低级烷基”尤其是指碳原子数在1-6的直链或支链的烷基或碳原子数在3-6的环烧基，例如，甲基、乙基、异丙基、正丙基、稀丙基、环丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、环戊基、正己基、异己基、环己基等。优选为甲基、乙基或丙基。当为取代的低级烷基时，可为二卤代或三卤代烷基，例如三氟甲基、三氟乙基、三氯甲基、三
氯乙基、三溴甲基、三溴乙基等。所述“低级烷氧基”可以是碳原子数在1-6的烷氧基或取代的烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、异丙氧基、正丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戍氧基、异戍氧基、正己氧基、异己氧基等，当为取代的烧氧基时，取代基可以是例如齒素或氣基等。所述“酰基”可以是具有1-6个碳的烃取代酰基或芳基酰基，例如甲酰基、乙酰基、异丙基酰基、正丙基酰基、烯丙基酰基、环丙基酰基、正丁基酰基、异丁基酰基、仲丁基酰基、叔丁基酰基、正戊基酰基、异戊基酰基、正己基酰基、异己基酰基、苯基酰基、甲苯基酰基等。所述“酯基”可以是具有1-6个碳的烃取代酯基(烃基酰氧基)或芳基酯基，例如甲酰氧基、乙酰氧基、异丙基酰氧基、正丙基酰氧基、烯丙基酰氧基、环丙基酰氧基、正丁基酰·氧基、异丁基酰氧基、仲丁基酰氧基、叔丁基酰氧基、正戊基酰氧基、异戊基酰氧基、正己基酰氧基、异己基酰氧基、苯基酰氧基、甲苯基酰氧基等。所述“酰胺基”可以是具有1-6个碳的烃取代酰胺基或芳基酰胺基，例如甲基酰胺基、乙基酰胺基、异丙基酰胺基、正丙基酰胺基、烯丙基酰胺基、环丙基酰胺基、正丁基酰胺基、异丁基酰胺基、仲丁基酰胺基、叔丁基酰胺基、正戊基酰胺基、异戊基酰胺基、正己基酰胺基、异己基酰胺基、苯基酰胺基、甲苯基酰胺基等。所述“芳基氧基”可以是例如苯基氧基、烧基苯基氧基(例如甲/乙苯基氧基、_■甲/乙苯基氧基等)、苄基氧基或低级取代的苄基氧基，所述低级取代基可以是设于苯环上的卤素、氨基或1-3个碳的烷基、烷氧基等。所述“低级烧硫基”指碳原子数在1_6的烧硫基，例如，甲硫基、乙硫基、异丙硫基、正丙硫基、稀丙硫基、环丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戍硫基、异戍硫基、正己硫基、异己硫基等。所述“芳基硫基”例如苯基硫基、烧基苯基硫基(例如甲/乙苯基硫基、_■甲/乙苯基硫基等)、节基硫基或低级取代的节基硫基，所述低级取代基可以是设于苯环上的齒素、氨基或1-3个碳的烷基、烷氧基等。所述“卤素”为氯、氟或溴。本发明提供的上述取代双芳基亚甲基环烷基衍生物或其药用盐中，取代基团RpR2或R3本身可以是进一步被R4取代的或未取代的。所述R4通常是指C1-C6的低级烷基、低级烷氧基、卤素或氨基等，其取代于％、R2或R3任何可连接的位置上。在本发明优选的化合物中，R1和R3分别为独立连接于芳基、杂芳基或稠环杂芳基的一个或多个低级烷基、低级烷氧基、羟基或氨基；R2为氢。更优选的，R1和R3分别为独立连接于芳基、杂芳基或稠环杂芳基的1-3个甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羟基或氨基。在本发明优选的化合物中，W所代表的芳基、杂芳基或稠环杂芳基的主体结构为苯基、喹啉基、氧萘基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喷哚基、喷唑基、苯并噁唑基或苯并P引噪基。