专利名称：一种头孢孟多酯钠化合物及其组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域，具体的说，涉及一种头孢孟多酯钠化合物及其组合物。
背景技术：
头孢孟多由美国E. Lilly公司最先研制成功，为第二代头孢菌素的代表性药物之一，除具头孢唑啉相同作用外，还对一些革兰 阳性菌有抗菌作用。具有副作用少、安全性高、疗效确切等特点。临床上主要用于敏感菌所致的各种感染，如呼吸道感染、胆道感染、肾盂肾炎、尿路感染、腹膜炎、败血症及皮肤软组织、骨、关节等感染。由于尿药浓度高，对尿路感染有高效。头孢孟多酯钠是头孢孟多的前体药物，其抗菌活性仅为头孢孟多的1/5-1/10，头孢孟多酯钠进入体内迅速水解为头孢孟多，所以二者在体内的抗菌作用基本相同。目前，临床上多用头孢孟多酯钠与碳酸钠一起制成粉针剂，由于碳酸钠的存在，使用过程中会释放C02，有效成分容易发生分解，针剂不稳定，影响使用效果。中国申请201010257886. x公开了一种头孢孟多酯钠的水合物，该头孢孟多酯钠水合物的制备方法包括以下步骤将头孢孟多酯钠用水溶解，放入结晶器中，加入5 15份重量的溶析剂，冷却到2 8°C，待固体析出，过滤，固体物用溶析剂润洗，在通风或真空条件下干燥，干燥时间3 5小时，干燥温度10 50°C，得所述头孢孟多酯钠水合物。本发明得到的头孢孟多酯钠水合物，具有特定的晶型，含5个结晶水，头孢孟多酯钠水合物稳定性好，易溶解，而且溶解于水以后，其作用机理和临床疗效和现有工艺制得的头孢孟多酯钠一样。中国专利ZL201010199235. x公开了一种头孢孟多酯钠组合物，该组合物包括质量百分比为99. 00% -99. 90%头孢孟多酯钠水合物晶体和0. 1-1. 00%的苯甲酸钠，其中，所述的头孢孟多酯钠水合物晶体的分子式为C19H17N6Na06S2 2. 5H20，且头孢孟多酯钠水合物晶体的X-射线粉末衍射中具有主要峰在6. 9° ,10.0° ,11. 3° ,16.9° ,17. 2°，17. 9° , 19. 0° ,21. 6° ,22. 0° ,22. 8° 和 25. 5° 衍射角显示。上述技术方案所提供的头孢孟多酯钠水合物晶体虽然较现有技术的头孢孟多酯钠具有更高的稳定性，但实际生产过程中发现，带有结晶水的晶体在后续制剂过程中容易出现结晶水不稳定的缺陷，因为原料中的结晶水一旦不完全失去或者完全丢失后很可能影响产品的溶出度、崩解等方面，此外，如果头孢孟多酯钠制剂采用了对水敏感的辅料，还会形成药物反应降解的微环境，所以头孢孟多酯钠水合物本身或其晶体较市售的头孢孟多酯钠前期具有更好的稳定性，如中国申请201010257886. x所保护的头孢孟多酯钠水合物仅在头10天的稳定性试验中稳定性优于现有技术，但在长期试验和加速试验中其稳定性显著下降，可能是时间长了容易出现部分或者完全丢失结晶水的现象影响稳定性。因此，含有上述化合物的制剂却始终存在安全隐患，不适宜推广应用。综上所述，迫切有必要提供一种稳定性更高的头孢孟多酯钠及其药物制剂，以满足时下需求。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种不带结晶水的头孢孟多酯钠化合物，使该化合物本身及其制剂具有更好的稳定性，以进一步提高制剂的疗效，从而保证药物的有效性和安全性。为了实现上述发明目的，本发明采取如下技术方案一种式(I)的头孢孟多酯钠化合物，其特征在于，所述的头孢孟多酯钠化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2 0 ±0. 2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在11. 45°、13.63°、14.68°、15.69°、18.39°、20 . 30 °、26. 09 °、27. 11 °、28. 74 °、30. 27 °、31.90。,34. 01° ,35. 88°处显示出特征衍射峰
权利要求
