专利名称：C-3,11,12,20-四取代c-21甾体类衍生物及其药物组合物和其在医药中的应用的制作方法
技术领域：
本发明属于医药领域，具体涉及一种天然化合物为活性成分的的抗癫痫药物，更具体地，涉及天然生理活性物质C-3，11，12，17-四取代C-21留体衍生物及其药物组合物和其在制备治疗癫痫病的药物中的应用。
背景技术：
癫痫(epilepsy)俗称“羊癫疯、羊角风”，是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。该疾病由于异常放电的神经元在大脑中的部位不同， 而有多种多样的症状。这些症状包括相对常见的、显著的运动症状和在强直陈挛性发作中可见的意识丧失，还有在多种运动功能中观察到的陈发改变，例如感觉、嗅觉、视觉的改变以及更高功能，例如情绪、记忆、语言和洞察力的改变。其中，痉挛是典型的癫痫症状之一， 常伴随僵直性、间接性的不随意运动，也有不伴随痉挛的发作类型。另外、可能出现突然丧失意识、记忆，突然昏倒，四肢抽搐，口吐白沫，大声喊叫等症状，癫痫发作大多数属于暂时性，一般数分至数十分钟即恢复如常人。但是癫痫具有病历长，反复发作的特点，由此引发的后遗症甚至能造成智能障碍。一旦患上癫痫，就很难根治。较轻微的能用药物控制发作， 抗惊痫药物治疗将是终身的。当药物不能控制癫痫发作时，必须作手术治疗，但费用、风险极高，而且仍需终身服药。
据WHO统计，目前全球癫痫患者5000万人，其中80%在发展中国家，每年新增200 万癫痫患者。我国癫痫疾病的发病率约为7%。，其中40%未曾接受过任何治疗，40%的患者接受的是非正规治疗，且每年新增患者将近40万人。
1980年WHO推荐的抗癫痫药物主要有苯巴比妥(Phenobarbital, Luminal)、卡马西平(Carbamazepine)、苯妥英钠(Dilantin, Phenytoin,癫能停)、丙戍酸钠(Depakene)、 乙琥胺(Ethosuximide, Zarontin)、去氧苯妥英钠(Primidonum, Mysoline, Hexamidinu,扑痫酮)。目前，在国内市场，传统的老品种苯巴比妥、卡马西平、丙戊酸钠、苯妥英钠仍然占据了绝对的市场份额。此外，亦有一些抗癫痫的中成药产品，例如青阳参片、癫痫清片、痫宁片、愈痫灵在国内市场销售。但是，这些传统西药副作用大，长期服用会对身体造成较大的影响。例如，治疗癫痫的第一线用药卡马西平，该药会产生严重过敏副作用-史帝芬强生综合症(Steven-Johnson syndrome),死亡率达I至4成。而中成药产品存在疗效不显著、革巴点不清楚等特点，没有市场竞争力。
近年来，国际市场中，已出现多个新型抗癫痫药物，例如奥卡西平(Tril印tal)、 左乙拉西坦(Levetiracetam)、托卩比酯(Topiramate)、拉莫三嗪(Lamotrigine)等。其中，左乙拉西坦在2008年，销售额就超过18. 64亿美元，成为抗癫痫药物中的重磅炸弹。该药物的作用机制为与突触前神经末梢内突触小泡蛋白SV2A结合，抑制癫痫环路中的异常放电， 从而阻断癫痫发作。具有抗发作谱广、疗效好、治疗指数增加、可与其他AEDs合用等特点。 在中国上市后，于2009年已占据中国抗癫痫药物10. 65%的市场份额。
因此，与国外抗癫痫药物研究发活跃，市场增长迅猛相比，国内没有创新性的癫痫药物投产上市。目前国内的癫痫药物市场被进口药物所占据，价格偏高，一般病人难以承受，长期服用带来的经济问题，也难以解决我国癫痫病就医率低的问题。同时，现有的药物副作用都较大，长期服用造成较大影响。
迄今为止，现有技术中未见有C-3，11，12，20-四取代C_21留体类衍生物及其药理活性的报道，也未见其具有抗癫痫活性的报道。
发明内容
本发明的目的旨在提供C-3，11，12，20-四取代C-21甾体衍生物，以其为活性成分的药物组合物，它们在制备治疗癫痫病的药物中的应用。
为了实现本发明的上述目的，本发明提供了如下的技术方案
通式(I)所示的C-3，11，12，20-四取代C-21留体类衍生物及其药学上可接受的盐及配糖体，
权利要求
1.通式(I)所示的c-3，ll，12，20-四取代C-21留体类衍生物及其药用盐及配糖体，
