用于治疗疼痛的脂肪酸酰胺水解酶抑制剂的制作方法
【专利摘要】本发明提供一种通过施用脂肪酸酰胺抑制量的化合物来治疗遭受疼痛或其它FAAH介导的疾患的患者的方法，所述化合物由下所示：其中R1是H；R2是选自由H、烃基和取代的烃基组成的组的基团；R3是选自由H、烃基和取代的烃基组成的组的基团；X是CHCH、(CH2)n或O(CH2)n，其中n是0或1至4的整数；并且W是O、S或NR6，其中R6选自由H和烷基组成的组。
【专利说明】用于治疗疼痛的脂肪酸酰胺水解酶抑制剂
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请基于并依据35U.S.C.§ 120要求于2011年5月25日提交的美国临时专利申请N0.61/489，841的优先权，并且其通过引用并入本文。
[0003]发明背景
1.发明领域
[0004]本发明涉及一种用于治疗疼痛和中枢神经系统(CNS)与周围神经系统(PNS)的其它疾病及疾患的方法，所述方法通过抑制需要治疗的患者体内脂肪酸酰胺水解酶的作用，因此从而调节天然存在的内源性大麻素诸如花生四烯酰乙醇胺的分解。此外，前列腺素受体的阻断提供额外的益处。
2.【背景技术】
[0005]脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)是一种通过分解存在于CNS细胞脂质膜中的某些脂肪信号转导分子来调节中枢神经系统(CNS)功能的酶，所述CNS功能诸如疼痛感知、认知、进食、睡眠和运动。 [0006]该酶的结构由来自Scripps研究所的研究人员描述于期刊Science中。Scripps研究人员报道FAAH通过罕见机制调节这些脂肪信号转导分子的作用，由此FAAH “挖空”此类来自细胞膜的分子并将其“嚼碎”。研究人员推测具有明确定义的空腔的深口袋为采用当前可用的紧密结合的抑制剂并改善其特异性和药物代谢动力学性质提供指导。研究人员还推测特异性FAAH抑制剂原则上能提供疼痛的缓解而无任何副作用。
[0007]正在进行对不但减轻疼痛，而且还尽可能快速、有效和长效且无任何不需要副作用的化合物的搜索；然而从阿片制剂到催眠术到电震疗法到镇痛药膏的每一种止痛药都有副作用。
[0008]δ -9-四氢大麻酚(THC)，大麻中的活性成分，通过模拟天然大麻酚的作用来用作为止痛药，所述天然大麻酚在体内应答周围疼痛刺激的信号转导级联中产生。THC与延脑头端腹内侧核群(大脑的疼痛调节中心)细胞上的“CB-1”受体结合，降低对疼痛的敏感性。然而，THC结合的受体还广泛地表达于大脑的其它部分，诸如海马的存储和信息处理中心。由于结合海马的神经细胞和体内其它位置的其它细胞，当THC激活CB-1介导的信号转导时，THC产生一定范围的副作用，包括感知偏差、难以解决问题、失去协调及心率和血压增加、焦虑和惊恐发作。因此，由THC和其它大麻酚由此提出的挑战是找到一种使用它们产生有效、长效缓解疼痛而不产生有害副作用的方法。
[0009]已表明，解决办法是增加体内产生的天然内源性大麻素(“内源性大麻素”)调节疼痛感觉的功效。通过此类内源性大麻素分解多快来调节其活性的幅度和持续时间。具体地，体内释放称为花生四烯酰乙醇胺的内源性大麻素。当身体感受到疼痛时，花生四烯酰乙醇胺与CB-1结合并通过阻断信号转导消除疼痛。然而，由于FAAH快速代谢花生四烯酰乙醇胺，即化合物的体内半衰期仅为几分钟，该作用是微弱和短暂的。[0010]在某些方面，由于THC不容易被FAAH代谢，作为疼痛缓解剂THC优于花生四烯酸乙醇胺。但是，由于THC继续抑制全身大麻素受体活性并且THC是受到控制的物质，因此与FAAH相比THC是用于开发治疗剂的无吸引力的靶点。
[0011]FAAH是用于疼痛治疗的更吸引人的靶点，因为通过抑制FAAH，可延长花生四烯酰乙醇胺分子的寿命，防止其降解并允许其继续提供一些天然的疼痛缓解。因此，非常需要设计当体内正在感受疼痛和释放花生四烯酰乙醇胺时控制FAAH作用的特异性抑制剂。
发明概要
[0012]本发明提供一种用于抑制人类脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)和多种前列腺素受体的方法,从而调节中枢神经系统(CNS)功能，诸如疼痛感知、认知、进食、睡眠和运动活性。本发明的方法通过用有效量的由下式所示的化合物治疗需要所述治疗的患者，起到分解存在于CNS细胞脂质膜中的某些脂肪信号转导分子的作用:
[0013]
【权利要求】
1.一种通过施用脂肪酸酰胺抑制量的化合物来治疗遭受疼痛的患者的方法，所述化合物由下式所示:
2.根据权利要求1所述的方法，其中W是O。
3.根据权利要求1所述的方法，其中R2是选自由H、烷基、卤代烷基和芳基组成的组的基团。
4.根据权利要求2所述的方法，其中R2选自由乙基、甲基、2-甲基乙基、苯基、三氟甲基和2，2，2三氟乙基组成的组。
5.根据权利要求1所述的方法，其中R3选自由H、烷基、烯基和芳基组成的组。
6.根据权利要求4所述的方法，其中R3选自由正烷基和环烷基-正烷基组成的组。
7.根据权利要求5所述的方法，其中R3是(CH2)nCH2R5，其中η是4至9的整数并且R5是H或环烷基。
8.根据权利要求6所述的方法，其中R3选自由环己基-正烷基基团组成的组。
9.根据权利要求7所述的方法，其中R3是环己基-正丁基。
10.根据权利要求1所述的方法，其中X是乙基或乙烯基。