作为本发明的具体实施方案，所述取代双芳基亚甲基环烷基衍生物或其药用盐中，连接于亚甲基环烷基上的取代双芳基，一个为连接有二个或三个低级烷氧基的苯基基团，另一个为连接有至少一个低级烷氧基或者同时连接有低级烷氧基与卤素、低级烷基、羟基、氨基、硝基、酰氧基或酰氨基之一的苯基基团。在另一些具体实施方案，所述取代双芳基亚甲基环烷基衍生物或其药用盐中，连接于亚甲基环烷基上的取代双芳基，一个为连接有二个或三个低级烷氧基的苯基基团，另一个为连接有至少一个低级烷氧基或者同时连接有低级烷氧基与卤素、低级烷基、羟基、氨基、硝基、酰氧基或酰氨基之一的主体结构为喹啉基、氧萘基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并吲哚基的杂芳基基团。需要说明的是，本发明的描述中，通式(I)中的取代双芳基位置是可以互换的。另夕卜，本发明的化合物中，R1和R3可以是独立连接于双芳基的一个或多个基团(例如1-3个相同或不同的基团)，当它们为一个以上的基团时，这些取代基可以相同也可以不同，但最终得到的结构中的双芳基不相同)，可以理解，R1和R3在双芳基上的连接可以有一个以上的位置。本发明按照上述定义的通式(I)的取代双芳基亚甲基环烷基衍生物的药用盐是指·其与酸发生成盐反应的产物。通式(I)化合物与酸成盐的例子可以有无机酸，如盐酸盐、氢溴酸盐和硫酸盐等；或有机酸盐，如乙酸盐、乳酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐和对苯甲酸盐等。本发明还提供了所述取代双芳基亚甲基环烷基衍生物或其药用盐的合成方法，可以通过任何已知的方法获得，例如利用选定的反应原料通过化学合成领域熟悉的弗-克烷基化反应、Stille交叉偶联反应、Liebesking-Srogl偶联反应等过程,合成相应的目的产物。路线I当W表示的主体结构为芳基、杂芳基时，HRyn如前述通式I定义时，采用的
合成路线如下
n-BuLi其中，X优选为C或N。氮气保护下，将三乙胺加到R3取代的芳基或杂芳基醛的无水二甲基甲酰胺溶液中，搅拌lOmin，加入叔丁基二甲基氯硅烷，室温下反应Ih后，萃取，硅胶柱层析分离得到R3取代的芳基或杂芳基醛；氮气保护下，向_78°C下的R1取代的溴苯的THF溶液中加入正丁基锂，并在该温度下反应15min，然后在30min内向该反应液中加入上述R3取代的芳基或杂芳基醛的THF溶液，保持-78V反应6h后萃取，经柱层析分离后得到取代的苯甲醇；氮气保护下，向上述取代的苯甲醇的二氯甲烷溶液中加入重铬酸吡啶鎗，4 A分子筛，室温反应24h，反应液用硅藻土过滤，旋干溶剂后经柱层析分离后得到取代的苯甲酮；氮气保护下，向-10°C下锌粉的THF溶液中慢慢加入TiCl4，将所得反应液回流2h，加入上述取代的苯甲酮及R2取代的环烷基酮的THF溶液，加热回流2h，将反应液降温后萃取，硅胶柱层析分离后，溶于四氢呋喃溶液中，加入四丁基氟化铵，室温搅拌30min，加入冰，然后加入乙醚。分出有机相，硅胶柱层析分离得到产物。具体可以参照文献(GeorgeR. Pettit, Matthew P. Grealish, M. KatherineJung, et al. J. Med. Chem. 2002, 45, 2534-2542101) (Jai Woong Seo, John S. Comninos, DaeYoon Chi, et al. J. Med. Chem. 2006，49，2496-2511)的合成方法，全文引用于此。路线2当W表示的主体结构为稠环杂芳基时，RpRyRyn如前述通式I定义时，采用的合
成路线如下·
产、OHο
ohc^^^R3 人々儿
R「OrM- —xR30j/x>ri
cV八 _ /二代表中.键或双键。
■Ur1