2.根据权利要求I所述的通式(I)化合物，RpR2分别为异戊酰酯基，R3为乙酰酯基，R4> R6为轻基，R5> R7分别为氢。
3.根据权利要求I所述的通式(I)化合物，R1为酮基，R2对羟基苯甲酰酯基，R3为氢，R4为3-0- β -D-葡萄吡喃糖基-(I — 4) - β -D-葡萄吡喃糖基-(I — 4) - β -D-加拿大麻吡喃糖基-(I — 4) - β -D-夹竹桃吡喃糖基-(I — 4) - β -D-毛地黄毒吡喃糖基，R5> R6> R7分别为羟基。
4.根据权利要求I所述的通式(I)化合物，HR3分别为羟基，&为0-6_去氧-3-0-甲基-β -D-阿洛吡喃糖基-(I — 4) - β -D-加拿大麻吡喃糖基-(I — 4) - β -D-加拿大麻吡喃糖基，R5> R7分别为氢、R6为羟基。
5.根据权利要求I所述的通式(I)化合物，R1为酮基，R2、R3分别为乙酰酯基，R4为0-6-去氧-3-0-甲基-β -D-阿洛吡喃糖基-(I — 4)-β -D-加拿大麻吡喃糖基- (I — 4)-β -D-加拿大麻吡喃糖基，R5> R7分别为氢，R6为羟基。
6.根据权利要求I所述的通式(I)化合物，R1为酮基、R2对羟基苯甲酰酯基、R3为氢，R4为3-0- β -D-加拿大麻吡喃糖基-(I — 4) - β -D-夹竹桃吡喃糖基-(I — 4) - β -D-加拿大麻吡喃糖基-(I — 4) - β -D-毛地黄毒吡喃糖基，R5> R6> R7分别为羟基。
7.根据权利要求I所述的通式(I)化合物，R1为顺式异戊烯酯基，R2为异戊酰酯基，R3为乙酰酯基，R4为0-6-去氧-3-0-甲基-β -D-阿洛吡喃糖基-(I — 4) - β -D-加拿大麻吡喃糖基- (I — 4)-β -D-加拿大麻吡喃糖基，R5> R6分别为羟基，R7为氢。
8.根据权利要求I所述的通式(I)化合物，R1^R2> R3分别为羟基，R4为O-β -D-葡萄吡喃糖基-(I — 4) -6-去氧-3-0-甲基-β -D-阿洛吡喃糖基-(I — 4) - β -D-加拿大麻吡喃糖基- (I — 4)-β -D-加拿大麻吡喃糖基，R5> R6分别为羟基，R7为氢。
9.根据权利要求I所述的通式(I)化合物，R1为反式异戊烯酯基，R2为异戊酰酯基，R3为乙酰酯基，R4为0-6-去氧-3-0-甲基-β -D-阿洛吡喃糖基-(I — 4) - β -D-加拿大麻吡喃糖基- (I — 4)-β -D-加拿大麻吡喃糖基，R5> R6分别为羟基，R7为氢。
10.根据权利要求I所述的通式(I)化合物，RpR3分别为羟基，R2为反式异戊烯酯基，R4SO-P-D-葡萄吡喃糖基-(I — 4)-6-去氧-3-0-甲基-β-D-阿洛吡喃糖基-(I — 4) - β -D-加拿大麻吡喃糖基-(I — 4) - β -D-加拿大麻吡喃糖基，R5、R6分别为羟基，R7为氢。
11.根据权利要求I所述的通式(I)化合物，R1、R3分别为羟基，R2为顺式异戊烯酯基，R4SO-P-D-葡萄吡喃糖基-(I — 4)-6-去氧-3-0-甲基-β-D-阿洛吡喃糖基-(I — 4) - β -D-加拿大麻吡喃糖基-(I — 4) - β -D-加拿大麻吡喃糖基，R5、R6分别为羟基，R7为氢。
12.根据权利要求I所述的通式(I)化合物，RpR2分别为异戊酰氨基，R3为乙酰氨基，R4> R6为轻基，R5> R7分别为氢。
13.根据权利要求I所述化合物，R1为酮基，R2为对羟基苯甲酰氨基，R3为氢，R4为O- β -D-夹竹桃吡喃糖基-(I — 4) - β -D-加拿大麻吡喃糖基-(I — 4) - β -D-加拿大麻吡喃糖基，R5> R6、R7分别为羟基。
14.根据权利要求I所述的通式(I)化合物，R1^R2> R3分别为氨基，R4为0-6-去氧-3-0-甲基-β -D-阿洛吡喃糖基-(I — 4) - β -D-加拿大麻吡喃糖基-(I — 4) - β -D-加拿大麻吡喃糖基，R5> R7分别为氢、R6为羟基。
15.根据权利要求I所述的通式(I)化合物，R1为顺式异戊烯酰氨基，R2为异戊酰氨基，R3为乙酰氨基，R4为0-6-去氧-3-0-甲基- β -D-阿洛吡喃糖基- (I — 4)-β -D-加拿大麻吡喃糖基- (I — 4)-β -D-加拿大麻吡喃糖基，R5> R6分别为羟基，R7为氢。
