作为wnt信号传导抑制剂的化合物、组合物及其应用的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种作为WNT信号传导通路的抑制剂的具有通式(I)的结构的化合物以及包含所述化合物的组合物。进一步而言，本发明涉及所述化合物在抑制WNT信号传导通路方面的应用以及抑制WNT信号传导通路的方法。
【专利说明】作为WNT信号传导抑制剂的化合物、组合物及其应用
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种作为WNT信号传导通路的抑制剂的化合物以及包含该化合物的 组合物。进一步而言，本发明涉及所述化合物在抑制WNT信号传导通路中的应用以及抑制 WNT信号传导通路的方法。
【背景技术】
[0002] WNT信号传导对成体动物的胚胎发育和成体稳态具有至关重要的作用。WNT通路 总体上由调节下列三个过程的蛋白质网络构成：1、WNT蛋白的产生和分泌；2、WNT蛋白与 细胞受体的结合；3、细胞内传导由相互作用触发的生物化学反应（Mikels和Nusse，2006 ; MacDonald, 2009 ;Moon，2005)。
[0003] 通过WNT蛋白与细胞表面共受体卷曲蛋白（Frizzled)LRP5/6的结合而触发的经 典WNT通路导致到达细胞核的β-链蛋白的量发生改变，在细胞核中，β-链蛋白和TCF/ LEF家族转录因子发生相互作用，从而促进特定基因的转录。
[0004] 由一系列不同的细胞内蛋白传导的非经典WNT通路控制昆虫体内平面细胞极性 以及诸如脊椎动物体内原肠胚形成之类的若干种过程。
[0005] 本领域已知WNT信号传导在控制胚胎干细胞和成体干细胞的多能性和分化方面 发挥作用（Nusse，2008)。举例来说，在原肠胚形成的过程中，原条的形成与类胚体内局部 WNT活化有关（ten Berge，2008)。从胚胎干细胞或iPS细胞中衍生诸如心脏细胞、胰腺β 细胞，多巴胺神经元和肝细胞之类的多种类型的细胞都受到WNT调控的影响（Yang，2008 ; D' Amour, 2006 ;Inestrosa 和 Arenas, 2010 ;Sullivan, 2010)。WNT 通路在诸如骨形成和软 骨形成之类的骨骼组织的发育中发挥非常重要的作用（Ho印pner，2009 ;Chun，2008)。WNT 信号传导还与成体中枢神经系统的神经元再生有关（Lie，2005)。
[0006] WNT通路活性的改变可引发许多疾病。例如，经典WNT通路的超活化可导致异常细 胞生长（Reya和Clevers, 2005)。最值得关注的是，90%的结肠直肠癌是由腺瘤性结肠息 肉（APC)基因的缺失引起的，所述腺瘤性结肠息肉（APC)是WNT/β-链蛋白通路的抑制因 子（Kinzler和Vogelstein, 1996)。WNT蛋白的高表达和通常抑制WNT蛋白功能的细胞外 抑制因子的缺失可引发WNT-依赖性肿瘤（Polakis，2007)。另一方面，非经典WNT通路也表 现出在一些癌症的发展过程中发挥作用（Camilli和Weeraratna, 2010)。最新的研究成果 也显示WNT信号传导还涉及癌症干细胞（Takahashi-Yanaga和Kahn, 2010)。
[0007] 有证据显示靶向Wnt-介导的信号传导通路在对很多种疾病的治疗中是有用的 (Barker和Clevers, 2006)。导致经典Wnt通路发生组成性活化的APC、β -链蛋白或者轴 蛋白-1的突变是多种人类癌症中的至关重要的事件，所述人类癌症包括结肠直肠癌、黑色 素瘤、肝细胞癌、胃癌、卵巢癌和其他癌症（Polakis, 2007)。使用遗传学方法或化学方法阻 断多种癌症中的Wnt通路已表现出限制异常细胞生长（Herbst和Kolligs, 2007)。更进一 步，抑制这条通路可直接影响如下细胞：所述细胞维持癌细胞生长且使癌细胞转移，并且所 述细胞被认为对传统化疗剂具有耐受性。