X其中，X优选为O或N。氮气保护下，向0°C下的稠环杂芳基的醛的THF溶液中加入R1取代的苯基溴化镁，将反应液慢慢恢复至室温反应Ih,反应结束后将反应液降温至0°C,加入饱和NH4Cl灭活反应，萃取，柱层析分离后得到稠环杂芳基取代甲醇；氮气保护下，向上述稠环杂芳基取代甲醇的二氯甲烷溶液中加入重铬酸吡啶鎗，4 A分子筛，室温反应24h，反应液用硅藻土过滤，旋干溶剂后经柱层析分离后得到稠环杂芳基取代的甲酮；氮气保护下，向-10°C下锌粉的THF溶液中慢慢加入TiCl4，将所得反应液回流2h，加入上述稠环杂芳基取代的甲酮及R2取代的环烷基酮的THF溶液，加热回流2h，将反应液降温后萃取，硅胶柱层析分离得到产物。具体可以参照文献(Chih-YingNien, Yun-Ching Chen, Ching-Chuan Kuo, J. Med.Chem. 2010, 53, 2309 - 2313) (Pinney, Kevin G. , Arthasary, Phyllis, Shirali, Anupama, etal.US 20050245489)的合成方法，全文引用于此。路线3当W表示的主体结构为稠环杂芳基时，RpRyRyn如前述通式I定义时，采用的合
成路线如下Br r3^C:4 R3-OnC y^Ri
Ri<J 成^4 rsCiXori
R2OOn其中，X优选为C、S、0或NR5，其中R5选自H、低级烷基或低级烷氧基(优选H、CH3、C2H5或CH3CO), R6选自H、低级烷基或低级烷氧基。
O向^^^^的无水丙酮溶液中加Ar&及无水碳酸钾回流反应18h，萃取，经硅胶柱层析分离后得到稠环杂芳基取代的甲酮；氮气保护下，向-10°C下锌粉的THF溶液中慢慢加入TiCl4，将所得反应液回流2h，·加入上述稠环杂芳基取代的甲酮及R2取代的环烷基酮的THF溶液，加热回流2h，将反应液降温后萃取，硅胶柱层析分离得到产物。具体可以参照文献(RomeoRomagnoli，Pier Giovanni Baraldij Maria DoraCarrion,et al. Bioorganic&Medicinal Chemistry. 2010，18，5114 - 5122) (RomeoRomagnoli，Pier Giovanni Baraldij Maria Dora Carrion, et al. Bioorganic MedicinalChemistry. 2009，17，6862 - 6871) (Romeo Romagnoli，Pier Giovanni Baraldij TaradasSarkarj et al. Medicinal Chemistry，2008，4，558-564)的合成方法，全文引用于此。其中，当R6为NR5时，R5选自H、低级烷基或低级烷氧基(优选H、CH3、C2H5或CH3CO),
反应操作如下
f _ R J^Ycn,NR5V^n,NFU
r
R2,其中R7SH 或 CO2Et。具体可以参照文献(RomeoRomagnoli, Pier Giovanni Baraldi, TaradasSarkar,et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry.2008,16,8419 - 8426) (RomeoRomagnoli, Pier Giovanni Baraldi, Taradas Sarkar, et al. J. Med. Chem. 2008,51, 1464 -1468) (Romeo Romagnoli, Pier Giovanni Baraldi, Maria Dora Carrion, et al. J. Med.Chem. 2007, 50, 2273-2277)的合成方法，全文引用于此。路线4当W表示的主体结构为稠环杂芳基时，RpRyRyn如前述通式I定义时，采用的合