11.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物选自由以下组成的组: 出)-31?-[21?-[[3-[4-[[(4-环己基丁基)氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基]_4_氟-苯基]-Ν_(乙基磺酰基)丙烯酰胺、 出)-31?-[21?-[[3-[4-[[(4-环己基丁基)氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基]-4-氟-苯基]-N-(甲基磺酰基)丙烯酰胺、 出)-31?-[21?-[[3-[4-[[(4-环己基丁基)氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基]_4_氟-苯基]-Ν_(2, 2, 2- 二氟乙磺酰基)丙烯酰胺、 出)-31?-[21?-[[3-[4-[[(4-环己基丁基)氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基]-4-氟-苯基]-N-(2-甲基乙磺酰基)丙烯酰胺、出)-31?-[21?-[[3-[4-[[(4-环己基丁基)氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基]-4-氟-苯基]-N-(苯磺酰基)丙烯酰胺、 (E)-3R-[2R-[[3-[4-[[(辛基氨基]羰基]_2_噁唑基]_7_氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基]-4-氟-苯基]-N-(乙基磺酰基)丙烯酰胺和 2-{3-[5-氟-2-(3-氧代-3-三氟甲磺酰基氨基-丙基)_苄基]-7_氧杂-双环[2.2.1]庚-2-基}_噁唑-4-羧酸壬基酰胺。
12.—种治疗具有由FAAH介导疾患的患者的方法，所述方法包括施用脂肪酸酰胺抑制量的化合物，所述化合物由下式所示:
13.一种治疗具有由FAAH和至少一种PG受体介导的疾患的患者的方法，所述方法包括施用脂肪酸酰胺抑制量的由下式所示的化合物
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述疾患是疼痛相关的疾患。
15.一种通过施用脂肪酸酰胺抑制量的化合物来治疗遭受疼痛的患者的方法，所述化合物是3-[4-[[(烃基或取代的烃基)氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基]-取代的苯基]-N-(乙基磺酰基)丙烯酰胺。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述化合物是3-[4-[[(烷基)氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基]-4-取代的-苯基]-N-(乙基磺酰基)丙烯酰胺。
17.根据权利要求15所述的方法，其中所述化合物是3-[4-[[(烷基)氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基]-4-卤代-苯基]-N-(乙基磺酰基)丙烯酰胺。
18.一种化合物，其由下式所示:
19.根据权利要求18所述的化合物，其中W是O。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中R2是选自由H、烷基、卤代烷基和芳基组成的组的基团。
21.根据权利要求19所述的化合物，其中R2选自由乙基、甲基、2-甲基乙基、苯基、三氟甲基和2，2，2三氟乙基组成的组。
22.根据权利要求18所述的化合物，其中R3选自由H、烷基、烯基和芳基组成的组。
23.根据权利要求21所述的化合物，其中R3选自由正烷基和环烷基-正烷基组成的组
24.根据权利要求22所述的化合物，其中R3是(CH2)nCH2R5，其中η是4至9的整数并且R5是H或环烷基。
25.根据权利要求23所述的化合物，其中R3选自由环己基-正烷基基团组成的组。
26.根据权利要求18所述的化合物，其中R3是环己基-正丁基。
27.根据权利要求18所述的化合物，其中X是乙基或乙烯基。
28.根据权利要求18所述的化合物，其中所述化合物选自由以下组成的组: 出)-31?-[21?-[[3-[4-[[(4-环己基丁基)氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基]-4-氟-苯基]-N-(乙基磺酰基)丙烯酰胺； 出)-31?-[21?-[[3-[4-[[(4-环己基丁基)氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基]-4-氟-苯基]-N-(甲基磺酰基)丙烯酰胺； 出)-31?-[21?-[[3-[4-[[(4-环己基丁基)氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基]_4_氟-苯基]-N_(2, 2, 2- 二氟乙磺酰基)丙烯酰胺； 出)-31?-[21?-[[3-[4-[[(4-环己基丁基)氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基]-4-氟-苯基]-N-(2-甲基乙磺酰基)丙烯酰胺； 出)-31?-[21?-[[3-[4-[[(4-环己基丁基)氨基]羰基]-2-噁唑基]-7-氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基]-4-氟-苯基]-N-(苯磺酰基)丙烯酰胺； (E)-3R-[2R-[[3-[4-[[(辛基氨基]羰基]_2_噁唑基]_7_氧杂双环[2.2.1]庚-2-基]甲基]-4-氟-苯基]-N-(乙基磺酰基)丙烯酰胺；和 2-{3-[5-氟-2-(3-氧代-3-三氟甲磺酰基氨基-丙基)_苄基]-7_氧杂-双环[2.2.1]庚-2-基}_噁唑-4 -甲酸壬基酰胺。
【文档编号】A61K31/18GK103998031SQ201280033326
【公开日】2014年8月20日 申请日期:2012年5月23日 优先权日:2011年5月25日
【发明者】D·F·伍德沃, J·L·马尔托斯, W·R·卡林, A·D·琼斯, J·W·王 申请人:阿勒根公司