[0008] 除了受体下游的基因产物的突变而引起的Wnt通路的活化之外，由其它机制引起 的异常fct通路活性也与许多癌症有关。这些癌症包括但不限于：肺（小细胞和非小细 胞）癌、乳腺癌、前列腺癌、类癌、膀胱癌、上皮恶性肿瘤、食道癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫内 膜癌、间皮瘤、黑色素瘤、肉瘤、骨肉瘤、脂肪肉瘤、甲状腺癌、硬纤维瘤、急性粒细胞白血病 (AML)、慢性粒细胞白血病（CML)。本领域已有多种依赖于上调的自分泌或者旁分泌的Wnt 信号传导的癌细胞实例，并且来自骨肉瘤、乳腺癌、头颈癌和卵巢癌的细胞系已表现出通 过自分泌或者旁分泌的fct信号传导防止上述细胞系受细胞凋亡的影响（Kansara，2009 ; Bafico, 2004 ;Akiri, 2009 ;DeAlmeida, 2007 ;Chan, 2007 ;Chen, 2009 ;和 Rhee, 2002)。
[0009] 更进一步，异常Wnt通路涉及纤维化的发生，所述纤维化包括但不限于：肺纤维化 (例如，特发性肺纤维化和放射诱导的纤维化）、肾脏纤维化和肝纤维化（Morrisey，2003 ; Hwang, 2009 ；Cheng, 2008)〇
[0010] 与异常WNT信号传导相关的其它疾病包括但不限于：骨和软骨疾病（例如，骨质 疏松症和骨关节炎）；与二型糖尿病相关的肥胖症；神经退行性疾病（例如阿尔兹海默症） 01〇印口1^1'，2009 ;011(*丨，2010出1〇111，2010和8〇〇11611，2009)。顆1'信号传导还有助于批(：的 自我更新和维持，并且WNT信号传导的功能障碍会导致由HSC引发的各种疾病（如白血病） 和多种其它血液相关癌症（Reya，2005)。
[0011] 因此，调控WNT-依赖性细胞反应的方法和化合物的发现提供了一条用于调节与 通路的异常活性相关的生理功能的途径并且为与通路的异常活性相关的疾病提供了治疗 方法。
【发明内容】
[0012] 总体而言，本发明提供一种用作WNT信号传导抑制剂的化合物及其药物组合物， 以及所述化合物在抑制WNT信号传导通路方面的应用。
[0013] 星义
[0014] 本文使用的" WNT信号传导通路"或者" WNT通路"是指WNT蛋白和细胞受体 的结合导致细胞行为改变的通路。WNT通路涉及多种蛋白，包括卷曲蛋白、蓬乱蛋白 (Disheveled)、轴蛋白（Axin)、APC、GSK30、β-链蛋白、LEF/TCF 转录因子，以及与 WNT 蛋 白的合成和分泌相关的分子。功能性WNT的分泌所涉及的蛋白质的实例包括但不限于： wntless/evenness interrupted (Wls/Evi)、porcupine (Porcn)、Vps35p〇 Wls/Evi 是一种 具有七次跨膜结构的蛋白，其主要集中在高尔基体中并且是Wg(果蝇）、M0M-2(线虫）和 Wnt3A分泌所必需的。它包含保守结构基序，该基序的结构和功能目前还处于未知的状态。 Porcupine(Porcn)是棕榈酰转移酶的膜结合0-酰基转移酶（MBOAT)家族的一员。Wnt的 脂肪酸修饰对于fct的功能非常重要。Wnt在一个或者两个高度保守位点上进行棕榈酰化。 因此，Porcn的抑制剂可以阻断所有功能性Wnt信号传导。Vps35p是被称作retromer复合 物的多蛋白复合物的亚基，这个蛋白复合物涉及细胞内蛋白的运输。Vps35p在结合像WNT 这样的目标蛋白以将其招募进入囊泡方面发挥作用。
[0015] "WNT通路抑制剂"或者"WNT信号传导抑制剂"是一种有机小分子，分子量一般为 约800g/mol或小于约800g/mol，其抑制WNT信号传导的活性。
[0016] 术语"抑制WNT通路的方法"是指抑制与功能性WNT蛋白的产生有关的或与WNT蛋 白的细胞反应有关的已知的生物化学事件的方法。正如本文中所提到的，根据该定义，有机 小分子可抑制WNT反应。