16.根据权利要求I所述的通式(I)化合物,R1为反式异戊烯酰氨基，R2为异戊酰氨基，R3为乙酰氨基，R4为0-6-去氧-3-0-甲基-β -D-阿洛吡喃糖基-(I — 4) - β -D-加拿大麻吡喃糖基- (I — 4)-β -D-加拿大麻吡喃糖基，R5> R6分别为羟基，R7为氢。
17.根据权利要求I所述的通式(I)化合物，R1、R3分别为羟基，R2为反式异戊烯酰氨基，R4为O-β-D-葡萄吡喃糖基-(I — 4)-6-去氧-3-0-甲基-β-D-阿洛吡喃糖基-(I — 4) - β -D-加拿大麻吡喃糖基-(I — 4) - β -D-加拿大麻吡喃糖基，R5、R6分别为羟基，R7为氢。
18.根据权利要求I所述的通式(I)化合物，R1、R3分别为氨基基，R2为顺式异戊烯酰氨基，R4为O-β-D-葡萄吡喃糖基-(I — 4)-6-去氧-3-0-甲基-β-D-阿洛吡喃糖基-(I — 4) - β -D-加拿大麻吡喃糖基-(I — 4) - β -D-加拿大麻吡喃糖基，R5、R6分别为羟基，R7为氢。
19.根据权利要求I所述的通式(I)化合物，RpRyR3分别为氨基，R4为O-β-D-葡萄吡喃糖基-(I — 4) -6-去氧-3-0-甲基-β -D-阿洛吡喃糖基-(I — 4) - β -D-加拿大麻吡喃糖基- (I — 4)-β -D-加拿大麻吡喃糖基，R5> R6分别为羟基，R7为氢。
20.根据权利要求I所述的通式(I)化合物，R1为酮基，R2为对羟基苯甲酰氨基，R3为氢，R4为O- β -D-加拿大麻吡喃糖基-(I — 4) - β -D-夹竹桃吡喃糖基-(I — 4) - β -D-加拿大麻吡喃糖基-(I — 4) - β -D-毛地黄毒吡喃糖基，R5> R6> R7分别为羟基。
21.根据权利要求I所述的通式(I)化合物，R1为酮基，R2>R3分别为乙酰氨基，R4为0-6-去氧-3-0-甲基-β -D-阿洛吡喃糖基-(I — 4)-β -D-加拿大麻吡喃糖基- (I — 4)-β -D-加拿大麻吡喃糖基，R5> R7分别为氢，R6为羟基。
22.如权利要求1-21任一项所述的药用盐，是指药学上可接受的盐，包括与有机酸或无机酸形成的盐，所述的有机酸包括但不限于酒石酸、柠檬酸、甲酸、乙酸、乙二酸、丁酸、草酸、马来酸、琥珀酸、己二酸、藻酸、柠檬酸、天冬氨酸、苯苯磺酸、樟脑酸、樟脑磺酸、二葡糖酸、环戊烷丙酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、半硫酸、庚酸、己酸、延胡索酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、烟酸、2-萘磺酸、扑酸、果胶酯酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、丙酸、琥珀酸、酒石酸、硫代氰酸、对-甲苯磺酸盐和i^一烷酸盐，所述的无机酸包括但不限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸或磷酸。
23.抗癫痫病的药物组合物，其中含有权利要求1-21任一项所述的C-3，11，12，17-四取代C-21留体衍生物及其药用盐及配糖体和至少一种药学上可接受的载体。
24.权利要求1-21任一项所述的C-3，11，12，17-四取代C-21甾体衍生物及其药用盐及配糖体在制备治疗癫痫病的药物中的应用。
全文摘要
提供通式I的C-3,11,12,20-四取代C-21甾体类衍生物及其药用盐及配糖体，以其为活性成分的药物组合物，其在制备治疗癫痫病的药物中的应用。式I中R1、R2、R3各自独立的为酮基、羟基及取代酰酯基、氨基及取代酰氨基；R4为酮基、羟基及取代酰酯基、氨基及取代酰氨基、糖基；R5、R6、R7各自独立的为氢、羟基及其取代酰酯基、氨基及取代酰氨基。
文档编号A61K31/704GK102924554SQ201210419579
公开日2013年2月13日 申请日期2012年10月29日 优先权日2012年10月29日
发明者张颖君, 许敏, 王东, 朱宏涛, 杨崇仁 申请人:中国科学院昆明植物研究所