吡唑衍生物、其制备方法以及用于预防和治疗骨质疏松的包含该吡唑衍生物的组合物的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种吡唑衍生物化合物及其药学可接受的盐。本发明的化合物对于预防和治疗骨质疏松非常有效。
【专利说明】吡唑衍生物、其制备方法以及用于预防和治疗骨质疏松的包含该吡唑衍生物的组合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种具有对活性氧物质极佳抑制活性的新吡唑衍生物，其制备方法以及用于预防和治疗骨质疏松的包含该吡唑衍生物的组合物。
【背景技术】
[0002]骨构建和重塑的过程在骨的发育、生长和代谢中起着重要作用。骨构建从出生开始，然后持续至青春期/成年，这时骨骼成熟至个体生长结束，因此在他/她二十多岁至三十多岁早期之间达到峰值骨量。从那时开始，包括骨去除和置换的骨重塑过程重复约3年，期间骨形成和骨吸收结合以维持之间的平衡。这段时间之后，骨形成不足以跟上骨吸收导致的骨流失，这最终导致每年约0.3-0.5%的骨量减少。特别地，妇女在绝经期早期会经历每年2-3%的显著骨流失。
[0003]骨包含四种类型的细胞，例如成骨细胞、破骨细胞、衬细胞和骨细胞。这里，来源于骨髓基质细胞的成骨细胞是合成骨基质的分化细胞，并且在骨形成中起主要作用，而来源于造血干细胞的破骨细胞在骨吸收中起主要作用。
[0004]骨质疏松是这样的疾病状况，其中随着钙化的骨组织密度降低，密质骨变薄，因此骨髓腔变大。相应地，随着该疾病状况发展，骨变得易碎，因此即使小的冲击也容易发生骨折。骨量受各种因素影响，例如遗传、营养、激素水平的改变、运动和生活方式的差异等，并且已知骨质疏松的主要原因是老化、运动不足、体重过轻、吸烟、低钙饮食摄入、绝经、卵巢切除术等。同时，虽然存在个体差异，但是黑人的骨吸收水平低于白人，因此他们的骨量高于白人。对于大多数人，骨量在14-18岁达到峰值，并且在老年时每年减少约1%。特别地，在女性的情况下，骨流失在30岁后持续发生，并且在绝经期间由于激素平衡的改变而快速发展。即在女性到达绝经期时，雌激素水平迅速降低。这时，形成大量B-淋巴细胞，看起来通过白介素=7 (IL-7)发生，并且前B细胞在骨髓中积累，结果引起IL-6水平升高，因此导致破骨细胞的活性增加且最终骨量水平降低。
[0005]因此，虽然骨质疏松的程度有差异，但是其对于老年人，特别是绝经期后的妇女是不可避免的疾病状况。因此，在发达国家，对骨质疏松及其治疗剂的关注随着人口老化而增加。此外，已知全世界在骨疾病的治疗中形成约1.3X1011美元的市场，并且预期会进一步增加。因此，全球研究机构和制药公司在开发骨疾病的治疗剂中投入巨资。而且，因为平均预期寿命接近最近80岁，韩国骨质疏松的患病率迅速增加。根据最近对当地居民进行的研究，当将研究结果根据全国总人口归一化时，据报道4.5%的男性患有骨质疏松，而19.8%的女性患有相同疾病。这表明骨质疏松是比糖尿病或心血管疾病更常见的疾病，并且考虑到由于骨折带给患者的痛苦或者用于治疗的费用，骨质疏松是非常重要的公共健康问题。
[0006]到目前为止，已开发各种物质作为骨质疏松的治疗剂。在那些治疗物质中，最常用作骨质疏松的治疗剂但尚未证实其实际效力的雌激素不利地需要终生给药，并且其长期给药可能导致不良副作用，例如乳腺癌或子宫癌的风险增加。阿仑膦酸盐还具有这样的问题，对药效的认识不清楚，胃肠道吸收缓慢，并且是胃肠道和食道粘膜炎症的发病机理。已知钙制品具有较少的副作用和极好的效力，但是它是预防剂而不是治疗剂。此外，已知维生素D制品如降钙素，但是尚未充分研究它们的效力和副作用。因此，需要开发新的代谢性骨疾病的治疗剂，其具有较少的副作用和极好的效力。
[0007]同时，最近有研究报道氧化应激引起的活性氧物质(ROS)参与骨代谢(Darden，A.G., et al., J.Bone Miner, Res.，11:671-675，1996; Yang, S., et al., J.Biol.Chem.，276:5452-5458，2001; Fraser, J.H.，et al.，Bonel9:223-226，1996;和 Yang, S.，et al.，Calcif.Tissue Int.,63:346-350，1998)。此外，已知骨重塑通过骨形成的成骨细胞和骨吸收的破骨细胞(OC)之间的相对作用来进行。多核破骨细胞从造血祖细胞的单核细胞/巨噬细胞谱系通过多阶段过程分化而来，所述多阶段过程包括细胞粘附、增殖、运动、细胞-细胞接触以及形成多核巨细胞的最终融合。这个过程通过核因子-kB受体活化因子(此后称为“RANK”)结合至核因子_kB配体受体活化因子(此后称为“RANKL”)来开始，然后通过激活几个信号级联来传递。激活的信号传导途径包括NF-KB、细胞外信号调节激酶(此后称为“ERK”)、c-Jun N-末端激酶(此后称为“JNK”)和p38促分裂原活化蛋白(MAP)激酶通过肿瘤坏死因子(TNF)受体相关因子6(此后称为“TRAF6”)。这些信号传导事件对分化的调节和破骨细胞的作用具有直接影响(Boyle, N.J., et al.，Nature, 423:337-342，2003)。一旦破骨细胞分化，骨吸收通过由于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶产生的ROS而加速。NADPH氧化酶抑制剂导致ROS和骨吸收的减少(Yang, S., et al., Calcif.TissueInt.,63:346-350, 1998)。这些结果与这样的理论一致，即破骨细胞中ROS的产生依赖于NADPH氧化酶的活性，并且与破骨细胞的功能直接相关。