[0017] "WNT蛋白"是一种与卷曲蛋白和LRP5/6共受体结合以活化经典或者非经典 WNT信号传导的蛋白。WNT蛋白的具体实例包括：WNT-1 (NM005430)、WNT-2 (NM003391)、 WNT-2B/WNT-13 (匪004185)、WNT-3 (匪030753)、WNT3a (匪033131)、WNT-4 (匪030761)、 WNT-5A (NM003392)、WNT-5B (NM032642)、WNT-6 (NM006522)、WNT-7A (NM004625)、 WNT-7B(NM058238)、WNT-8A(NM058244)、WNT-8B(NM003393)、WNT-9A/WNT-14(NM003395)、 WNT-9B/WNT-15(NM003396)、WNT-10A(NM025216)、WNT-10B(NM003394)、WNT-II(NM004626)、 WNT-16(NMO16087)。
[0018] "WNT通路疾病"是指产生异常WNT信号传导的病症或者疾病状态。一方面，异常 WNT信号传导是指在怀疑患有疾病的细胞或者组织中超出正常细胞或组织中的WNT信号传 导水平的WNT信号传导水平。在一特定方面，WNT介导的疾病包含癌症或纤维化。
[0019] 术语"癌症"是指特征为不受控制的细胞增殖的人体内病理状态。实例包括但不 限于：癌、淋巴瘤、母细胞瘤和白血病。癌症更具体的实例包括但不限于：肺（小细胞和非小 细胞）癌、乳腺癌、前列腺癌、类癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、肝（肝细胞）癌、肝母细胞瘤、结 直肠癌、头颈鳞状上皮细胞癌、食道癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、间皮瘤、黑色素瘤、 肉瘤、骨肉瘤、脂肪肉瘤、甲状腺癌、硬纤维瘤、急性粒细胞白血病（AML)和慢性粒细胞白血 病（CML)。
[0020] 术语"纤维化"指通常特征为成纤维细胞的不受控增殖和组织硬化的人体内病理 状态。特定实例包括但不限于：肺纤维化（特发性肺纤维化和放射诱导的纤维化）、肾脏纤 维化、肝纤维化（包括肝硬化）。
[0021] "抑制"，"治疗"或者"治疗方法"是指缓解方法、治疗方法和预防或防治方法，其 中，所述缓解方法、治疗方法和预防或防治方法的目的是缓解或者预防目标病理疾病或状 况。在一个实例中，在给药WNT信号传导抑制剂之后，癌症患者可表现出肿瘤尺寸减小。"治 疗"或者"治疗方法"包括：（1)抑制患有或表现出疾病的病理学或症状的受治者体内的疾 病；（2)缓解患有或表现出疾病的病理学或症状的受治者体内的疾病；和/或（3)使患有或 表现出疾病的病理学或症状的受治者或患者体内的疾病产生任何可测量的降低。WNT通路 抑制剂可在一定程度上防止癌细胞生长和/或者杀死癌细胞，所述WNT通路抑制剂可以是 抑制细胞生长的和/或细胞毒性的。
[0022] 术语"治疗有效量"是指有效"治疗"受治者或哺乳动物体内的WNT通路疾病的 WNT通路抑制剂的量。在癌症治疗中，治疗有效量的药物可以降低癌细胞的数量，减小肿瘤 尺寸，抑制癌细胞渗透进入周围器官，抑制肿瘤转移，抑制肿瘤生长至一定程度，和/或在 一定程度上缓解与癌症有关的症状中的一种或多于一种症状。
[0023] 与一种其他治疗剂或多于一种其他治疗剂"联合"给药包括同步（同时）给药和 以任何顺序连续给药。如本文使用的术语"药物组合"是指混合或者组合活性成分而获得 的产品，并且"药物组合"包括活性成分的固定组合和非固定组合。术语"固定组合"是指 以单一实体的形式或单一剂型的形式将活性成分（例如通式（1)的化合物）和联合药剂同 时给药于患者。术语"非固定组合"是指以作为分开的实体将活性成分（如通式（1)的化 合物）和联合药剂同步、同时或顺序给药于患者而无特定时间限制，其中这种给药方式可 以在患者体内提供治疗有效水平的活性成分。第二种给药方式也被应用于鸡尾酒式治疗， 例如给药三种或者多于三种活性成分。
[0024] "化疗剂"是在治疗癌症中有用的化学化合物。实例包括但不限于：吉西他滨、伊 立替康、阿霉素、5-氟尿啼陡、阿糖胞苷（〃Ara_C〃）、环磷酰胺（Cyclophosphamide)、三胺硫 磷、白消安、细胞毒素（Cytoxin)、紫杉醇、氨甲喋呤、顺钼、美法仑、长春碱和卡钼。
