大麻素受体调节剂的制作方法
【专利摘要】本申请提供了某些用于治疗疼痛的方法，其包括给予调节大麻素CB2受体活性的式Ia的化合物及其药物组合物。
【专利说明】大麻素受体调节剂
【背景技术】
[0001]大麻素(cannabinoid)为在植物和动物中均发现的一类细胞外信号传导分子。来自这些分子的信号在动物中通过两种G蛋白偶联受体即大麻素受体I(CB1)和大麻素受体2(CB2)来介导。CB1最大量地表达在CNS的神经元中，但也以较低浓度存在于多种外周组织和细胞中(Matsuda, L.A.et al.(1990)Nature346:561-564)。相反地，CB2 主要但不绝对地表达在非神经组织例如造血细胞、内皮细胞、成骨细胞、破骨细胞、内分泌胰腺及癌性细胞系中(Munro, S.et al.(1993)Nature365:61-65;以及如 Pacher, P.et al.(2006)Pharmacol.Rev.58 (3): 389-462中所综述的)。因此，认为CB1主要负责介导大麻素对机体的向精神作用(psychotropic effect),而认为CB2主要负责大麻素的大多数非神经作用。
[0002]将本申请引用的参考文献的文本完整引入本申请作为参考。当作为参考而引入的术语定义与本申请定义的意义不同时，以本申请提供的意义为准。
【发明内容】
[0003]本申请提供了组合物，其包含式Ia的化合物或其药用盐、溶剂化物、水合物和/或N-氧化物以及一种或更多种选自镇痛剂和抗糖尿病剂的已知药物，所述式Ia的化合物为:
[0004]
【权利要求】
1.组合物，其包含选自式Ia的化合物及其药用盐、溶剂化物、水合物和N-氧化物的化合物以及一种或多种选自镇痛剂和抗糖尿病剂的已知药物，所述式Ia的化合物为:
2.组合物，其包含选自式Ia的化合物及其药用盐、溶剂化物、水合物和N-氧化物的化合物、一种或多种选自镇痛剂和抗糖尿病剂的已知药物以及药用载体，所述式Ia的化合物
3.制备组合物的方法，其包括将选自式Ia的化合物及其药用盐、溶剂化物、水合物和N-氧化物的化合物与一种或多种选自镇痛剂和抗糖尿病剂的已知药物混合的步骤，所述式Ia的化合物为:
4.通过权利要求3的方法获得的组合物。
5.制备组合物的方法，其包括将选自式Ia的化合物及其药用盐、溶剂化物、水合物和N-氧化物的化合物与一种或多种选自镇痛剂和抗糖尿病剂的已知药物以及药用载体混合的步骤，所述式Ia的化合物为:
6.通过权利要求5的方法获得的组合物。
7.在有其需要的个体中治疗疼痛的方法，其包括对所述个体给予治疗有效量的选自式Ia的化合物及其药用盐、溶剂化物、水合物和N-氧化物的化合物以及一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物，所述式Ia的化合物为:
8.在有其需要的个体中治疗疼痛的方法，其包括对所述个体开具治疗有效量的选自式Ia的化合物及其药用盐、溶剂化物、水合物和N-氧化物的化合物以及一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物的处方，所述式Ia的化合物为:,RiRS&nIa 其中: R1、R2、R3、R4、R5和R6各自独立地选自:H和C1-C6烷基； X为NR7并且Y为CC (O) N (R8) R9 ;或者
X 为 CC(O)N(R8)R9 并且 Y 为 NR7 ；
R7 为-Ric1-R11-R12-R13 ;其中:R10选自=C1-C6亚烷基、亚杂芳基和亚杂环基；或者Rki不存在； Rn选自:-C (O) NH^C1-C6M烷基；或者R11不存在； R12为C1-C6亚烷基；或者R12不存在；并且 R13选自=C1-C6烷基、芳基、C3-C7环烷基、杂芳基、杂环基和羟基；其中所述C1-C6烷基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或两个选自以下的取代基所取代=C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、C3-C7环烷基、氰基、c2-c8 二烷基氨基、卤代C1-C6烷基、卤素和羟基；
R8 为-R14-R15-R16-R17 ;其中: R14选自=C1-C6亚烷基、C3-C7亚环烯基、C3-C7亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环基；其中所述C1-C6亚烷基和亚杂环基各自任选地被一个或更多个选自以下的取代基所取代=C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基、羧基、杂芳基、杂环基和羟基；其中所述C1-C6烷基和芳基任选地被一个选自以下的取代基所取代=C1-C6烷氧基、芳基、卤素、杂芳基和羟基；或者R14不存在； R15选自:-C (O) NH-、-C (O) -、-C (O) O-X1-C6亚烷基、C3-C7亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环基；其中所述亚杂环基任选地被C1-C6烷基所取代；或者R15不存在； R16为C1-C6亚烷基；或者R16不存在；并且 R17选自:H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨甲酰基、C2-C6炔基、脲基、氨基、芳基、芳基氨基、芳基羰基、芳基氧基、碳-C1-C6-烷氧基、氨甲酰基、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C5-C11 二`环烷基、C3-C7环烷基氨基、C2-C8 二烷基氨基、C2-C8 二烷基氨磺酰基、卤代C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂二环基、杂环基、羟基和膦酰基氧基；其中所述C1-C6烷基氨基、氨基、芳基、芳基氨基、芳基氧基、C5-C11 