包含非索非那定的药物组合物的制作方法
【专利摘要】本发明涉及适合作为液体填充组合物的溶剂系统中的盐酸非索非那定药物制剂。在另一个方面中，本发明还涉及制备所述药物制剂的方法和所述组合物在制备用于治疗患者变应性反应的药物中的用途。
【专利说明】包含非索非那定的药物组合物
【技术领域】
[0001]本发明涉及用于口服给药的盐酸(HCl)非索非那定(fexofenadine)的稳定药物组合物。
[0002]具体而言，本发明涉及改善的制剂，其包含任选地包囊在软明胶胶囊中的盐酸非索非那定和药用赋形剂。
[0003]本发明此外还涉及制备所述药物组合物的方法和所述药物组合物在制备用于治疗变应性反应(allergic reaction)的药品中的用途。
【背景技术】
[0004]非索非那定在水溶液中溶解度差，在配制用于有效给予患者的所述化合物中表现出难以解决的问题。精心设计的制剂应当至少能够以可吸收的形式向期望的吸收位点呈递治疗有效量的疏水性化合物。当递送疏水性治疗剂需要与水性生理环境(如胃液和肠液)相互作用时，甚至上述最低限度的功能性都难以实现。此外，由于胃肠功能和食物摄取的差异，不同个体中的药物吸收可能明显不同。因此，确定并控制剂量是相当困难的。
[0005]非索非那定[(+)-4-[1_羟基_4-[4(羟基二苯基甲基)-1-哌啶基-丁基]-α，α-二甲基苯乙酸]为第二代组胺Hl受体拮抗剂(抗组胺药)特非那定的活性代谢产物。非索非那定的独特之处在于:在体外模型中甚至在较高剂量，它表现出完全的非镇静性。已经报道外流性转运体P-糖蛋白转运非索非那定，并且其被视作非索非那定药物动力学的重要决定物。既然非索非那定是P-gp和若干有机阴离子转运多肽(OATP)的底物，食物和共同给药的药物将对它的口服生物利用度具有明显的影响。此外口服给药形式的非索非那定制剂的另一个挑战是非索非那定的低溶解度，尤其是在胃环境中的溶解度(溶解度为每毫升PH1.2缓冲水溶液0.2`mg非索非那定HCl)。
[0006]同样，口服药物组合物中非索非那定制剂的另一个困难是其不愉快的、浓重且苦的味道和余味，其导致对治疗顺应性差，甚至没有顺应性，并因此对治疗的有效性产生消极的影响。
[0007]由于上述原因，改善口服给药药物的吸收是解决溶解性差的药物的低生物利用度问题的关键点。
[0008]迄今，已经使用多种方法来改善溶解性差的药物的生物利用度，如将它们转化成可溶性盐或酯，减小粒度并增加表面积以增强药物溶出度，加入增溶剂等。此外，虽然可将活性成分转化为用于药物给药的可溶性盐，但是由于胃肠道中的PH改变，所述可溶性盐可恢复到溶解性差的形式，因此引起药物的沉淀。
[0009]同样，由于涉及P-糖蛋白代谢途径所导致的首过代谢，盐酸非索非那定面临降低的口服生物利用度(至多33%)。
[0010]因此，为了将药物的生物利用度加速至最高值，从而实现非常迅速的药理学作用，同时具有稳定的组合物，需要避免上述降低生物利用度的缺点并同时增加吸收率。
[0011]US4, 929，605描述了用于口服给药的药物组合物，其包含哌啶子基链烷醇化合物和用于增加哌啶子基链烷醇化合物吸收和生物利用度的非离子型表面活性剂，如聚山梨酯80 (吐温80)。该文献并未描述或提出包含盐酸非索非那定和至少一种非离子型亲水性表面活性剂与至少一种非离子型疏水性表面活性剂的液体混合物的药物组合物。此外，该文献没有记载改善包含哌啶子基链烷醇化合物的药物组合物的储存稳定性和储存期的技术问题。
[0012]W099/08690披露了通过口服共同给予p_糖蛋白抑制剂(如聚乙二醇(PEG400或PEG1000)或聚山梨酯)，增强盐酸非索非那定的生物利用度的方法。该文献并未披露包含盐酸非索非那定和至少一种非离子型亲水性表面活性剂与至少一种非离子型疏水性表面活性剂的液体混合物的任何药物组合物。此外，发明人观察到盐酸非索非那定仅与一种非离子型亲水性表面活性剂的组合随着时间推移是不稳定的，展现出盐酸非索非那定的分解并且具有比本发明的组合物更小的生物利用度。 [0013]因此本发明的目的是提供可口服给药的液体药物组合物，所述药物组合物改善了盐酸非索非那定的溶解度和生物利用度并且随着时间推移是稳定的。