【具体实施方式】
[0025] -方面，本发明提供一种作为WNT信号传导抑制剂的具有下述通式（I)的结构的 化合物或其生理学上可接受的盐：
[0026]
【权利要求】
其中，
1. 一种作为WNT信号传导抑制剂的化合物或其生理学上可接受的盐，所述化合物具有 下述通式I的结构：
X!、X2、X3、X4、X5、X6、X 7 和 X8 独立地为 CR4 或 N ; Y1S氢或一C(R4)3,每个R4相同或不同； Y2、Y3独立地为氢、卤素或一C (R3)3,每个R3相同或不同； R1和R2独立地选自：氢、卤素、Cp6烷基、喹啉基、
、C6_3(l芳基、含有1-2个选 自N、0和S的杂原子的3-6元杂环烷基和含有1-4个选自N、0和S的杂原子的5或6元杂 芳基；其中，喧琳基
β、C6_3(l芳基、3_6兀杂环烧基、5或6兀杂芳基中的每一个可 被1或2个相同或不同的R4任选地取代； 分别独立地选自：氢*、齒素、氛基、Cp6烧基和Cp6烧氧基，其中，Cp6烧基和Cp 6烧氧 基中的每一个可被齒素、氨基、羟基、C16烷氧基或氰基任选地取代； R4分别独立地选自：氢、卤素、氰基、C^6烷氧基、-S(O)2R 5、-C(0)0R5、-C(O)R5、-C(O) NR6R7、Ch 烷基、C2_6 烯基和 C2_6 炔基，其中，Ch 烷氧基、-S (0) 2R5、-C (0) 0R5、-C (0) R5、-C (0) NR6R7、Cp6烧基、C2_6稀基和C 2_6块基中的每一个可以被齒素、氣基、轻基、Cp6烧氧基或氛基 任选地取代； R5、R6和R7独立地选自：氢、Cp6烷基、C 2_6烯基和C2_6炔基，其中，CV6烷基、C 2_6烯基和 C2_6炔基中的每一个可被齒素、氨基、羟基、Cp6烷氧基或氰基任选地取代。
2. 如权利要求1所述的化合物，其中，由X5, X6, X7和X8定义的通式I的核心结构选自：
3. 如权利要求1或2所述的化合物，其中，由乂1、\、\和\定义的通式1中的环选自：
O
4. 如权利要求2或3所述的化合物，其中，R1和馬独立地选自：氢、氟、氯、甲基、 一、苯基、吗啉基、哌嗪基，并且所述5或6元杂芳基选自：
5. 如权利要求2至4中任一项所述的化合物，其中，R4分别独立地选自：氢、氟、氯、氰 基、-CH3、-CHF 2、-CF3、-OCH3、-COOCH3。
6. 如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中，通式I中的至少一个原子是选自 2H、3H、 nC、13C、14C、15N、170、 180、35S、18F、36Cl 和 123I 中的对应的同位素中的至少一个。
7. 如权利要求1所述的化合物，其选自： N- ((6- (2-甲基吡啶-4-基）吡啶-3-基）甲基）-7-苯基喹唑啉-4-胺； N- ((5- (2-甲基吡啶-4-基）吡啶-2-基）甲基）-7-苯基喹唑啉-4-胺； N- (4-吗啉基苯甲基）-7-苯基喹唑啉-4-胺； N- ((6-吗啉基吡啶-3-基）甲基）-7-苯基喹唑啉-4-胺； N-((6-(2-甲基吗啉基）吡啶-3-基）甲基）-7-苯基喹唑啉-4-胺； N-((6-(4-甲基哌嗪-1-基）-吡啶-3-基）甲基）-7-苯基喹唑啉-4-胺； 4- (5- (((7-苯基喹唑啉-4-基）氨基）甲基）吡啶-2-基）硫代吗啉1，1-二氧化物； N- ((6- (6-甲基吡啶-3-基）吡啶-3-基）甲基）-7-苯基喹唑啉-4-胺； N-((6-(5-甲基吡啶-3-基）吡啶-3-基）甲基）-7-苯基喹唑啉-4-胺； 7-苯基-N- ((6-(吡啶-4-基）吡啶-3-基）甲基）喹唑啉-4-胺； 7-苯基-N- ((6-(吡啶-3-基）吡啶-3-基）甲基）喹唑啉-4-胺； 7-苯基-N- ((6-(吡啶-2-基）吡啶-3-基）甲基）喹唑啉-4-胺； 7-苯基-N- ((6-(哒嗪-4-基）吡啶-3-基）甲基）喹唑啉-4-胺； 7-苯基-N- ((6-(吡嗪-2-基）吡啶-3-基）甲基）喹唑啉-4-胺； 