二环烷基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基氨基、杂芳基、杂二环基、杂环基和脲基各自任选地被一个或更多个选自以下的取代基所取代=C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、芳基、羧基、氰基、C3-C7环烷基、c2-c8 二烷基氨基、卤代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤素、杂芳基、杂环基和羟基；并且 R9选自:H、C1-C6烷基和C3-C7环烷基；或者 R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的基团:杂环基和杂二环基，各自任选被一个或更多个选自以下的取代基所取代:碳-C1-C6-烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、芳基、碳-C1-C6-烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤素、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基和羟基；其中所述芳基、C1-C6烷基和杂芳基任选地被一个选自以下的取代基所取代=C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、卤素和羟基。
9.权利要求7至8的任一项的方法，其中对所述个体同时、分开或先后给予选自式Ia的化合物及其药用盐、溶剂化物、水合物和N-氧化物的所述化合物以及一种或多种已知药物。
10.权利要求9的方法，其中同时给予选自式Ia的化合物及其药用盐、溶剂化物、水合物和N-氧化物的所述化合物以及所述一种或多种已知药物。
11.权利要求9的方法，其中分开给予选自式Ia的化合物及其药用盐、溶剂化物、水合物和N-氧化物的所述化合物以及一种或多种已知药物。
12.权利要求9的方法，其中先后给予选自式Ia的化合物及其药用盐、溶剂化物、水合物和N-氧化物的所述化合物以及所述一种或多种已知药物。
13.选自式Ia的化合物及其药用盐、溶剂化物、水合物和N-氧化物的化合物，用于与一种或多种选自镇痛剂和抗糖尿病剂的已知药物组合，所述式Ia的化合物为:
14.选自式Ia的化合物及其药用盐、溶剂化物、水合物和N-氧化物的化合物，用于在有其需要的个体中治疗疼痛的方法中，所述方法包括对所述个体给予所述化合物以及一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物，所述式Ia的化合物为:
15.选自式Ia的化合物及其药用盐、溶剂化物、水合物和N-氧化物的化合物，用于在有其需要的个体中治疗疼痛的方法中，所述方法包括对所述个体开具所述化合物以及一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物的处方，所述式Ia的化合物为:
16.一种或多种选自镇痛剂和抗糖尿病剂的已知药物，其用于与选自式Ia的化合物及其药用盐、溶剂化物、水合物和N-氧化物的化合物的组合使用，所述式Ia的化合物为:^ R: R1
17.—种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物，其用于在有其需要的个体中治疗疼痛的方法中，所述方法包括对所述个体给予一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物以及选自式Ia的化合物及其药用盐、溶剂化物、水合物和N-氧化物的化合物，所述式Ia的化合物为:
18.一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物，其用于在有其需要的个体中治疗疼痛的方法中，所述方法包括对所述个体开具一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物以及选自式Ia的化合物及其药用盐、溶剂化物、水合物和N-氧化物的化合物的处方，所述式Ia的化合物为:
19.药品，其选自:药物组合物、制剂、剂型、组合制剂、双包装和试剂盒；其包含选自式Ia的化合物及其药用盐、溶剂化物、水合物和N-氧化物的化合物以及一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物；所述药品用于在个体中治疗疼痛，所述式Ia的化合物为:
20.权利要求19的药品，其中所述药品包括药物组合物。
21.权利要求19的药品，其中所述药品包括制剂。
22.权利要求19的药品，其中所述药品包括剂型。
23.权利要求19的药品，其中所述药品包括组合制剂。
24.权利要求19的药品，其中所述药品包括双包装。
25.权利要求19的药品，其中所述药品包括试剂盒。
26.权利要求25的药品，其中所述试剂盒包含第一个包装和第二个包装，所述第一个包装包含选自式Ia的化合物及其药用盐、溶剂化物、水合物和N-氧化物的化合物或其药物组合物，所述式Ia的化合物为:
27.选自式Ia的化合物及其药用盐、溶剂化物、水合物和N-氧化物的化合物以及一种或多种选自镇痛剂、抗糖尿病剂、抗骨关节炎剂和抗癌剂的已知药物在制备用于在个体中治疗疼痛的药物中的用途，所述式Ia的化合物为:
28.权利要求1、2、4或6的组合物，权`利要求3、5以及7至12的任一项的方法，权利要求13至15的任一项的化合物，权利要求16至18的任一项的一种或多种已知药物，权利要求19至26的任一项的药品，或权利要求27的用途，其中选自式Ia的化合物及其药用盐、溶剂化物、水合物和N-氧化物的化合物的单独使用的量以及一种或多种已知药物的单独使用的量在治疗上是无效的。
29.权利要求1、2、4或6的组合物，权利要求3、5以及7至12的任一项的方法，权利要求13至15的任一项的化合物，权利要求16至18的任一项的一种或多种已知药物，权利要求19至26的任一项的药品，或权利要求27的用途，其中将选自式Ia的化合物及其药用盐、溶剂化物、水合物和N-氧化物的化合物以及一种或多种已知药物与药用载体混合。