成路线如下产OHO
琴，姆_LDA ro A^r
rCT — 土墙 1 一嗓為。1 、η R2 n
O r.D、/^V^Lr =代表单键或双键》
‘ '场 1其中，A，B，C，D，E，F，G分别选自C，S，O或NR5, R5选自H、低级烷基或低级烷氧基(优选 H、CH3、C2H5 或 CH3CO)。氮气保护下，将三乙胺加到R3取代的稠环杂芳基醛的无水二甲基甲酰胺溶液中，·搅拌lOmin，加入叔丁基二甲基氯硅烷，室温下反应Ih后，萃取，硅胶柱层析分离得到R3取代的稠环杂芳基醛；氮气保护下，向_78°C下的R1取代的苯基溴化镁的THF溶液中加入正丁基锂，并在该温度下反应15min，然后在30min内向该反应液中加入上述R3取代的稠环杂芳基醛的THF溶液，保持-78V反应6h后萃取，经柱层析分离后得到取代的苯甲醇；氮气保护下，向上述取代的苯甲醇的二氯甲烷溶液中加入重铬酸吡啶鎗，4 A分子筛，室温反应24h，反应液用硅藻土过滤，旋干溶剂后经柱层析分离后得到取代的苯甲酮；氮气保护下，向-10°C下锌粉的THF溶液中慢慢加入TiCl4，将所得反应液回流2h，加入上述取代的苯甲酮及R2取代的环烷基酮的THF溶液，加热回流2h，将反应液降温后萃取，硅胶柱层析分离后，溶于四氢呋喃溶液中，加入四丁基氟化铵，室温搅拌30min，加入冰，然后加入乙醚。分出有机相，硅胶柱层析分离得到产物。具体可以参照文献(Yu-Shanffu, Mohane Selvaraj Coumar, Jang-Yang Chang, etal.J.Med. Chem. 2009, 52, 4941 - 4945) (Laixing Hu,Jian-dong Jiang,JinrongQu,Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters. 2007, 17, 3613 - 3617) (Hsieh, Hsing-Pang;Chao, Yu-Sheng;Liou, Jing-Ping;et al.US20060148801)(Hsieh, Hsing-Pang;Liou, Jing-Ping;Chang, Jang-Yang;et al. US20050267108) (Liou, Jing-Ping;Chang, Yi-Ling;Kuo, Fu-Ming; Chang, et al. J. Med. Chem. 2004，47，4247-4257)的合成方法，全文引用于此。本发明的合成方法还包括将得到的通式(I)产物进一步与相应的酸反应制成药用盐。本发明还提供了所述取代双芳基亚甲基环烷基衍生物或其药用盐作为抗有丝分裂剂、微管蛋白抑制剂的应用。还提供其在抗肿瘤方面的应用，利用所合成的部分代表性取代双芳基亚甲基环烷基衍生物进行体外抑制肿瘤活性的实验，选择CA-4为阳性对照，研究显示其具有显著的抗肿瘤活性。实验结果如表I。表I :代表性化合物的体外抗人肝癌细胞Bel7402活性
编号丨结构I细胞毒性IC5O(PgZml)b L
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权利要求
1.具有如通式I所示结构的取代双芳基亚甲基环烷基衍生物或其药用盐或其水合物，