[0014] 申请人:已经发现该目的可通过提供包含盐酸非索非那定和药用赋形剂的改善的液体组合物来实现。
[0015]已经令人惊奇地发现，与已知的液体制剂相比，本发明的盐酸非索非那定组合物的溶解度和生物利用度实质上更大。
[0016]还已经发现含有该制剂的胶囊形式减少了所述药物的残留味道。
【发明内容】
[0017]通过组合地建立增强药物生物利用度的最适条件，本发明提供了包含盐酸非索非那定的可口服给药的稳定液体药物组合物，所述条件如药物与随同组分之间的关联、各个组分的最适混合比率的选择及具体表面活性剂、含水量和PH调节剂的使用。
[0018]本制剂包含至少一种亲水性表面活性剂和至少一种疏水性表面活性剂及一种或多种药用赋形剂的液体混合物，从而产生适口的且稳定的具有快速治疗作用、较好吸收和生物利用度的制剂。
[0019]本发明的另一个目的是提供具有改善的崩解程度和改善的溶出速率同时具有增加的生物利用度的制剂，如软胶囊。具体而言，本发明涉及制备盐酸非索非那定的软明胶胶囊制剂，总而言之使其获得与盐酸非索非那定的常规口服固体制剂(例如片剂，如可以商标Allegra?得到的片剂)所获得的参数生物等效的药物动力学参数。
[0020]本发明的再一个目的是提供药物制剂，例如包含具有改善的化学稳定性的本发明制剂的软胶囊、硬胶囊、两片胶囊(two-piece capsule)或片剂。
[0021]本发明的另一个目的是提供制备本发明的口服药物组合物的方法，所述方法包括将盐酸非索非那定溶解在适量的至少一种亲水性表面活性剂与至少一种疏水性表面活性剂的液体混合物中，并将PH调至增强所述制剂的储存稳定性和储存期的可接受范围。
[0022]本发明还涉及本发明的口服药物组合物在制备用于治疗患者变应性反应的药物中的用途。
[0023]参考下列描述和权利要求将更好地理解本发明的这些和其它方面、特征和优点。【具体实施方式】
[0024]除非本申请另有限定，在本发明中使用的科学和技术术语应具有通常为本领域的普通技术人员所理解的含义。所述术语的含义和范围应当是清楚的，然而，在任何可能出现歧义的情况下，相比于任何词典或外部定义，优先采用本申请所提供的定义。除非上下文另有需要，单数术语应当包含复数且复数术语应当包含单数。 [0025]根据本发明，稳定的制剂意指具体而言对盐酸非索非那定的分解展现出高抵抗性的制剂。因此，当在40°C和75%湿度储存3个月时，本发明的药物组合物通常不展现出高水平分解的任何迹象(总杂质水平为小于盐酸非索非那定的lwt%)并含有至少99wt%的初始盐酸非索非那定含量(由HPLC分析所证明)。
[0026]本发明使用通过组合考虑多种因素完成的溶剂系统，所述因素包含用于增强药物生物利用度的最适条件，如药物与随同组分之间的关联、各个组分的最适混合比率的选择及具体表面活性剂、含水量和PH调节剂的使用。
[0027]所要给药的活性剂和具体制剂的精确剂量取决于多种因素，例如，所要治疗的病症、治疗的期望持续时间和活性剂的释放速率。举例来说，所需盐酸非索非那定的量及其释放速率可基于已知的体外或体内技术确定，其决定血浆中具体活性剂浓度在治疗效果的可接受水平保持多久。
[0028]相应地，本发明的第一个方面涉及具有基本上更好生物利用度的包含盐酸非索非那定与药用赋形剂的药物组合物。
[0029]在本发明的组合物中，盐酸非索非那定以组合物的lwt%_35wt%的量存在。在最优选的实施方案中，盐酸非索非那定以组合物的10wt%-30wt%的量存在。
[0030]在本发明的组合物中，盐酸非索非那定具有1.0-4.0m2/g的优选比表面积。在最优选的实施方案中，盐酸非索非那定具有3.2m2/g的比表面积。
[0031]在本发明的组合物中，盐酸非索非那定具有D(0.1)0.913μπι(直径，其中90%分布在0.913 μ m以上且10%在0.913 μ m以下)；D(0.5)9.207 μ m(体积中位直径，其中50%分布在9.207 μ m以上且50%在9.207 μ m以下)和D (0.9) 15.896 μ m(体积中位直径，其中10%分布在15.896 μ m以上且90%在15.896 μ m以下)的优选粒度分布(通过Malvern法)。