30.权利要求7至12的任一项的方法，权利要求14或15的化合物，权利要求17或18的一种或多种已知药物，权利要求18至26的任一项的药品，或权利要求27的用途，其中所述个体是人。
31.权利要求1、2、4或6的组合物，权利要求3、5以及7至12的任一项的方法，权利要求13至15的任一项的化合物，权利要求16至18的任一项的一种或多种已知药物，权利要求18至26的任一项的药品，或权利要求27的用途，其中将选自式Ia的化合物及其药用盐、溶剂化物、水合物和N-氧化物的化合物以及一种或多种已知药物各自与不同的药用载体混合。
32.权利要求3、5以及7至12的任一项的方法，权利要求14或15的化合物，权利要求17或18的一种或多种已知药物，权利要求18至26的任一项的药品，或权利要求27的用途，其中所述疼痛选自:骨痛和关节痛、与骨关节炎有关的疼痛、痛觉过敏、异常性疼痛、炎性疼痛、炎性痛觉过敏、神经性疼痛、神经性痛觉过敏、急性伤害性知觉、肌肉痛、牙痛、偏头痛和其它头痛、由于个体中疗法的不良作用而引起的疼痛，以及与选自以下病症有关的疼痛:癌症、多发性硬化症、变应性反应、肾炎综合征、硬皮病、甲状腺炎、糖尿病神经病变、纤维肌痛、HIV相关的神经病变、坐骨神经痛和自身免疫性疾病。
33.权利要求3、5以及7至12的任一项的方法，权利要求14或15的化合物，权利要求17或18的一种或多种已知药物，权利要求18至26的任一项的药品，或权利要求27的用途，其中所述疼痛为轻度至中度疼痛。
34.权利要求3、5以及7至12的任一项的方法，权利要求14或15的化合物，权利要求17或18的一种或多种已知药物，权利要求18至26的任一项的药品，或权利要求27的用途，其中所述疼痛为中度至中重度疼痛。
35.权利要求3、5以及7至12的任一项的方法，权利要求14或15的化合物，权利要求17或18的一种或多种已知药物，权利要求18至26的任一项的药品，或权利要求27的用途，其中所述个体具有> 40mm的视觉模拟量表疼痛评分。
36.权利要求3、5以及7至12的任一项的方法，权利要求14或15的化合物，权利要求17或18的一种或多种已知药物，权利要求18至26的任一项的药品，或权利要求27的用途，其中所述个体具有> 4的Likert数值评定量表疼痛评分。
37.权利要求3、5以及7至12的任一项的方法，权利要求14或15的化合物，权利要求17或18的一种或多种已知药物，权利要求18至26的任一项的药品，或权利要求27的用途，其中所述疼痛为中度至重度疼痛，其需要延长时间段的持续的、连续不断的阿片样物质治疗。
38.权利要求3、5以及7至12的任一项的方法，权利要求14或15的化合物，权利要求17或18的一种或多种已知药物，权利要求18至26的任一项的药品，或权利要求27的用途，其中所述疼痛为急性疼痛。
39.权利要求3、5以及7至12的任一项的方法，权利要求14或15的化合物，权利要求17或18的一种或多种已知药物，权利要求18至26的任一项的药品，或权利要求27的用途，其中所述方法供短期使用(五天或更少)。
40.权利要求3、5以及7至12的任一项的方法，权利要求14或15的化合物，权利要求17或18的一种或多种已知药物，权利要求18至26的任一项的药品，或权利要求27的用途，其中所述疼痛是慢性疼痛。
41.权利要求1、2、4或6的组合物，权利要求3、5以及7至12的任一项的方法，权利要求13至15的任一项的化合物，权利要求16至18的任一项的一种或多种已知药物，权利要求18至26的任一项的药品，或权利要求27的用途，其中选自式Ia的化合物及其药用盐、溶剂化物、水合物和N-氧化物的化合物选自式Ie的化合物及其药用盐、溶剂化物、水合物和N-氧化物:其中:
R7 为-Ric1-R11-R12-R13 ;其中: R10选自=C1-C6亚烷基、亚杂芳基和亚杂环基；或者Rki不存在； Rn选自:-C (O) NH^C1-C6M烷基；或者R11不存在； R12为C1-C6亚烷基；或者R12不存在；并且 R13选自=C1-C6烷基、芳基、C3-C7环烷基、杂芳基、杂环基和羟基；其中所述C1-C6烷基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或两个选自以下的取代基所取代=C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、C3-C7环烷基、氰基、C2-C8 二烷基氨基、卤代C1-C6烷基、卤素和羟基；
R8 为-R14-R15-R16-R17 ;其中: R14选自=C1-C6亚烷基、C3-C7亚环烯基、C3-C7亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环基；其中所述C1-C6亚烷基和亚杂环基各自任选地被一个或更多个选自以下的取代基所取代=C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基、羧基、杂芳基、杂环基和羟基；其中所述C1-C6烷基和芳基任选地被一个选自以下的取代基所取代=C1-C6烷氧基、芳基、卤素、杂芳基和羟基；或者R14不存在； R15选自:-C (O) NH-、-C (O) -、-C (O) O-X1-C6亚烷基、C3-C7亚环烷基、亚杂芳基和亚杂环基；其中所述亚杂环基任选地被C1-C6烷基所取代；或者R15不存在； R16为C1-C6亚烷基；或者R16不存在；并且 R17选自:H、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基氨甲酰基、C2-C6炔基、脲基、氨基、芳基、芳基氨基、芳基羰基、芳基氧基、碳-C1-C6-烷氧基、氨甲酰基、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C5-C11 二环烷基、C3-C7环烷基氨基、C2-C8 二烷基氨基、C2-C8 二烷基氨磺酰基、卤代C1-C6烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂二环基、杂环基、羟基和膦酰基氧基；其中所述C1-C6烷基氨基、芳基、芳基氨基、芳基氧基、C5-C11 