[0008]因此，本发明的发明人基于可以利用抑制活性氧物质(ROS)产生的分子机制开发骨质疏松治疗剂的这一事实进行了广泛研究，并且发现本发明的吡唑衍生物表现出对ROS产生的极佳抑制活性，并且这些化合物可以用于预防或治疗骨质疏松，从而完成本发明。
【发明内容】
`[0009]技术问题
[0010]本发明的目的是提供一种对活性氧物质的产生具有极佳的抑制活性的新吡唑衍生物，其制备方法以及用于治疗骨质疏松的包含该吡唑衍生物的组合物。
[0011]本发明的另一目的是提供一种预防或治疗骨质疏松的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药本发明的新吡唑衍生物，并且提供本发明的新吡唑衍生物在制备用于预防或治疗骨质疏松的药物制剂中的用途。
[0012]技术方案
[0013]本发明提供下式I所示的化合物或其药学可接受的盐:
[0014][式I]
【权利要求】
1.下式I所示的化合物: [式I]
2.下式I所示的化合物的药学可接受的盐: [式IJ
3.权利要求2的药学可接受的盐，其中所述药学可接受的盐为盐酸盐。
4.化合物，其选自: 1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-丙基-1H-吡唑-5-醇， 1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-苄基-1H-吡唑-5-醇， 1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4- (4-硝基苄基)-1H-吡唑-5-醇， 1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-丙基-1H-吡唑-5-醇盐酸盐， 1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-丙基-1Η-5-(异丙基氧基羰基氧基甲基氧基)吡唑， 1-(吡啶-2-基)-3- [ (3-甲氧基-4-羟基苯基)-E-乙烯基]-4-苄基-1H-吡唑-5-醇盐酸盐， 3-(4-硝基苯基)-3-[2-(嘧啶-2-基)亚肼基]-丙酸乙酯， 1-(嘧啶-2-基)-3- (4-硝基苯基)-1H-吡唑-5-醇， 1-(吡啶-2-基)-3- (1，2- 二苯基-E-乙烯基)-1H-吡唑-5-醇， 1-(吡啶-2-基)-3- [ (3-甲氧基-4-羟基苯基)-E-乙烯基]-4-苄基-1H-吡唑-5-醇， 1-(吡啶-2-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-醇盐酸盐； 3-(4-甲氧基苯基氨基)-1H-吡唑-5-醇，或者 4-亚己基-3-苯基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇； 或者它们的药学可接受的盐。
5.化合物，其选自: 1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-丙基-1H-吡唑-5-醇盐酸盐， 1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-丙基-1Η-5-(异丙基氧基羰基氧基甲基氧基)吡唑， 1-(吡啶-2-基)-3- [ (3-甲氧基-4-羟基苯基)-E-乙烯基]-4-苄基-1H-吡唑-5-醇盐酸盐， 1-(吡啶-2-基)-3- [ (3-甲氧基-4-羟基苯基)-E-乙烯基]-4-苄基-1H-吡唑-5-醇，或者 1-(吡啶-2-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-醇盐酸盐； 或者它们的药学可接受的盐。
6.一种制备下式I所示的化合物或药学可接受的盐的方法，所述方法包括: 将下式2所示的化合物和下式3所示的化合物滴加入极性有机溶剂中；以及 加热包含式2所示的化合物和式3所示的化合物的极性有机溶剂:
7.权利要求6的方法，其中通过式2所示的化合物与式3所示的化合物在有机溶剂存在下的反应来制备下式4所示的化合物:[式4]
8.权利要求7的方法，其还包括使式4所示的化合物与至少一种选自以下的卤化物在喊的存在下反应:异丙基氧基擬基氧基甲基鹏化物、异丙基氧基擬基氧基甲基氣化物和异丙基氧基擬基氧基甲基漠化物。
9.权利要求8的方法，其中式4所示的化合物与所述卤化物在相转移催化剂的存在下反应。
10.权利要求6的方法，其中所述极性有机溶剂选自C1-C4醇、乙酸和它们的混合物。
11.权利要求6的方法，其中所述加入是在-4°C至10°C下进行。
12.权利要求6的方法，其中所述加热是在90°C至130°C下进行。
13.权利要求8的方法，其中所述碱为选自4-二甲基氨基吡啶(DMAP)、吡唆、三乙胺、咪唑和碳酸盐中的至少一种。
