专利名称：磷酸二酯酶-4抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及磷酸二酯酶-4抑制剂、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物，它们的制备方法，含有所述化合物的药物组合物，以及所述化合物和药物组合物在制备治疗和/或预防以不希望的炎性免疫反应为特征或与不希望的炎性免疫反应有关的炎性疾病、病症和病情以及由TNF-a和PDE-4分泌过多诱发的或与TNF-a和PDE-4分泌过多有关的所有疾病的药物中的应用。
背景技术：
激素是一类以不同方式影响细胞活性的化合物。在许多情况下，激素作为触发特异性细胞反应和活性的信使。然而，由激素产生的许多效应并不仅由激素的特殊效应所引起。相反，激素首先与 受体结合，从而触发释放第二化合物，该第二化合物进而影响细胞活性。在这种情况下，激素称为第一信使，而第二化合物则称为第二信使。环腺苷酸(腺苷3’，5’ -环一磷酸，cAMP或环AMP)被认为是肾上腺素、胰高血糖素、降钙素、促肾上腺皮质激素、促脂解素、促黄体素、降肾上腺素、甲状旁腺素、促甲状腺素及后叶加压素等激素的第二信使。因此，cAMP介导细胞对激素的反应，cAMP也介导细胞对各种神经递质的反应。磷酸二酯酶(phosphodiesterases, F1DEs)具有水解细胞内第二信使的功能，降解细胞内cAMP，从而终结这些第二信使所传导的生化作用。TOEs家族有11种酶，其中TOE4酶是特异性的cAMP水解酶，主要分布于气道平滑肌细胞以及淋巴细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、单核细胞、上皮细胞等炎症细胞和免疫细胞中，调节这些细胞内cAMP的水平。TOE4抑制剂可以抑制这些免疫细胞和炎症细胞的活性，可以用于治疗由炎症引起的疾病，如哮喘、慢性阻塞性肺病(C0PD)、类风湿性关节炎、多发性硬化、阿尔兹海默病(AD)、帕金森病(PD)和中风等由潜在的炎症引起神经兀受损伤造成的中枢神经系统疾病。罗氟司特(Roflumilast)是第一个上市的TOE4抑制剂。CCffD患者口服罗氟司特4周以上可明显减少痰内中性粒细胞数量，服用6-12个月以上可轻度改善肺功能，但不能显著减少病情急性加重或改善生活质量，原因可能是药物副作用限制了其使用剂量。使用TOE4抑制剂的一个值得关心的问题是其导致呕吐的副作用，研究表明，PDE4有4种亚型:PDE4A、PDE4B, PDE4C, PDE4D ;其中，PDE4B与抗炎有关，PDE4D也有抗炎作用，但与中枢的呕吐反应有关，因此，高选择性的PDE4B抑制剂将大大降低呕吐的不良反应，提高药物治疗窗口，从而达到更好的治疗效果。西洛司特(Cilomilast)是一个因呕吐不良反应而止步于phase III的H3E4抑制齐U。研究表明，西洛司特(Cilomilast)对TOE4D的活性好于TOE4B的活性10倍，而罗氟司特对PDE4B和PDE4D的活性相当，因此，设计PDE4B与PDE4D活性相当的TOE4抑制剂，将大大降低呕吐的副作用，提高药物治疗窗口，达到最佳的药物治疗效果。
权利要求
1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物:
2.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物:其中，R1为氢，-C (0) -Ra, -S (0) q-R%未被取代或任选被f 3个Q取代的k烷基，未被取代或任选被3个Q取代的Cm烷氧基，未被取代或任选被3个Q取代的C3_8环烷基，未被取代或任选被f 3个Q取代的C6_14芳基，或未被取代或任选被广3个Q取代的5 15元杂芳基； R2为氢，或未被取代或任选被3个Q取代的Cm烷基； R3, R4, R5和R6分别独立地为氢，卤素原子，-C (0) -Ra, -S (0) q-R%硝基，氰基，-NRaRa ，未被取代或被f 3个取代基取代的CV8烷基，或未被取代或任选被广3个Q取代的CV8烷氧基; R7为未被取代或任选被f 3个Q取代的苯基、噻吩基、吡啶酮基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、或噻二唑基，或未被取代或任选被f 3个Q取代的吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、或咪唑基及它们的氮氧化物； R7’不存在，未被取代或任选被广3个Q取代的苯基、噻吩基、吡啶酮基、_唑基、噁唑基、噻唑基、或噻二唑基，或未被取代或任选被f 3个Q取代的吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、或咪唑基及它们的氮氧化物； 且R7’为未被取代或任选被广3个Q取代的苯基、噻吩基、吡啶酮基、噁唑基、二唑基、噻唑基、或噻二唑基，或未被取代或任选被f 3个Q取代的吡啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、或咪唑基及它们的氮氧化物时，R1为氢，-C (O) -Ra, -S (0) q-R%未被取代或任选被f 3个Q取代的CV8烷基，未被取代或任选被广3个Q取代的Cm烷氧基，未被取代或任选被3个Q取代的C3_8环烷基，或未被取代或任选被3个Q取代的C6_14芳基；R8 为氢，卤素原子，-NRaRa’，-C(0)-Ra, -C(0)NRaRa’，_NRaC(0)Ra’，-S(O)rRa, -S(O)q-NRaRa>，-NRa-S (0) q-Ra>，-C (0) ORa的基团，或未被取代或任选被f 3个Q取代的k烷基；R8’ 不存在，氢，卤素原子，_NRaRa’，-C(0)-Ra, -C(0)NRaRa’，-NRaC(0)Ra’，-S(O)q-Ra，-S (0) ,-NRaRaJ，-NRa-S (0) q-Ra>，-C (0) ORa的基团，或未被取代或任选被f 3个Q取代的C1^8烷基； R9为氢，轻基，齒素原子，未被取代或任选被3个Q取代的Ck烧基； R9’不存在，氢，羟基，卤素原子，或未被取代或任选被广3个Q取代的Ci_8烷基； 环A为苯基，含4个选自N、S、0的5-8元杂芳基，或含4个选自N、S、0的8 14元杂环基； L为-0-，-S (0) q- , I, 1-环丙烷基，羰基，亚甲基，乙基，或乙炔基，且当L为乙炔基时，环A不能为苯基； q选自0，1或2 ; Ra> Ra’选自氢，未被取代或任选被3个Q取代的CV8烧基； Q选自轻基，竣基，氛基，1 素原子，C^8烧基，C3_8环烧基，C^8烧氧基，1 代(V8烧氧基，-NRbRb ’，-C (0) -Rb, -C (0) NRbRb ’，-NRbC (0) Rb’，-S (0) q-Rb, -S (0) q-NRbRb>，-NRb-S (0) q-Rb>，或-C (0) ORb的基团，其中Rb、Rb’分别独立地是氢、或CV8烷基。
3.如权利要求2所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物: 其中，R1为氢*，甲基，乙基，丙基，异丙基，环丙基，环丁基，或环戍基； R2为氢，或甲基； R3，R4, R5和R6分别独立地为氢，甲基，氟原子，氯原子，或溴原子； R8，R9分别独立地为氢，甲基，氟原子，氯原子，甲基磺酰基，或2-羟基异丙基； R7，不存在； R8，，R9，不存在。
4.如权利要求广3任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物: 其中， 环A为苯基，或含f 3个选自N、S、0的5-6元杂芳基； L为-0-，-S (0) q-, I, 1-环丙烷基，羰基，乙烯基，亚甲基，乙基，或乙炔基，且当L为乙炔基时,环A不能为苯基。
5.如权利要求4所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物: 其中， 环A为苯基，或含f 3个选自N的5-6元杂芳基； L为-0-，-S (0) q-, I, 1-环丙烷基，羰基，乙烯基，亚甲基，乙基，或乙炔基，且当L为乙炔基时,环A不能为苯基。
6.如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物: 其中，环A为苯基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基，吡啶基，嘧啶基，或吡嗪基； L为-O-，-S (O) q-, I, 1-环丙烷基，羰基，乙烯基，亚甲基，乙基，或乙炔基，且当L为乙炔基时,环A不能为苯基。
7.如权利要求广3任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物: 其中， L为-0-, ~S~, -S (0) -，-S (0) 2_, I, 1-环丙烧基，擬基，乙稀基，亚甲基，或乙块基，且当L为乙炔基时,环A不能为苯基。
8.如权利要求7所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物: 其中， L为-0-, ~S~, -S (0) -, -S (0) 2-, I, 1-环丙烧基，或乙块基，且当L为乙块基时,环A不能为苯基。
9.如权利要求广3任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物: 其中，R7为吡啶基或它们的氮氧化物。
10.如权利要求广3任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物: 其中， R7为吡啶基或它们的氮氧化物； 环A为苯基，吡啶基，嘧啶基，或吡嗪基； L为-0-, -S-, -S (0) -, -S (0) 或乙块基，且当L为乙块基时，环A不能为苯基。
11.如权利要求10所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物:
12.如权利要求f~11任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物与一种或多种药用载体和/或稀释剂的药物组合物，为药学上可接受的任一剂型。
13.如权利要求f~11任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物在用于制备治疗以不希望的炎性免疫反应为特征或与不希望的炎性免疫反应有关的炎性疾病、病症和病情以及由TNF- a和PDE-4分泌过多诱发的或与TNF- a和TOE-4分泌过多有关的所有疾病的药物中的应用。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(Ⅰ)所示的磷酸二酯酶-4抑制剂、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R7’、R8’、R9’、L和环A如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有所述化合物的药物组合物，以及所述化合物和药物组合物在制备治疗和/或预防以不希望的炎性免疫反应为特征或与不希望的炎性免疫反应有关的炎性疾病、病症和病情以及由TNF-α和PDE-4分泌过多诱发的或与TNF-α和PDE-4分泌过多有关的所有疾病的药物中的应用。
文档编号A61K31/444GK103183675SQ20121058129
公开日2013年7月3日 申请日期2012年12月27日 优先权日2011年12月27日
发明者吴永谦, 孙亮 申请人:山东轩竹医药科技有限公司