二环烷基、C3-C7环烷基、杂芳基、杂二环基、杂环基和脲基各自任选地被一个或更多个选自以下的取代基所取代=C1-C6烷氧基X1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、C1-C6烷基磺酰基、氨基、芳基、羧基、氰基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基氨基、C2-C8 二烷基氨基、卤代C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤素、杂芳基、杂环基和羟基；并且 R9选自:H、C1-C6烷基和C3-C7环烷基；或者 R8和R9与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的基团:杂环基和杂二环基，各自任选被一个或更多个选自以下的取代基所取代:碳-C1-C6-烷氧基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、芳基、碳-C1-C6-烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤素、杂芳基、杂芳基氧基、杂环基和羟基；其中所述芳基、C1-C6烷基和杂芳基任选地被一个选自以下的取代基所取代=C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、卤素和羟基。
42.权利要求1、2、4或6的组合物，权利要求3、5以及7至12的任一项的方法，权利要求13至15的任一项的化合物，权利要求16至18的任一项的一种或多种已知药物，权利要求18至26的任一项的药品，或权利要求27的用途，其中选自式Ia的化合物及其药用盐、溶剂化物、水合物和N-氧化物的化合物选自下列化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物:化合物 151: (laR, 5aR)-2-(5-氯-吡啶-2-基)-1a, 2，5，5a_ 四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺； 化合物 174: (laR, 5aR) -2- (2，4- 二氯-苯基)-1a, 2，5，5a-四氢-1H-2，3- 二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(1-羟基甲基-环丙基)_酰胺； 化合物 264: (laR, 5aR) -2-(5-氰基-吡嗪-2-基)_la，2，5，5a-四氢-1H-2，3- 二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺； 化合物 309: (laR, 5aR)-2-(5-氟-吡啶-2-基)-1a, 2，5，5a_ 四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺； 化合物 493: (laR, 5aR) -2- (2，4- 二氟-苯基)-1a, 2，5，5a-四氢-1H-2，3- 二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺； 化合物515:1-(2，4-二氟-苯基)-3b，4，4a，5-四氢-1H-环丙并[3，4]环戊二烯并[1,2-c]吡唑-3-羧酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)_酰胺； 化合物 593: (laR, 5aR) -2-(吡嗪-2-基)-1a, 2，5，5a-四氢-1H-2，3- 二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸叔丁酰胺； 化合物 625: (laR, 5aR) -2- (4-氯-吡啶-2-基)-1a, 2，5，5a-四氢-1H-2，3- 二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(氰基-二甲基-甲基)_酰胺； 化合物 642: (laR, 5aR) -2-(吡嗪-2-基)-1a, 2，5，5a-四氢-1H-2，3- 二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(⑶-1-羟基甲`基-2，2- 二甲基-丙基)-酰胺； 化合物 644: (laR, 5aR) -2- (4-氰基-吡啶-2-基)-1a, 2，5，5a-四氢-1H-2，3- 二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺； 化合物 646:磷酸单-(2- {[ (laR, 5aR) -2- (4-氰基-吡啶-2-基)-1a, 2，5，5a-四氢-1H-2, 3- 二氮杂-环丙并[a]并环戍二烯-4-擬基]-氨基} ~2~甲基-丙基)酯；化合物 667: (laR, 5aR) -2-(吡嗪-2-基)-1a, 2，5，5a-四氢-1H-2，3- 二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸[2，2- 二甲基-1-(⑶-甲基氨基甲酰基)-丙基]-酰胺； 化合物 683:磷酸单-{(S)-3，3- 二甲基-2-[((laR, 5aR)-2-(吡嗪_2_基)_la, 2, 5, 5a-四氢_1Η_2, 3- 二氮杂-环丙并[a]并环戍二烯-4-羰基)-氨基]-丁基}酯； 化合物 684: (laR, 5aR) -2-(吡嗪-2-基)-1a, 2，5，5a-四氢-1H-2，3- 二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(⑶-2-羟基-1-(四氢-吡喃-4-基)-乙基)-酰胺； 化合物 690: (laR, 5aR)-2-(4-氧基 _ 批嗪 ~2~ 基)-la, 2, 5, 5a-四氢-1H-2, 