[0032]所述组合物预期使用至少一种非离子型亲水性表面活性剂与至少一种作为油性媒介物起作用的非离子型疏水性表面活性剂的液体混合物。所述表面活性剂混合物以足以促进本发明所预期的有益效果的量存在。
[0033]在一个实施方案中，所述药物组合物包含至少一种非离子型亲水性表面活性剂与至少一种疏水性表面活性剂的混合物；所述非离子型亲水性表面活性剂对应于亲水性亲脂性平衡(HLB)值为10-18优选11-16的表面活性剂；所述疏水性表面活性剂对应于HLB值为4-10优选4-6的表面活性剂。所述HLB系统(Fiedler, H.B.，Encylopedia ofExcipients, 5th ed., Aulendorf:ECV-Editio-Cantor-Verlag (2002))将数值赋予表面活性剂，其中亲脂性(或疏水性)物质具有较低HLB值而亲水性物质具有较高HLB值。
[0034]非离子型表面活性剂的总量为基于组合物总重量的至少60wt%，优选65wt%-90wt%。更加优选地，表面活性剂的总量为组合物的65wt%-85wt%。
[0035]可用于本发明上下文的优选的非离子型疏水性表面活性剂包括但不限于月桂酸丙二醇酯(Lauroglycol90)、单辛酸丙二醇酯(Capryol_90)和它们的混合物。包含在所述药物组合物中的最优选的疏水性表面活性剂为单月桂酸丙二醇酯(Lauroglycol90),其HLB值为4。
[0036]在本发明的组合物中，优选疏水性表面活性剂以组合物的至少30wt%的水平存在。根据本发明药物组合物的有利实施方案，疏水性表面活性剂以组合物的50wt%-85wt%的量存在。更加优选地，疏水性表面活性剂以组合物的60wt%-85wt%的量存在。在最优选的实施方案中，疏水性表面活性剂以组合物的75wt%-80wt%的量存在。
[0037]包含在药物组合物中的最优选的亲水性表面活性剂为聚山梨酯80 (聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯；吐温80)，其HLB值为15。
[0038]在本发明的组合物中，优选亲水性表面活性剂以组合物的lwt%_40wt%的量存在。更加优选地，亲水性表面活性剂以组合物的lwt%-15wt%的量存在。在最优选的实施方案中，亲水性表面活性剂以组合物的lwt%-10wt%的量存在。
[0039]在本发明的最优选的实施方案中，药物组合物为至少月桂酸丙二醇酯(Lauroglycol90)(所述非离子型疏水性表面活性剂)与至少聚山梨酯80 (所述非离子型亲水性表面活性剂)的混合物。
[0040]在另一个方面中，本发明涉及可口服给药的制剂，其包含盐酸非索非那定和至少一种亲水性表面活性剂与至少一种疏水性表面活性剂的液体混合物，其中盐酸非索非那定与表面活性剂的液体混合物的重量比为1:1.5-1:8。在本发明的优选实施方案中，盐酸非索非那定与液体混合物的重量比为1:2-1:7且最优选该比率等于1:4。
[0041]本发明的另一个重要标准为适合的药用媒介物中盐酸非索非那定的pH，从而保证药物制剂的合适储存稳定性并改善其储存稳定性和储存期。已经实现最佳效果的PH值为4-9且更优选5-6。
[0042]根据本发明，这些pH值可借助于加入有利的酸化剂和碱化剂来实现。
[0043]用于本发明的碱化剂可选自碳酸钙、氢氧化镁、阿拉伯胶、磷酸二钙、氢氧化钾、乙酸钠、磷酸钾、碳酸钠、三乙醇胺等等及它们的组合。在优选的实施方案中，所述碱化剂为三
乙醇胺。
[0044]用于本发明的酸化剂可选自乙酸、乳酸、抗坏血酸、柠檬酸、磷酸、草酸、氯化钙、氢氧化铵等等及它们的组合。
[0045]本发明还涉及制备药物制剂的方法，所述药物制剂包含1%-35%(w/w)的盐酸非索非那定和至少60%(w/w)的至少一种非离子型亲水性表面活性剂与至少一种非离子型疏水性表面活性剂的液体混合物。该方法包括下列步骤:随着搅拌，将盐酸非索非那定溶解在至少一种非离子型亲水性表面活性剂与至少一种非离子型疏水性表面活性剂的液体混合物中，从而获得均质的混合物；然后使用足量的酸化剂或碱化剂调节PH为5-6。