7-苯基-N- ((6-(嘧啶-5-基）吡啶-3-基）甲基）喹唑啉-4-胺； N- ((6- (2-氟代吡啶-4-基）吡啶-3-基）甲基）-7-苯基喹唑啉-4-胺； N-((6-(4-甲基-IH-咪唑-1-基）吡啶-3-基）甲基）-7-苯基喹唑啉-4-胺； N-((6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）吡啶-3-基）甲基）-7-苯基喹唑啉-4-胺； N-((5-(6-甲基吡啶-3-基）吡啶-2-基）甲基）-7-苯基喹唑啉-4-胺； N-(4-(2-甲基吡啶-4-基）苯甲基）-7-苯基喹唑啉-4-胺； N- (4- (2-氟代吡啶-4-基）苯甲基）-7-苯基喹唑啉-4-胺； N-苯甲基-7- (2-甲基吡啶-4-基）喹唑啉-4-胺； N-(4-甲基苯甲基）-7-(2-甲基吡啶-4-基）喹唑啉-4-胺； N-(4-甲氧基苯甲基）-7-(2-甲基吡啶-4-基）喹唑啉-4-胺； N- (4-氟代苯甲基）-7- (2-甲基吡啶-4-基）喹唑啉-4-胺； N- (4-氯代苯甲基）-7- (2-甲基吡啶-4-基）喹唑啉-4-胺； N- (4-溴代苯甲基）-7- (2-甲基吡啶-4-基）喹唑啉-4-胺； N-(4-(三氟代甲基）苯甲基）-7-(2-甲基吡啶-4-基）喹唑啉-4-胺； 4-((7-(2-甲基吡啶-4-基）喹唑啉-4-基氨基）甲基）苯甲腈； N- (4-吗啉基苯甲基）-7- (2-甲基吡啶-4-基）喹唑啉-4-胺； N-(4-苯基苯甲基）-7-(2-甲基吡啶-4-基）喹唑啉-4-胺； N- (3-氟代-4-苯基苯甲基）-7- (2-甲基吡啶-4-基）喹唑啉-4-胺； N-(4-(3-氟代苯基）苯甲基）-7-(2-甲基吡啶-4-基）喹唑啉-4-胺； 7_ (3-氟代苯基）-N- ((6- (2-甲基吡啶-4-基）吡啶-3-基）甲基）喹唑啉-4-胺； 7_ (3-氯代苯基）-N- ((6- (2-甲基吡啶-4-基）吡啶-3-基）甲基）喹唑啉-4-胺； N- ((6- (2-甲基吡啶-4-基）吡啶-3-基）甲基）-7-m-甲苯基喹唑啉-4-胺； 3- (4-(￠-(2-甲基吡啶-4-基）吡啶-3-基）甲基氨基）喹唑啉-7-基）苯甲腈； 4- (4-(￠-(2-甲基吡啶-4-基）吡啶-3-基）甲基氨基）喹唑啉-7-基）苯甲腈； 7-(2-甲基吡啶-4-基）-N-((6-(2-甲基吡啶-4-基）吡啶-3-基）甲基）喹唑 啉-4-胺； 7-(6-甲基吡啶-3-基）-N-((6-(2-甲基吡啶-4-基）吡啶-3-基）甲基）喹唑 啉-4-胺； 7-(5-甲基吡啶-3-基）-N-((6-(2-甲基吡啶-4-基）吡啶-3-基）甲基）喹唑 啉-4-胺； N- ((6- (2-甲基吡啶-4-基）吡啶-3-基）甲基）-7-(批啶-2-基）喹唑啉-4-胺； N- ((6- (2-甲基吡啶-4-基）吡啶-3-基）甲基）-7-(批啶-3-基）喹唑啉-4-胺； N- ((6- (2-甲基吡啶-4-基）吡啶-3-基）甲基）-7-(批啶-4-基）喹唑啉-4-胺； N- ((6- (2-甲基吡啶-4-基）吡啶-3-基）甲基）-7-(哒嗪-4-基）喹唑啉-4-胺； N- ((6- (2-甲基吡啶-4-基）吡啶-3-基）甲基）-7-(批嗪-2-基）喹唑啉-4-胺； N- ((6- (2-甲基吡啶-4-基）吡啶-3-基）甲基）-7-(嘧啶-5-基）喹唑啉-4-胺； 7-(2-氟代吡啶-4-基）-N-((6-(2-甲基吡啶-4-基）吡啶-3-基）甲基）喹唑 啉-4-胺； 7-(2-(三氟代甲基）吡啶-4-基）-N-((6-(2-甲基吡啶-4-基）吡啶-3-基）甲基） 喹唑啉-4-胺； 7-(2-甲氧基吡啶-4-基）-N-((6-(2-甲基吡啶-4-基）吡啶-3-基）甲基）喹唑 啉-4-胺； 7-(3-甲基吡啶-4-基）-N-((6-(2-甲基吡啶-4-基）吡啶-3-基）甲基）喹唑 啉-4-胺； N- ((6- (2-甲基吡啶-4-基）吡啶-3-基）甲基）-7-吗啉基喹唑啉-4-胺； N- ((6- (2-甲基吡啶-4-基）吡啶-3-基）甲基）-7-(哌啶-1-基）喹唑啉-4-胺； 