3- 二氣杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((S)-1-羟基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺； 化合物 696: (laS, 5aS) -2-(吡嗪-2-基)-1a, 2，5，5a-四氢-1H-2，3- 二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(⑶-1-羟基甲基-2，2- 二甲基-丙基)-酰胺； 化合物 698: (laR, 5aR) ~2~ (4-氧基 _ 吡嗪 ~2~ 基)-1a, 2，5, 5a-四氧-1H-2, 3- 二氣杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(1-羟基甲基-环丁基)_酰胺； 化合物 699: (laS, 5aS) ~2~ (4-氧基-批嗪 ~2~ 基)-1a, 2，5, 5a-四氧-1H-2, 3- 二氣杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺；化合物 700: (laS, 5aS) ~2~ (4-氧基-吡嚷 _2-基)-la, 2, 5, 5a-四氧-1H-2, 3- 二氣杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(1_(吡啶-2-基)-环丁基)-酰胺； 化合物 703:磷酸单-((S)-3，3- 二甲基-2-{[(laR，5aR)-2-(4-氧基-吡嗪_2_基)_la, 2, 5, 5a-四氢_1Η_2, 3- 二氮杂-环丙并[a]并环戍二烯-4-羰基]-氨基}_ 丁基)酯； 化合物 704: (laR, 5aR) ~2~ (4-氧基-吡嚷-2-基)-la, 2, 5, 5a-四氧-1H-2, 3- 二氣杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((S)-2，2-二甲基-1-甲基氨基甲酰基-丙基)_酰胺；
化合物 722: (laR, 5aR) ~2~ (4-氧基 _ 批嚷-t1-基)-la, 2, 5, 5a-四氧-1H-2, 3- 二氣杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((S)-甲基氨基甲酰基-苯基-甲基)_酰胺； 化合物 746: (S)-3，3- 二甲基-2-{[(laR，5aR)-2-(4-氧基-吡嗪_2_基)-la, 2, 5, 5a-四氢-1H-2, 3- 二氮杂-环丙并[a]并环戍二烯-4-羰基]-氨基}_ 丁酸甲酯； 化合物 764: (laS, 5aS) ~2~ (4-氧基-吡嚷 _2-基)-la, 2, 5, 5a-四氧-1H-2, 3- 二氣杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(1-三氟甲基-环丙基)-酰胺；
化合物 765: (laS, 5aS) ~2~ (4-氧基 _ 吡嚷 _2-基)-1a, 2，5, 5a-四氧-1H-2, 3- 二氣杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(1-三氟甲基-环丁基)_酰胺；
化合物 766: (laS, 5aS) ~2~ (4-氧基 _ 吡嚷 _2-基)-1a, 2，5, 5a-四氧-1H-2, 3- 二氣杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((R)-2，2-二甲基-1-(吡啶-2-基)-丙基)-酰胺;化合物 767: (laS, 5aS) ~2`~ (4-氧基 _ 批嚷 _2-基)-la, 2, 5, 5a-四氧-1H-2, 3- 二氣杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(⑶-2，2- 二甲基-1-(吡啶-2-基)-丙基)-酰胺；化合物 820: (laR, 5aR) -2- (4-氰基-吡啶-2-基)-1a, 2，5，5a-四氢-1H-2，3- 二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基)-酰胺；化合物 821: (laR, 5aR) ~2~ (4-氧基 _ 吡嗪 ~2~ 基)-1a, 2，5, 5a-四氧-1H-2, 3- 二氣杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(1-甲基-环丁基)-酰胺；
化合物 828: (laR, 5aR) ~2~ (4~ 氧基 _ 吡嗪 ~2~ 基)-1a, 2，5, 5a-四氧-1H-2, 3- 二氣杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((R)-1，2-二甲基-丙基)-酰胺；
化合物 841: (laR, 5aR) ~2~ (4-氧基-吡嚷 ~2~ 基)-la, 2, 5, 5a-四氢-1H-2, 3- 二氣杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸[(S)-2-羟基-1-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-酰胺； 化合物 844: (laR, 5aR)-戊二酸单 _((S) -3-甲基-2- {[ (laR, 5aR) -2- (4-氧基-吡嗪_2_基)_la, 2, 5, 5a-四氢_1Η_2, 3- 二氮杂_环丙并[a]并环戍二烯-4-羰基]-氨基}_ 丁基)酯； 化合物 848:(laS，5aS)-(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(S)-3，3-二甲基-2-{[2-(4-氧基-批嗪_2_基)_la, 2, 5, 5a-四氢_1Η_2, 