[0046]本发明的一个方面提供了软明胶胶囊，其包含含有明胶和/或增塑剂的胶囊壳，以及期望或需要时，另外的辅助物质。
[0047]在开发本发明盐酸非索非那定组合物的软明胶胶囊中，必须认识到的是，所述胶囊为包含盐酸非索非那定组合物和用于包囊非索非那定组合物的明胶壳的系统。由此，不仅所填充的非索非那定组合物对产生期望的溶解度和生物利用度是关键性的，而且明胶壳成分也是关键性的，因为其必须与盐酸非索非那定组合物相容。本领域的技术人员将会意识到潜在的填充物-壳相互作用，其可导致物理的和化学的胶囊不稳定性。相应地，本发明中用于形成非索非那定组合物的胶囊的明胶壳成分对于本发明也是关键性的且有重要意义的。
[0048]一般而言，软明胶胶囊的明胶壳胶囊制剂由原料明胶和一种或多种成分组成，加入所述一种或多种成分将明胶塑型以产生设计需要或优选需要的适合硬度的胶囊。常用的增塑剂包括甘油和山梨醇(实例:来自SPI Pharma的Special? MDF85)。同样，还可采用去水山梨糖醇酐和甘露醇。此外，其它非传统成分还可用于使明胶塑型。
[0049]与本发明非索非那定组合物使用的用于构建软明胶胶囊的优选明胶成分包括明胶和增塑剂。药物制剂领域公知的增塑剂包括，但不限于，丙二醇和山梨醇。
[0050]所述胶囊制剂还可包括其它适合的添加剂如防腐剂或着色剂，其可用于稳定胶囊或者赋予胶囊具体的特征(如颜色)或者注意到胶囊。药用防腐剂包括，例如对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯。使用FD&C或D&C染料可将颜色赋予明胶壳。示例性染料包括但不限于酒石黄(Tartrazine yellow)、天蓝红(Azura red)等。可使用遮光剂如二氧化钛或氧化铁将胶囊涂颜色或者致使胶囊不透光。
[0051]本发明意欲使用包衣剂，其可包括非功能性或肠溶包衣剂如基于纤维素的聚合物、薄膜包衣剂或本领域的技术人员已知的其它包衣剂。
[0052]可包括通常用于药物组合物的其它添加剂，并且这些添加剂是本领域公知的。所述添加剂包括抗氧化剂、防腐剂、螯合剂、络合剂、粘度调节剂(viscomodulators)、张力剂(tonicifiers)、矫味剂(flavorants)、着色剂、芳香剂(odorants)、遮光剂、助悬剂、粘合剂和它们的混合物。根据期望的具体性质，本领域的技术人员可容易地确定所述添加剂的量。本发明还意欲使用本领域的技术人员已知的其它药用赋形剂如粘合剂、崩解剂、稀释剂、润滑剂、增塑剂、渗透助剂和增溶剂。
[0053]本发明典型制剂的核`心成分可包含:
[0054]-1%-35%(w/w)的盐酸非索非那定；
[0055]-至少60%(w/w)的至少一种亲水性表面活性剂与至少一种作为油性媒介物起作用的疏水性表面活性剂的液体混合物。
[0056]本发明典型制剂的明胶壳成分可包含:
[0057]-35%-50% (w/w)，更优选 40%_44% 的明胶；
[0058]-15%-30%(w/w)，更优选15%_25%的山梨醇与甘油的组合；
[0059]-0.1%-10%(w/w)的着色剂；
[0060]-0.1 %_ 10% (w/w)的酒石酸；
[0061]-10%-50% (w/w)的纯净水。
[0062]本发明的药物组合物可通过本领域的技术人员公知的常规方法来制备。然而，具体制备方法将取决于最后的剂型。所述组合物可通过将成分简单混合或者搅拌以形成预浓缩物来制备。需要时，疏水性治疗剂可以由载体所溶解的一份量和载体中的另一份量存在。应当强调的是多种成分的加入次序一般不重要并且方便时可改变。此后，将pH调节至其中稳定性更强的可接受范围并振摇混合物直至得到透明的溶液。
[0063]采用在常规方法中的明胶使用转模法生产软明胶胶囊。将干明胶颗粒与水和适合的增塑剂合并，然后将该组合混合并真空加热，从而形成熔融的明胶团块。保持明胶团块在其熔融阶段，同时在圆盘铸锭机或鼓式铸锭机上形成或者铸塑成薄膜或带状物。将薄膜或带状物在楔形物下并在旋转包囊模具间进料。在包囊模具中，同时在来自所述薄膜或带状物的模具口袋中形成胶囊。使用任何常规方法将含有非索非那定的组合物填充至软明胶胶囊中。然后将胶囊切割并封口。在填充并切割胶囊时，经压力和热的联用形成封口。