7-(4-甲基哌嗪-1-基）-N-((6-(2-甲基吡啶-4-基）吡啶-3-基）甲基）喹唑 啉-4-胺； 1-(4-(4-((6-(2-甲基吡啶-4-基）吡啶-3-基）甲基氨基）喹唑啉-7-基）哌 嗪-1-基）乙酮； 4-(4-(((2' -甲基-[2,4' -联吡啶]-5-基）甲基）氨基）喹唑啉-7-基）硫代吗啉 1，1-二氧化物； 7-(1，2, 3, 6-四氢吡啶-4-基）-N-((6-(2-甲基吡啶-4-基）吡啶-3-基）甲基）喹 唑啉-4-胺； 7-(1，2, 3, 6-四氢吡啶-4-基）-N-((6-(2-甲基吡啶-4-基）吡啶-3-基）甲基）喹 唑啉-4-胺； 1-(4-(4-((6-(2-甲基吡啶-4-基）吡啶-3-基）甲基氨基）喹唑啉-7-基）哌 啶-1-基）乙酮； N-((2'_甲基-[2, 4'-联吡啶]-5-基）甲基）-7-(4-(甲基磺酰基）哌嗪-1-基）喹 唑啉-4-胺； 7-(1-甲基-IH-吡唑-4-基）-N-((6-(2-甲基吡啶-4-基）吡啶-3-基）甲基）喹唑 啉-4-胺； 7-(异恶唑-4-基）-N- ((6- (2-甲基吡啶-4-基）吡啶-3-基）甲基）喹唑啉-4-胺； N- ((6- (2-甲基吡啶-4-基）吡啶-3-基）甲基）-7-(噻唑-2-基）喹唑啉-4-胺； N-(3-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基）苯甲基）-7-(2-甲基吡啶-4-基）喹唑啉-4-胺； N-(3-氟代-4-(2-甲基吡啶-4-基）苯甲基）-7-(2-甲基吡啶-4-基）喹唑啉-4-胺； N- (4- (2-甲基吡啶-4-基）苯甲基）-7-(批嗪-2-基）喹唑啉-4-胺； N- (4- (2-甲基吡啶-4-基）苯甲基）-7- (2-氟代吡啶-4-基）喹唑啉-4-胺； N- (4- (2-甲基吡啶-4-基）苯甲基）-7-吗啉基喹唑啉-4-胺； 2_ (3-氟代苯基）-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基）苯甲基）吡啶并[3, 4-b]批嗪-5-胺； 2-(3_氟代苯基）-N_((2' -甲基-[2, 4' -联批陡]_5_基）甲基）批陡并[3, 4_b]批 嗪-5-胺； 2-(3-氟代苯基）-N-(3-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基）苯甲基）吡啶并[3, 4-b]批 嗪-5-胺； N-(3-氟代-4-(2-甲基批陡-4-基）苯甲基）-2-(3-氟代苯基）批陡并[3, 4_b]批 嗪-5-胺； 2- (2-甲基吡啶-4-基）-N- (4- (2-甲基吡啶-4-基）苯甲基）吡啶并[3, 4-b]批 嗪-5-胺； N-((2'_甲基-[2, 4'-联吡啶]-5-基）甲基）-2-(2-甲基吡啶-4-基）吡啶并[3, 4-b] 批嗪_5_胺； N-(3-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基）苯甲基）-2-(2-甲基吡啶-4-基）吡啶并[3, 4-b] 批嗪_5_胺； N-(3-氟代-4-(2-甲基吡啶-4-基）苯甲基）-2-(2-甲基吡啶-4-基）吡啶并[3, 4-b] 批嗪_5_胺； N-((2'，3-二甲基-[2, 4'-联吡啶]-5-基）甲基）-6-(吡嗪-2-基）-2, 7-萘啶-1-胺； 6-(2-甲基吗啉基）-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基）苯甲基）-2, 7-萘啶-1-胺； (S)-6-(2-甲基吗啉基）-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基）苯甲基）-2, 7-萘啶-1-胺； (R)-6-(2-甲基吗啉基）-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基）苯甲基）-2, 7-萘啶-1-胺； 