1.ー种式(I)的头孢孟多酯钠化合物，其特征在于，所述的头孢孟多酯钠化合物用粉末X射线衍射測定法測定，以2 0 ±0. 2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在11. 45°、13.63°、14.68°、15.69°、18.39°、20. 30 °、26. 09 °、27. 11 °、28. 74 °、30. 27 °、31.90。,34. 01° ,35. 88°处显示出特征衍射峰 o O、 Na*/ > H S-^ S—% % IN-jN 式(I)。
2.根据权利要求I所述的头孢孟多酯钠化合物，其特征在于，所述头孢孟多酯钠化合物采用如下方法制备而成 (1)取头孢孟多酯钠粗品溶于水中，得到头孢孟多酯钠水溶液； (2)在搅拌下向头孢孟多酯钠水溶液中滴加异丙醇，至溶液出现浑浊； (3)在超声场下向步骤2所得溶液中流加こ醇和こ醚的有机混合溶液，持续搅拌； (4)在低速搅拌下继续超声5-15分钟，停止搅拌，并在20-35min内使溶液降温至0-5°C，静置养晶16小时以上，过滤，用こ醚洗涤滤渣，干燥，得所述的头孢孟多酯钠化合物。
3.根据权利要求2所述的头孢孟多酯钠化合物，其特征在于，所述步骤I中，头孢孟多酯钠水溶液的浓度为0. 08-0. 45g/ml。
4.根据权利要求2所述的头孢孟多酯钠化合物，其特征在于，所述步骤2中，搅拌转速为 15_35rmp0
5.根据权利要求2所述的头孢孟多酯钠化合物，其特征在于，所述步骤3中，在功率为0.4 0. 6KW的超声场下，向步骤2所得溶液中以5-15ml/min的流加速度流加こ醇和こ醚的有机混合溶液，所述有机混合溶液中こ醇与こ醚的体积比为1:3-5: 3，所述头孢孟多酯钠与有机混合溶液的重量体积比为3:4-5:18 ;流加过程中以10-20rmp的速度持续搅拌。
6.根据权利要求2所述的头孢孟多酯钠化合物，其特征在于，所述步骤4为在2-6rmp的低速搅拌下继续超声5-15分钟，超声功率为0. 05-0. 1KW，停止搅拌，并在20-35min内使溶液匀速降温至0-5°C，静置养晶18-32小时，过滤，用1-2倍量的こ醚洗涤滤渣2次，干燥，得所述的头孢孟多酯钠化合物。
7.根据权利要求2所述的头孢孟多酯钠化合物，其特征在于，所述头孢孟多酯钠化合物采用如下方法制备而成 (1)取头孢孟多酯钠粗品溶于水中，得到0.20g/ml头孢孟多酯钠水溶液；(2)在20rmp的搅拌速度下向头孢孟多酯钠水溶液中滴加异丙醇，至溶液出现浑浊； (3)在功率为0.5KW的超声场下，向步骤2所得溶液中以10ml/min的流加速度流加こ醇和こ醚的有机混合溶液，所述有机混合溶液中こ醇与こ醚的体积比为4:3，所述头孢孟多酯钠与有机混合溶液的重量体积比为4:9 ;流加过程中以15rmp的速度持续搅拌； (4)在4rmp的低速搅拌下继续超声10分钟，超声功率为0.08KW，停止搅拌，并在30min内使溶液匀速降温至2°C，静置养晶24小时，过滤，用2倍量的こ醚洗涤滤渣2次，干燥，得所述的头孢孟多酯钠化合物。
8.含有权利要求1-7任意一项所述的头孢孟多酯钠化合物的组合物。
9.根据权利要求8所述的组合物，其特征在于所述的组合物为粉针剂或冻干粉针剂。
全文摘要
本发明涉及一种头孢孟多酯钠化合物及其组合物，所述的头孢孟多酯钠化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱在11.45°、13.63°、14.68°、15.69°、18.39°、20.30°、26.09°、27.11°、28.74°、30.27°、31.90°、34.01°、35.88°处显示出特征衍射峰。本发明提供的头孢孟多酯钠化合物本身及其制剂具有良好的稳定性，从而提高了制剂的疗效，保证了药物的有效性和安全性。
文档编号A61P31/04GK102766148SQ201210284600
公开日2012年11月7日 申请日期2012年8月6日 优先权日2012年8月6日
发明者周晓东, 夏智红 申请人:周晓东, 夏智红