[0064]在另一个方面中，本发明还涉及提供了增加盐酸非索非那定生物利用度的方法，其包括以下步骤:a)提供包含用于口服给药的本发明液体组合物的稳定明胶组合物；及《对所述摄取宿主给予所述组合物，借此所述组合物接触生物学体液并增加药物活性剂的生物利用度，从而获得与用常规口服盐酸非索非那定固体制剂(例如盐酸非索非那定片剂，如可以商标Allegra?得到的片剂)所获得的参数生物等效的药物动力学参数。
[0065]优选地，当在75RPM并在37°C，在500ml具有胰酶的FeSSIF-溶出介质(pH5.8)中测试时，填充至明胶壳中并研究溶出度的本发明组合物的盐酸非索非那定释放速率至少为在10分钟内溶解40%(w/w)的盐酸非索非那定并在15分钟内溶解超过50%的盐酸非索非那定。
[0066]在使用中，本发明的方法和组合物意在包括多种重要的优点，其包括:
[0067]坚固性(robustness)和在祀向位点改善的递送:本发明的组合物意想不到地坚固，且通过最小化沉淀，本发明的组合物意想不到地提供改善的向吸收位点递送治疗剂。认为改善的递送产生更好的治疗剂生物利用度。
[0068]多用途性:可小心地制作本发明的组合物并调节治疗剂的极性和官能度，而不损害改善的增溶作用、递送和上文所述的其它优点。
[0069] 容易制备:本发明的方法提供了其中疏水性治疗剂容易溶解的组合物，由此节省了昂贵的生产和人力资源。
[0070]进一步在下列实施例中详细说明本发明。应当理解的是，当指示本发明的优选实施方案时，这些实施例仅以例证的形式给出。从上面的详述和这些实施例中，本领域的技术人员可确定本发明的基本特征，并在不脱离其精神和范围之内，可做多种本发明的变化和修改，从而使其适应多种用途和条件。
[0071]实施例
[0072]实施例1:本发明的组合物
[0073]
【权利要求】
1.用于口服给药的药物组合物，其包含: a.1%-35%(w/w)的盐酸非索非那定； b.至少60%(w/w)的至少一种非离子型亲水性表面活性剂与至少一种非离子型疏水性表面活性剂的液体混合物。
2.权利要求1的药物组合物，其中所述盐酸非索非那定具有1.0-4.0m2/g的比表面积。
3.权利要求1的药物组合物，其中所述表面活性剂的总量为所述组合物的65wt%-85wt%o
4.权利要求1的药物组合物，其中所述非离子型疏水性表面活性剂的HLB值为4-6。
5.权利要求1的药物组合物，其中所述非离子型疏水性表面活性剂选自月桂酸丙二醇酯、单辛酸丙二醇酯和它们的混合物。
6.权利要求1的药物组合物，其中所述疏水性表面活性剂以所述组合物的75wt%-80wt%的量存在。
7.权利要求1的药物组合物，其中所述非离子型亲水性表面活性剂的HLB值为11-16。
8.权利要求1的药物组合物，其中所述非离子型亲水性表面活性剂为聚山梨酯80。
9.权利要求1的药物组合物，其中所述非离子型亲水性表面活性剂以所述组合物的lwt%-10wt%的量存在。
10.权利要求1的药物组合物 ，其中所述盐酸非索非那定与总的表面活性剂的液体混合物的重量比为1:4。
11.权利要求1的药物组合物，其中所述非离子型疏水性表面活性剂为单月桂酸丙二醇酯且所述非离子型亲水性表面活性剂为聚山梨酯80。
12.权利要求1-11任一项的药物组合物，其中所述组合物的最终pH值为4-9。
13.权利要求1-12任一项的药物组合物，其为软胶囊形式。
14.制备权利要求1-13任一项的药物制剂的方法，其包括下列连续步骤:伴随搅拌将盐酸非索非那定溶解在至少一种非离子型亲水性表面活性剂与至少一种非离子型疏水性表面活性剂的液体混合物中，从而获得均质的混合物；然后使用足量的酸化剂或碱化剂调节pH为5-6。
15.权利要求1-13任一项的组合物在制备用于治疗患者变应性反应的药物中的用途。
【文档编号】A61K9/48GK103687592SQ201280035546
【公开日】2014年3月26日 申请日期:2012年5月16日 优先权日:2011年5月20日
【发明者】S.R.巴达巴格尼, N.杰斯瓦尔, P.库拉, K.普拉萨德 申请人:安万特药物公司