1-(4-(8-((4-(2-甲基吡啶-4-基）苯甲基）氨基）-2, 7-萘啶-3-基）哌嗪-1-基） 乙酮； 6-(1Η-咪唑-1-基）-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基）苯甲基）-2,7-萘啶-1-胺； 6- (4-甲基-IH-咪唑-1-基）-N- (4- (2-甲基吡啶-4-基）苯甲基）-2, 7-萘啶-1-胺； N-(4-(2-甲基吡啶-4-基）苯甲基）-6-(1H-四唑-5-基）-2, 7-萘啶-1-胺； 6-(5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基）-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基）苯甲基）-2,7-萘 陡_1_胺； 6- (1-甲基-IH-吡唑-3-基）-N- (4- (2-甲基吡啶-4-基）苯甲基）-2, 7-萘啶-1-胺； N-(4-(2-甲基吡啶-4-基）苯甲基）-6-(噻唑-5-基）-2, 7-萘啶-1-胺； N-(4-(2-甲基吡啶-4-基）苯甲基）-6-(恶唑-5-基）-2, 7-萘啶-1-胺； N- ((2'，3-二甲基-[2, 4'-联吡啶]-5-基）甲基）-6- (5-甲基吡啶-3-基）-2, 7-萘 陡_1_胺； N- ((2'，3-二甲基-[2, 4'-联吡啶]-5-基）甲基）-6- (2-甲基吡啶-4-基）-2, 7-萘 陡_1_胺； N-((3-氟代-2' -甲基-[2, 4' -联吡啶]-5-基）甲基）-6-(2-甲基吡 啶-4-基）-2, 7-萘啶-1-胺； N- ((2'，3-二甲基-[2, 4'-联吡啶]-5-基）甲基）-6- (5-氟代吡啶-3-基）-2, 7-萘 陡_1_胺； N-(3-甲基-4-(2-甲基吡啶-4-基）苯甲基）-6-(批嗪-2-基）-2, 7-萘啶-1-胺； N-(3-氟代-4-(2-甲基吡啶-4-基）苯甲基）-6-(批嗪-2-基）-2, 7-萘啶-1-胺； 4-(8-((4-(2-甲基吡啶-4-基）苯甲基）氨基）-2, 7-萘啶-3-基）哌嗪-1-羧酸甲 醋； 4-(8-((4-(2-甲基吡啶-4-基）苯甲基）氨基）-2, 7-萘啶-3-基）哌嗪-2-酮； 2-(4-(8-((4-(2-甲基吡啶-4-基）苯甲基）氨基）-2, 7-萘啶-3-基）哌嗪-1-基） 乙腈； 2-甲基-4-(4-(((6-(2-甲基吡啶-4-基）-2, 7-萘啶-1-基）氨基）甲基）苯基）吡 陡_1_氧化物； 6_ (2-氯代吡啶-4-基）-N- ((2'，3-二甲基-[2, 4'-联吡啶]-5-基）甲基）-2, 7-萘 陡_1_胺； 6_ (2-氯代吡啶-4-基）-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基）苯甲基）-2, 7-萘啶-1-胺； 2-(2-甲基吡啶-4-基）-5-(((6-(2-甲基吡啶-4-基）-2, 7-萘啶-1-基）氨基）甲 基）苯甲臆； N-(3-甲氧基-4-(2-甲基吡啶-4-基）苯甲基）-6-(2-甲基吡啶-4-基）-2,7-萘 陡_1_胺； N-((3-氯代-2' -甲基-[2, 4' -联吡啶]-5-基）甲基）-6-(2-甲基吡 啶-4-基）-2, 7-萘啶-1-胺； 2'-甲基-5-(((6-(2-甲基吡啶-4-基）-2, 7-萘啶-1-基）氨基）甲基）-[2, 4'-联 批陡]_3_甲臆； N-(4-(2-(二氟代甲基）吡啶-4-基）苯甲基）-6-(2-甲基吡啶-4-基）-2,7_萘 陡_1_胺。
8. -种药物组合物，其包含上述权利要求中任一项所述的化合物或其生理学上可接受 的盐。
9. 如权利要求8所述的药物组合物，其是口服组合物、可注射组合物或栓剂。
10. 如权利要求9所述的药物组合物，其中，所述口服组合物是片剂或明胶胶囊；所述 可注射组合物是水性等渗溶液或悬浮液；所述栓剂由脂肪乳液或悬浮液制备而成。