2.如权利要求I所述的取代双芳基亚甲基环烷基衍生物或其药用盐或其水合物，其中，W代表未取代或R3取代的苯基，吡啶基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，萘基，氧萘基，喹啉基，苯并吡喃基，吲哚基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基或苯并噁唑基；W与母体结构的连接位置可在任何可连接的位置上，同时R3取代基的位置可在任何可连接的位置上； 优选的，当W所代表的杂芳基为吡咯基，呋喃基，噻吩基或噁唑基时，其与母体结构的连接位置在C2和C3位；当W所代表的稠环杂芳基为萘基或喹啉基时，其与母体结构的连接位置在C2位和C6位和C8位；当W所代表的稠环杂芳基为苯并吡喃基时，其与母体结构的连接位置在C2位和C3位；当W所代表的稠环杂芳基为吲哚基时，其与母体结构的连接位置在Cl，C2，C3和C5位；当W所代表的稠环杂芳基为苯并噻吩基或苯并呋喃基时，其与母体结构的连接位置在C2，C3和C5位；当W所代表的稠环杂芳基为吲唑基时，其与母体结构的连接位置在C3和C5位；当W所代表的稠环杂芳基为苯并噁唑基时，其与母体结构的连接位置在C3和C5位。
3.根据权利要求I所述的取代双芳基亚甲基环烷基衍生物或其药用盐或其水合物，其中，η为1，2，3或4 ;优选为1，2或3 ;更优选为I。
4.根据权利要求I所述的取代双芳基亚甲基环烷基衍生物或其药用盐或其水合物，R1和R3分别为独立连接于芳基、杂芳基或稠环杂芳基的一个或多个低级烷基、低级烷氧基、羟基或氨基；R2为氢。
5.根据权利要求I所述的取代双芳基亚甲基环烷基衍生物或其药用盐或其水合物，R1和R3分别为独立连接于芳基、杂芳基或稠环杂芳基的1-3个甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、羟基或氨基。
6.根据权利要求I所述的取代双芳基亚甲基环烷基衍生物或其药用盐或其水合物，W所代表的芳基、杂芳基或稠环杂芳基的主体结构为苯基、喹啉基、氧萘基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并噁唑基或苯并吲哚基。
7.根据权利要求I所述的取代双芳基亚甲基环烷基衍生物或其药用盐或其水合物，为 1-(3，4，5_三甲氧基)苯基-I’ _(3’ -羟基-4’ -甲氧基)苯基亚甲基环丁烷； 1-(3，4，5_三甲氧基)苯基-I’ _(2’ -羟基-4’ -甲氧基)苯基亚甲基环丁烷； 1-(3，4，5_三甲氧基)苯基-I’ _(3’ -羟基-4’ -乙氧基)苯基亚甲基环丁烷； 1-(4-三甲氧基)苯基-I’ _(3’ -羟基-4’ -甲氧基)苯基亚甲基环丁烷； I-(3，4-二甲氧基)苯基-I’ _(3’ -羟基-4’ -甲氧基)苯基亚甲基环丁烷； 1-(3, 4，5-三甲氧基)苯基-I’ _(3’ -羟基-4’ -甲氧基)苯基亚甲基-3-氟环丁烷； 1-(3, 4，5-三甲氧基)苯基-I’ _(3’ -羟基-4’ -甲氧基)苯基亚甲基环戊烷； I-(3，4，5-三甲氧基)苯基-I’ _(3’ -羟基-4’ -甲氧基)苯基亚甲基-4-羟基环己烧; 1-(3, 4，5-三甲氧基)苯基-I’ _(3’ -羟基-4’ -甲氧基)苯基亚甲基-2-氟环己烷； 1-(3，4，5_三甲氧基)苯基-I’ _(3’ -羟基-4’ -甲氧基)苯基亚甲基-4-甲基环己烧; 1-(3，4，5_三甲氧基)苯基-I’ _(2’ -氨基-4’ -甲氧基)苯基亚甲基环丁烷； 1-(3，4，5_三甲氧基)苯基-I’ _(3’ -氨基-4’ -甲氧基)苯基亚甲基环丁烷； 1-(3，4，5_三甲氧基)苯基-I’ _(3’ -氟-4’ -甲氧基)苯基亚甲基环丁烷； 1-(3，4，5_三甲氧基)苯基-I’ _(4’ -甲氧基)苯基亚甲基环庚烷； l-(3，4，5-三甲氧基)苯基-I’ -(4’ -甲氧基)苯基亚甲基-3-甲基环己烷； 1-(3, 4，5-三甲氧基)苯基-I’ _(4’ -甲氧基)苯基亚甲基-4-甲基环己烷； 1-(3, 4，5-三甲氧基)苯基-I’ _(4’ -甲氧基)苯基亚甲基-3，3’ - 二甲基环己烷； 1-(3, 4，5-三甲氧基)苯基-I’ _(4’ -甲氧基)苯基亚甲基-4，4’ - 二甲基环己烷； 1-(3，4，5_三甲氧基)苯基-I’ _(6’代)喹啉-亚甲基环丁烷； 1-(3，4，5_三甲氧基)苯基-I’ _(8”代)喹啉-亚甲基环丁烷； 1-(3，4，5_三甲氧基)苯基-I’ _(8”代)喹啉-亚甲基环戊烷； I-(3，4，5-三甲氧基)苯基-I’ _(5’ -氨基-6’ -甲氧基-2’代)喹啉-亚甲基环丁烧; I-(3，4，5-三甲氧基)苯基-I’ _(5’ -羟基-6’ -甲氧基-2’代)喹啉-亚甲基环丁烧; I-(3，4，5-三甲氧基)苯基-I’ _(7’ -甲氧基-8’ -羟基-3’代)氧萘-亚甲基环丁烧; 1-(3,4, 5-三甲氧基)苯基-I’ -(7’，8’ - 二甲氧基-3’代)氧萘-亚甲基环丁烷； 1-(3, 4，5-三甲氧基)苯基-I’ -(7’ -甲氧基_8’ -氟-3’代)氧萘-亚甲基环丁烷； I-(3，4，5-三甲氧基)苯基-I’ _(7’ -甲氧基-8’ -氨基-3’代)氧萘-亚甲基环丁烧; I-(3，4，5-三甲氧基)苯基-I’ -(3’ -甲基-6’ -甲氧基-2’代)苯并噻吩-亚甲基环丁烷； 1-(3,4,5-三甲氧基)苯基-I’ -(3’ -甲基-6’ -乙氧基-2’代)苯并呋喃-亚甲基环丁烷； I-(3，4，5-三甲氧基)苯基-I’ -(3’ -氨基-6’ -甲氧基-2’代)苯并噻吩-亚甲基环丁烷； I-(3，4，5-三甲氧基)苯基-I’ _(3’ -氨基-6’ -甲氧基-2’代)苯并呋喃-亚甲基环丁烷； l-(3，4，5-三甲氧基)苯基-I’ _(3’ -甲基-7’ -乙氧基-2’代)苯并噻吩-亚甲基环丁烷； I-(3，4，5-三甲氧基)苯基-I’ -(6’ -甲氧基-2’代)苯并噻吩-亚甲基环丁烷；1-(3，4，5_三甲氧基)苯基-Γ-(3’_ 二甲基氨基-6’-甲氧基_2’代)苯并噻吩-亚甲基环丁烷； I-(3，4，5-三甲氧基)苯基-I’ _(3’ - 二甲氨基-6’ -甲氧基-2’代)苯并呋喃-亚甲基环丁烷； 1-(3,4, 5-三甲氧基)苯基-I’ -(3’ -甲基-6’ -甲氧基-2’代)苯并呋喃-亚甲基环丁烷； l-(3，4，5-三甲氧基)苯基-I’ _(6’ -甲氧基-2’代)苯并呋喃-亚甲基环丁烷； I-(3，4，5-三甲氧基)苯基-I’ -甲基_(3’ -氨基-6’ -甲氧基-2’代)吲哚-亚甲基环丁烷； I-(3，4，5-三甲氧基)苯基-I’ -甲基_(3’ -氨基-7’ -甲氧基-2’代)吲哚-亚甲基环丁烷； I-(3，4，5-三甲氧基)苯基-I’ -(6’ -甲氧基-3’代)苯并噻吩-亚甲基环丁烷； I-(3，4，5-三甲氧基)苯基-I’ _(6’ -甲氧基-7’ -羟基-3’代)吲哚-亚甲基环丁烧; 1-(3，4，5_三甲氧基)苯基-I’ -(6’ -甲氧基-3’代)吲哚-亚甲基环丁烷； 1-(3，4，5_三甲氧基)苯基-I’ _(6’ -甲氧基-7’ -碘-3’代)吲哚-亚甲基环丁烷； 1-(3，4，5_三甲氧基)苯基-I’ -(6’ -甲氧基-7’ -甲基-3’代)吲哚-亚甲基环丁烧; I-(3-羟基-4，5-二甲氧基)苯基-I’ -(6’ -甲氧基-3’代)吲哚-亚甲基环丁烷； I-(4-羟基-3，5-二甲氧基)苯基-I’ -(6’ -甲氧基-3’代)吲哚-亚甲基环丁烷； 1-(3，4，5_三甲氧基)苯基-I’ -(6’ -甲基-3’代)吲哚-亚甲基环丁烷； 