3-二氮杂-环丙并[a]并环戍二烯-4-擬基]-氨基}_ 丁酯； 化合物 889: (laS, 5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a, 2，5，5a_ 四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(2-氟-1-氟甲基-1-羟基甲基-乙基)-酰胺； 化合物 891:(laS, 5aS)-2-(4-氰基-吡啶-2-基)-1a, 2，5，5a-四氢-1H-2，3_ 二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((S)-3，3，3-三氟-1-羟基甲基-丙基)-酰胺；化合物 896: (laS, 5aS) ~2~ (4-氧基-批嗪 ~2~ 基)-1a, 2，5, 5a-四氧-1H-2, 3- 二氣杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((S)-1-羟基甲基-2-甲基-丙基)-酰胺； 化合物 897: (laS, 5aS)-2-(4-氯-吡啶-2-基)-1a, 2，5，5a_ 四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(2-氟-1，1-二甲基-乙基)-酰胺； 化合物 902: (laS, 5aS) ~2~ (4-氧基-批嗪 ~2~ 基)-1a, 2，5, 5a-四氧-1H-2, 3- 二氣杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸N’ -叔丁基-酰肼； 化合物 904: (laS, 5aS) ~2~ (4-氧基-批嗪 ~2~ 基)-1a, 2，5, 5a-四氧-1H-2, 3- 二氣杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(2-氟-1，1-二甲基-乙基)-酰胺； 化合物 912: (laS, 5aS) ~2~ (4-氧基-吡嚷-t1-基)-1a, 2，5, 5a-四氧-1H-2, 3- 二氣杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((R)-1，2-二甲基-丙基)-酰胺； 化合物 913: (laS, 5aS) ~2~ (4-氧基-吡嚷-t1-基)-1a, 2，5, 5a-四氧-1H-2, 3- 二氣杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((S) -2-羟基-1-苯基-乙基)-酰胺； 化合物 918: (laR, 5aR) ~2~ (4-氧基-吡嚷-t1-基)-1a, 2，5, 5a-四氧-1H-2, 3- 二氣杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(⑶-1-氟甲基_2，2- 二甲基-丙基)-酰胺； 化合物 919: (laS, 5aS) ~2~ (4-氧基-吡嚷-t1-基)-1a, 2，5, 5a-四氧-1H-2, 3- 二氣杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(2，2，2-三氟-1，1- 二甲基-乙基)-酰胺； 化合物 920: (laS, 5aS) ~2~ (4-氧基-批嗪 ~2~ 基)-1a, 2，5, 5a-四氧-1H-2, 3- 二氣杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((1S，2S) -2-羟基-茚满-1-基)-酰胺； 化合物 921: (laS, 5aS) ~2~ (4-氧基-批嗪 ~2~ 基)-1a, 2，5, 5a-四氧-1H-2, 3- 二氣杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((1S，2R) -2-羟基-茚满-1-基)-酰胺； 化合物 924: (laS, 5aS) ~2~ (4-氧基-批嗪 ~2~ 基)-1a, 2，5, 5a-四氧-1H-2, 3- 二氣杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(1-氟甲基-环丁基)_酰胺； 化合物 926: (laS, 5aS) -2-(吡嗪-2-基)-1a, 2，5，5a-四氢-1H-2，3- 二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(1-三氟甲基-环丁基)-酰胺； 化合物 927: (laS, 5aS) -2-(吡嗪-2-基)-1a, 2，5，5a-四氢-1H-2，3- 二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(2，2，2-三氟-1，1- 二甲基-乙基)-酰胺； 化合物 930: (laS, 5aS) -2-(吡嗪-2-基)-1a, 2，5，5a-四氢-1H-2，3- 二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(1-三氟甲基-环丙基)_酰胺；以及 化合物 931: (laR, 5&幻-2-(4-氟-吡啶-2-基)-1&，2，5，5a_ 四氢-1H-2，3-二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺。
43.权利要求1、2、4或6的组合物，权利要求3、5以及7至12的任一项的方法，权利要求13至15的任一项的化合物，权利要求16至18的任一项的一种或多种已知药物，权利要求18至26的任一项的药品，或权利要求27的用途，其中选自式Ia的化合物及其药用盐、溶剂化物、水合物和N-氧化物的化合物选自下列化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物: 化合物 696: (laS, 5aS)-2-吡嗪-2-基-1a, 2，5，5a-四氢-1H-2，3- 二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺。