11. 如权利要求8所述的药物组合物，其还包含稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂和添加 剂中的至少一种， 所述稀释剂选自：乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和甘氨酸； 所述润滑剂选自：二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸的镁盐和钙盐和聚乙二醇； 所述粘合剂选自：硅酸镁铝盐、淀粉糊、明胶、tragamayth、甲基纤维素、羧甲基纤维素 钠和聚乙烯吡咯烷酮； 所述崩解剂选自：淀粉、琼脂、褐藻酸及其钠盐以及泡腾混合物； 所述添加剂选自：吸收剂、着色剂、调味剂和增甜剂。
12. 如权利要求8所述的药物组合物，其进一步含有至少一种辅料，所述辅料选自：防 腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和缓冲剂。
13. 如权利要求8或12所述的药物组合物，其进一步包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、 缓冲剂和防腐剂。
14. 如权利要求13所述的药物组合物，其中，所述药物组合物局部施用并且是水性溶 液、软膏剂、霜剂或凝胶的形式。
15. -种抑制从细胞中分泌WNT的方法，所述方法包括使所述细胞接触有效量的权利 要求1至7中任一项所述的化合物或其生理学上可接受的盐或者权利要求8至14中任一 项所述的药物组合物。
16. -种抑制细胞中WNT信号传导的方法，所述方法包括使所述细胞接触有效量的权 利要求1至7中任一项所述的化合物或其生理学上可接受的盐或者权利要求8至14中任 一项所述的药物组合物。
17. 权利要求1至7中任一项所述的化合物或其生理学上可接受的盐或权利要求8至 14中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗WNT通路介导的疾病的药物中的应用。
18. -种治疗受治者的WNT通路介导的疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的权 利要求1至7中任一项所述的化合物或其生理学上可接受的盐或者权利要求8至14中任 一项所述的药物组合物给药于所述受治者。
19. 如权利要求17所述的应用或如权利要求18所述的方法，其中，所述疾病是癌症、纤 维化、骨关节炎、帕金森病、视网膜病、黄斑变性。
20. 如权利要求19所述的应用或方法，其中，所述癌症选自：包括小细胞肺癌和非小 细胞肺癌的肺癌、乳腺癌、前列腺癌、类癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、肝癌或肝细胞癌、肝母细 胞瘤、结直肠癌、肾癌和头颈鳞状上皮细胞癌、食道癌、卵巢癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、间皮 瘤、黑色素瘤、肉瘤、骨肉瘤、脂肪肉瘤、甲状腺癌、硬纤维瘤、急性粒细胞白血病（AML)、慢性 粒细胞白血病（CML)。
21. 如权利要求19所述的应用或方法，其中，所述纤维化选自：系统性硬化症、皮肤纤 维化、特发性肺纤维化、肾脏纤维化、肝纤维化、药物诱导的纤维化和放射引起的纤维化。
22. 如权利要求18至21中任一项所述的方法，其中，所述治疗有效量是约0. 03mg/kg 体重至约2. 5mg/kg体重的每日剂量。
23. 如权利要求22所述的方法，其中，对于人类而言，所述治疗有效量是约0. 5mg至约 IOOOmg0
24. 如权利要求18至23中任一项所述的方法，其中，所述化合物肠内给药、口服给药、 肠胃外给药、局部给药或以鼻部形式或栓剂形式给药。
【文档编号】A61P1/16GK104379583SQ201280073873
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2012年6月15日 优先权日:2012年6月15日
【发明者】安松柱 申请人:广州源生医药科技有限公司