14.权利要求6的方法，其中式I所示的化合物或其药学可接受的盐为: 1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-丙基-1H-吡唑-5-醇， 1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-苄基-1H-吡唑-5-醇， 1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4- (4-硝基苄基)-1H-吡唑-5-醇， 1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-丙基-1H-吡唑-5-醇盐酸盐，1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-丙基-1Η-5-(异丙基氧基羰基氧基甲基氧基)吡唑， 1-(吡啶-2-基)-3- [ (3-甲氧基-4-羟基苯基)-E-乙烯基]-4-苄基-1H-吡唑-5-醇盐酸盐， 3-(4-硝基苯基)-3-[2-(嘧啶-2-基)亚肼基]-丙酸乙酯， 1-(嘧啶-2-基)-3- (4-硝基苯基)-5-1H-吡唑-5-醇， 1-(吡啶-2-基)-3- (1，2- 二苯基-E-乙烯基)-1H-吡唑-5-醇， 1-(吡啶-2-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-醇盐酸盐，1-(吡啶-2-基)-3- [ (3-甲氧基-4-羟基苯基)-E-乙烯基]-4-苄基-1H-吡唑-5-醇，3-(4-甲氧基苯基氨基)-1H-吡唑-5-醇，或者 4-亚己基-3-苯基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇。
15.一种用于预防或治疗骨质疏松的组合物，其包含下式I所示的化合物:
16.一种用于预防或治疗骨质疏松的组合物，其包含下式I所示的化合物的药学可接受的盐:
17.一种用于预防或治疗骨质疏松的组合物，其包含至少一种选自以下的化合物: 1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-丙基-1H-吡唑-5-醇， 1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-苄基-1H-吡唑-5-醇， 1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4- (4-硝基苄基)-1H-吡唑-5-醇， 1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-丙基-1H-吡唑-5-醇盐酸盐， 1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-丙基-1Η-5-(异丙基氧基羰基氧基甲基氧基)吡唑， 1-(吡啶-2-基)-3- [ (3-甲氧基-4-羟基苯基)-E-乙烯基]-4-苄基-1H-吡唑-5-醇盐酸盐， 1-(吡啶-2-基)-3- [ (3-甲氧基-4-羟基苯基)-E-乙烯基]-4-苄基-1H-吡唑-5-醇， 3-(4-硝基苯基)-3-[2-(嘧啶-2-基)亚肼基]-丙酸乙酯， 1-(嘧啶-2-基)-3- (4-硝基苯基)-5-1H-吡唑-5-醇， 1-(吡啶-2-基)-3- (1，2- 二苯基-E-乙烯基)-1H-吡唑-5-醇， 1-(吡啶-2-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-醇盐酸盐， 3-(4-甲氧基苯基氨基)-1H-吡唑-5-醇，和 4-亚己基-3-苯基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇； 以及它们的药学可接受的盐。
18.一种预防或治疗骨质疏松的方法，所述方法包括向哺乳动物给药下式I所示的化合物:[式I]
19.一种预防或治疗骨质疏松的方法，所述方法包括向哺乳动物给药下式I所示的化合物的药学可接受的盐:
20.一种预防或治疗骨质疏松的方法，所述方法包括向哺乳动物给药至少一种选自以下的化合物: 1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-丙基-1H-吡唑-5-醇， 1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-苄基-1H-吡唑-5-醇， 1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4- (4-硝基苄基)-1H-吡唑-5-醇， 1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-丙基-1H-吡唑-5-醇盐酸盐， 1-(吡啶-2-基)-3-苯基-4-丙基-1Η-5-(异丙基氧基羰基氧基甲基氧基)吡唑， 1-(吡啶-2-基)-3- [ (3-甲氧基-4-羟基苯基)-E-乙烯基]-4-苄基-1H-吡唑-5-醇盐酸盐， 1-(吡啶-2-基)-3- [ (3-甲氧基-4-羟基苯基)-E-乙烯基]-4-苄基-1H-吡唑-5-醇， 3-(4-硝基苯基)-3-[2-(嘧啶-2-基)亚肼基]-丙酸乙酯， 1-(嘧啶-2-基)-3- (4-硝基苯基)-5-1H-吡唑-5-醇， 1-(吡啶-2-基)-3- (1，2- 二苯基-E-乙烯基)-1H-吡唑-5-醇， 1-(吡啶-2-基)-3-苯基-1H-吡唑-5-醇盐酸盐， 3-(4-甲氧基苯基氨基)-1H-吡唑-5-醇，和 4-亚己基-3-苯基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-醇； 以及它们的药学可接受的盐。
【文档编号】A61K31/454GK103492375SQ201280020279
【公开日】2014年1月1日 申请日期:2012年2月27日 优先权日:2011年2月28日
【发明者】裵允秀, 李起仁, 李智贤, 李秀荣, 崔善 申请人:梨花女子大学校 产学协力团