44.权利要求1、2、4或6的组合物，权利要求3、5以及7至12的任一项的方法，权利要求13至15的任一项的化合物，权利要求16至18的任一项的一种或多种已知药物，权利要求18至26的任一项的药品，或权利要求27的用途，其中选自式Ia的化合物及其药用盐、溶剂化物、水合物和N-氧化物的化合物选自下列化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物: 化合物 699: (laS, 5aS) ~2~ (4-氧基 _ 批嗪 ~2~ 基)-1a, 2，5, 5a-四氧-1H-2, 3- 二氣杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺。
45.权利要求1、2、4或6的组合物，权利要求3、5以及7至12的任一项的方法，权利要求13至15的任一项的化合物，权利要求16至18的任一项的一种或多种已知药物，权利要求18至26的任一项的药品，或权利要求27的用途，其中选自式Ia的化合物及其药用盐、溶剂化物、水合物和N-氧化物的化合物是无水结晶形式的下列化合物: 化合物 699: (laS, 5aS) ~2~ (4-氧基 _ 批嗪 ~2~ 基)-1a, 2，5, 5a-四氧-1H-2, 3- 二氣杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((S)-1-羟基甲基-2，2-二甲基-丙基)-酰胺。
46.权利要求1、2、4或6的组合物，权利要求3、5以及7至12的任一项的方法，权利要求13至15的任一项的化合物，权利要求16至18的任一项的一种或多种已知药物，权利要求18至26的任一项的药品，或权利要求27的用途，其中选自式Ia的化合物及其药用盐、溶剂化物、水合物和N-氧化物的化合物选自下列化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物: 化合物 764: (laS, 5aS) ~2~ (4-氧基 _ 批嗪 ~2~ 基)-1a, 2，5，5a-四氢-1H-2, 3- 二氣杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(1-三氟甲基-环丙基)_酰胺。
47.权利要求1、2、4或6的组合物，权利要求3、5以及7至12的任一项的方法，权利要求13至15的任一项的化合物，权利要求16至18的任一项的一种或多种已知药物，权利要求18至26的任一项的药品，或权利要求27的用途，其中选自式Ia的化合物及其药用盐、溶剂化物、水合物和N-氧化物的化合物选自下列化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物: 化合物 765: (laS, 5aS) ~2~ (4`-氧基 _ 批嗪 ~2~ 基)-1a, 2，5, 5a-四氧-1H-2, 3- 二氣杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(1-三氟甲基-环丁基)_酰胺。
48.权利要求1、2、4或6的组合物，权利要求3、5以及7至12的任一项的方法，权利要求13至15的任一项的化合物，权利要求16至18的任一项的一种或多种已知药物，权利要求18至26的任一项的药品，或权利要求27的用途，其中选自式Ia的化合物及其药用盐、溶剂化物、水合物和N-氧化物的化合物选自下列化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物: 化合物 919: (laS, 5aS) ~2~ (4-氧基-吡嚷-t1-基)-la, 2, 5, 5a-四氧-1H-2, 3- 二氣杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)-酰胺。
49.权利要求1、2、4或6的组合物，权利要求3、5以及7至12的任一项的方法，权利要求13至15的任一项的化合物，权利要求16至18的任一项的一种或多种已知药物，权利要求18至26的任一项的药品，或权利要求27的用途，其中选自式Ia的化合物及其药用盐、溶剂化物、水合物和N-氧化物的化合物选自下列化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物: 化合物 921: (laS, 5aS) ~2~ (4-氧基 _ 吡嚷 _2-基)-1a, 2，5, 5a-四氧-1H-2, 3- 二氣杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸((lS，2R)-2-羟基-茚满-1-基)-酰胺。
50.权利要求1、2、4或6的组合物，权利要求3、5以及7至12的任一项的方法，权利要求13至15的任一项的化合物，权利要求16至18的任一项的一种或多种已知药物，权利要求18至26的任一项的药品，或权利要求27的用途，其中选自式Ia的化合物及其药用盐、溶剂化物、水合物和N-氧化物的化合物选自下列化合物及其药用盐、溶剂化物和水合物: 化合物 926: (laS, 5aS) -2-(吡嗪-2-基)-1a, 2，5，5a-四氢-1H-2，3- 二氮杂-环丙并[a]并环戊二烯-4-羧酸(1-三氟甲基-环丁基)-酰胺。
51.权利要求1、2、4或6的组合物,权利要求3、5以及7至12的任一项的方法,权利要求13至15的任一项的化合物，权利要求16至18的任一项的一种或多种已知药物，权利要求18至26的任一项的药品，或权利要求27的用途，其中所述镇痛剂选自:非阿片样药物、阿片样药物和共同镇痛药物。
52.权利要求51的组合物,权利要求51的方法,权利要求51的化合物,权利要求51的一种或多种已知药物，权利要求51的药品，或权利要求51的用途，其中所述非阿片样药物选自:非留体抗炎药、三水杨酸胆碱镁、柳氮磺吡啶、奥沙拉秦、非那西丁、替诺昔康、保泰松、羟保松、他喷他多、塞来考昔、艾托考昔、罗美昔布、罗非考昔、帕瑞考昔和齐考诺肽。