1-(3，4，5_三甲氧基)苯基-I’ _(6’ -氟-3’代)吲哚-亚甲基环丁烷； 1-(3，4，5_三甲氧基)苯基-I’ _(6’ -甲氧基-3’代)苯并呋喃-亚甲基环丁烷； l-(3，4，5-三甲氧基)苯基-I’ -(6’ -甲氧基-3’代)吲唑-亚甲基环丁烷； I-(3，4，5-三甲氧基)苯基-I’ -(6’ -甲氧基-3’代)苯并噁唑-亚甲基环丁烷； 1-(3，4，5_三甲氧基)苯基-I’ _(1’ -甲基-5’代)吲哚-亚甲基环丁烷； 1-(3，4，5_三甲氧基)苯基-I’ _(1’ -甲基-7’代)吲哚-亚甲基环丁烷； 1-(3，4，5_三甲氧基)苯基-I’ _(1’ -羟乙基-5’代)吲哚-亚甲基环丁烷。
8.一种制备权利要求I的具有如通式I所示结构的取代双芳基亚甲基环烷基衍生物或其药用盐或其水合物的方法，当W表示的主体结构为芳基、杂芳基时，R1, R2, R3、η如权利要求I所定义时，采用的合成路线如下
9.一种制备权利要求I的具有如通式I所示结构的取代双芳基亚甲基环烷基衍生物或其药用盐或其水合物的方法，当W表示的主体结构为稠环杂芳基时，RpRyRyn如权利要求I所定义时，采用的合成路线如下 ° 八=代表单键或双键》 _ R3-Qtjf U- X 其中，X优选为O或N; 氮气保护下，向0°C下的稠环杂芳基的醛的THF溶液中加入R1取代的苯基溴化镁，将反应液慢慢恢复至室温反应Ih,反应结束后将反应液降温至0°C,加入饱和NH4Cl灭活反应，萃取，柱层析分离后得到稠环杂芳基取代甲醇； 氮气保护下，向上述稠环杂芳基取代甲醇的二氯甲烷溶液中加入重铬酸吡啶鎗，4 A分子筛，室温反应24h，反应液用硅藻土过滤，旋干溶剂后经柱层析分离后得到稠环杂芳基取代的甲酮；氮气保护下，向_10°C下锌粉的THF溶液中慢慢加入TiCl4，将所得反应液回流2h，加入 上述稠环杂芳基取代的甲酮及R2取代的环烷基酮的THF溶液，加热回流2h，将反应液降温 后萃取，硅胶柱层析分离得到产物。
10.一种制备权利要求1的具有如通式I所示结构的取代双芳基亚甲基环烷基衍生物 或其药用盐或其水合物的方法，当w表示的主体结构为稠环杂芳基时，RpRyRyn如权利要 求1所定义时，采用的合成路线如下
11.一种制备权利要求1的具有如通式I所示结构的取代双芳基亚甲基环烷基衍生物 或其药用盐或其水合物的方法，当W表示的主体结构为稠环杂芳基时，RpRyRyn如权利要 求1定义时，采用的合成路线如下
12.如权利要求1-7任一项所述取代双芳基亚甲基环烷基衍生物或其药用盐在制备抗有丝分裂剂或抗肿瘤药物中的应用。
13.—种药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1-8任一项所述取代双芳基亚甲基环烷基衍生物或其药用盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。
14.如权利要求13所述药物组合物在制备抗有丝分裂剂或抗肿瘤药物中的应用。
全文摘要
本发明提供了一类具有通式I结构的取代双芳基亚甲基环烷基衍生物及其药用盐或其水合物，该类化合物可以作为小分子微管蛋白抑制剂，不仅具有抗微管作用，还具有显著的抗肿瘤活性，并且具有分子量小、合成简单、毒副作用小的优点。本发明还提供了所述取代双芳基亚甲基环烷基衍生物的合成方法，以及该取代双芳基亚甲基环烷基衍生物及其药用盐为活性成分的抗肿瘤药物组合物。
文档编号A61K31/352GK102786394SQ201210267220
公开日2012年11月21日 申请日期2012年7月30日 优先权日2012年7月30日
发明者刘宗英, 刘翎, 李卓荣, 蒋建东, 韩燕星 申请人:中国医学科学院医药生物技术研究所