53.权利要求52的组合物,权利要求52的方法,权利要求52的化合物,权利要求52的一种或多种已知药物，权利要求52的药品，或权利要求52的用途，其中所述非留体抗炎药选自:阿西美辛、对乙酰氨基酚、氨洛芬、阿司匹林、苯噁洛芬、布氯酸、卡洛芬、水杨酸胆碱镁、水杨酸胆碱、环氯茚酸、双氯芬酸、二氟尼柳、二氟尼柳、依托度酸、非诺洛芬、非诺洛芬钙、芬替酸、氟舒胺、氟布芬、氟芬那酸、氟苯柳、氟比洛芬、氟洛芬、布洛芬、喷哚洛芬、吲哚美辛、伊索昔康、酮洛芬、酮咯酸氨丁三醇、氯诺昔康、水杨酸镁、甲氯芬那酸、甲氯灭酸钠、甲芬那酸、美洛昔康、牟罗洛芬、萘丁美酮、萘普生、奈帕芬胺、尼氟酸、尼美舒利、奥沙普秦、奥昔平酸、吡洛芬、吡罗昔康、普拉洛芬、雷米那酮、双水杨酯、水杨酰水杨酸、水杨酸钠、舒多昔康、舒林酸、舒洛芬、噻洛芬酸、硫平酸、托芬那酸、托美丁、曲奥洛芬、齐多美辛和佐美酸。
54.权利要求51的组合物,权利要求51的方法,权利要求51的化合物,权利要求51的一种或多种已知药物，权利要求51的药品，或权利要求51的用途，其中所述阿片样药物选自:阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、阿扑吗啡、苄吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、地素吗啡、右吗拉胺、右丙氧芬、地佐辛、地恩丙胺、二醋吗啡、双氢可待因、醋氢可待酮、双氢吗啡、氢吗啡醇、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙`甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氢可待因、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替唆、异美沙酮、凯托米酮、左洛啡烷、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、6-单乙酰吗啡、吗啡、吗啡-6-葡萄糖醛酸苷、麦罗啡、纳布啡、那碎因、尼可吗啡、去甲左诺啡、去甲美沙酮、烯丙吗啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、那可丁、阿片、轻考酮、轻吗啡酮、papavereturn、||粟碱、喷他佐辛、哌替唳、苯吗庚酮、非诺啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、普罗庚嗪、三甲利定、丙哌利定、丙吡兰、丙氧芬、舒芬太尼、替利定和曲马多。
55.权利要求52的组合物,权利要求52的方法,权利要求52的化合物,权利要求52的一种或多种已知药物，权利要求52的药品，或权利要求52的用途，其中所述至少一种镇痛剂包含NSAID和阿片样药物。
56.权利要求55的组合物,权利要求55的方法,权利要求55的化合物,权利要求55的一种或多种已知药物，权利要求55的药品，或权利要求55的用途，其中所述至少一种镇痛剂选自:维柯丁、Percocet、耐而可、氢可酮片剂、Darvocet和复方轻考酮。
57.权利要求51的组合物,权利要求51的方法,权利要求51的化合物,权利要求51的一种或多种已知药物，权利要求51的药品，或权利要求51的用途，其中所述至少一种镇痛剂是至少一种选自抗抑郁药、抗焦虑药、偏头痛药和加巴喷丁的共同镇痛药物。
58.权利要求3、5以及7至12的任一项的方法，权利要求14或15的化合物，权利要求17或18的一种或多种已知药物，权利要求18至26的任一项的药品，或权利要求27的用途，其中所述疼痛为与糖尿病性周围神经病变有关的神经性疼痛。
59.权利要求58的组合物，权利要求58的方法，权利要求58的化合物，权利要求58的一种或多种已知药物，权利要求58的药品，或权利要求58的用途，其中所述一种或多种已知药物选自抗糖尿病剂。
60.权利要求3、5以及7至12的任一项的方法，权利要求14或15的化合物，权利要求17或18的一种或多种已知药物，权利要求18至26的任一项的药品，或权利要求27的用途，其中所述疼痛为与骨关节炎有关的疼痛。
61.权利要求60的方法，权利要求60的化合物，权利要求60的一种或多种已知药物，权利要求60的药品，或权利要求60的用途，其中所述一种或多种已知药物选自抗骨关节炎剂。
62.权利要求3、5以及7至12的任一项的方法，权利要求14或15的化合物，权利要求17或18的一种或多种已知药物，权利要求18至26的任一项的药品，或权利要求27的用途，其中所述疼痛为与癌症有关的疼痛。
63.权利要求3、5以及7至12的任一项的方法，权利要求14或15的化合物，权利要求17或18的一种或多种已知药物，权利要求18至26的任一项的药品，或权利要求27的用途，其中所述疼痛为癌症患者中的爆发性疼痛。
64.权利要求63或64的方法，权利要求63或64的化合物，权利要求63或64的一种或多种已知药物，权利要求63或64的药品，或权利要求63或64的用途，其中所述个体已经接受用于癌症疼痛的阿片样物质治疗并对所述治疗耐受。
65.权利要求63至65的任一项的方法,权利要求63至65的任一项的化合物,权利要求63至65的任一项的一种或多种已知药物，权利要求63至65的任一项的药品，或权利要求63至65的任一项的用途,其中所述一种或多种已知药物选自抗癌剂。
66.权利要求66的方法,权利要求66的化合物,权利要求66的一种或多种已知药物，权利要求66的药品，或权利要求66的用途，其中所述疼痛是由于抗癌剂的不良作用而引起的疼痛。
【文档编号】A61P29/00GK103492369SQ201280020334
【公开日】2014年1月1日 申请日期:2012年2月24日 优先权日:2011年2月25日
【发明者】J.萨特, A.C.布莱克本, 韩相敦, R.M.琼斯, 郑宰奎, A.G.蒙塔尔班, B.B.帕尔, J.K.鲁特, S.斯特拉-普莱内特, L.索雷森, 熊意风, 岳大伟, 朱秀文 申请人:艾尼纳制药公司