专利名称：用2,4-嘧啶二胺化合物治疗或者预防自体免疫性疾病的方法
技术领域：
本发明从总体看讨论的是2，4-嘧啶二胺化合物，包含该化合物之医药成份，中间体、制造该化合物之合成方法、在各种情况下使用该化合物与成份的方法，例如用其治疗或者预防自体免疫性疾病和/或与其相关症状的方法。发明之背景Fe受体的交联，例如IgE (Fe ε RI)的高亲和力受体和/或IgG (Fe γ RI)的高亲和力受体在肥大细胞、嗜碱细胞和其它免疫细胞中激活一个信号级联，该项级联导致产生许多不利事件的化学介质之释放。例如，该交联导致第I类(立即)过敏性超敏反应的预形成介质(例如组织胺)经由去颗粒作用从小粒中的储存位置释放。它也导致其它介质(包括白三烯素，前列腺素和血小板激活因子〔PAFs〕)的合成和释放，这些介质在发炎反应中扮演重要角色。在Fe受体交联时被合成和释放的额外介质包括细胞因子和一氧化氮。通过Fe受体(例如Fe ε RI与/或Fe γ RI)交联而激活的信号级联包含大量细胞蛋白质。其最重要的细胞内信号传播剂为酪氨酸激脆。而且，参与跟Fe ε R1:与/或Fe γ RI受体交联相关的信号转导路径及其它信号转导级联的重要酪氨酸激胸为Syk激胸(参看Valent 等人，2002，Intl.J.Hematol.75 (4):257-362 的综述)。Fe ε RI及Fe γ RI受体交联所释放的介质是造成许多不利事件的原因，或者在其中扮演重要角色，因此能对造成此类释放的信号级联起抑制作用的化合物将是非常需要的。而且，由于Syk激胸在这些和其它受体信号级联中扮演关键角色，对Syk激脆能起抑制作用的化合物同样也是人们所渴望得到的。发明概述一方面，本发明提供新颖的2，4-嘧啶二胺化合物，该类化合物，正如以下更详细的讨论所示，具有众多的生物活性。该类化合物通常包含具有下列结构及编号惯例的2，4-嘧啶二胺“核心”:
权利要求
1.结构式(I)所示2，4-嘧啶二胺化合物用于制造药物的用途，所述药物用于治疗或者预防自体免疫性疾病与/或与其相关的-一种或多种症状的方法，所述方法包括向患有自体免疫性疾病，或者有罹患自体免疫性疾病风险的人投予有效剂量的结构式(I)所示2，4-嘧啶二胺化合物:
2.如权利要求1所述的用途，其中L1和L2各自独立选自以下基团:一直接键、亦可被-一个或多个相同或不同的R9基取代之(C1-C3)烷二基和亦可被-一个或多个相同或不同的R9基取代之1-3员杂烷二基，其中: R9系选自以下基团:(C1-C3)烧基、-0Ra、-C(O)0Ra、亦可被一个或多个相同或不同的卤素取代之(C5-C10)芳基、亦可被一个或多个相同或不同的卤素取代之苯基、亦可被一个或多个相同或不同的卤素取代之5-10员杂芳基和亦可被-一个或多个相同或不同的卤素取代之6员杂芳基；及Ra如权利要求1中所定义。
3.如权利要求2所述的用途，其中L1和L2各自独立选自以下基团:伸甲基，伸乙基和伸丙基，其各亦可被R9基单取代。
4.如权利要求8所述的用途，其中R9基系选自以下基团:-0Ra、-C(O)ORa'卤苯基和4-卤苯基，其中Ra如权利要求1中所定义。
5.如权利要求1所述的用途，其中R6为氢。
6.如权利要求1或5所述的用途，其中R5系选自以下基团:阴电性基、卤基、-F、-CN、-N02、-C(O) Ra、-C(0)0Ra、-C(0)CF3、-C(O)OCF3' (Cl-C3)卤烷基、(Cl-C3)全卤烷基(C1-C3)卤烷氧基、(C1-C3)全卤烷氧基、-OCF3和-CF3。
7.如权利要求1所述的用途，其中L1或L2之至少一个为直接键。
8.如权利要求1所述的用途，其中2，4-嘧啶二胺化合物系为具有以下结构(Ia)之化合物:
9.如权利要求8所述的用途，其中R2系选自以下基团:苯基、萘基、5-10员杂芳基、苯并二恶烷基、1，4-苯并二恶烷-(5或6)-基、苯并二恶茂基、1，3-苯并二恶茂-(4或5)-基、苯并恶嗪基、1,4-苯并恶嗪-(5，6，7或8)-基、苯并恶唑基、1，3-苯并恶唑基-(4，5，6或7)-基、苯并吡喃基、苯并吡喃-(5, 6，7或8)-基、苯并三唑基、苯并四唑-(4, 5，6或7) -基、I, 4-苯并恶嗪基-2-酮、I, 4-苯并恶嗪-(5，6，7或8)-基-2-酮、2H-1，4-苯并恶嗪基-3 (4H)-酮、2H-1, 4-苯并恶嗪-(5, 6，7或8)-基-3 (4H)-酮、2H-1，3-苯并恶嗪基-2，4 (3H) - 二酮、2H-1, 3-苯并恶嗪-(5，6，7或8)-基-2，4 (3H) -二酮、苯并恶唑基-2-酮、苯并恶唑-(4，5, 6或7)-基-2-酮、二氢熏草基、二氢熏草-(5，6，7或8)-基、I,2-苯并吡喃酮基、1，2-苯并吡喃酮-(5，6，7或8)-基、苯并吡喃基、苯并呋喃-(4，5，6或7)-基、苯并[b]呋喃基、苯并[b]呋喃-(4，5，6或7)-基、吲哚基，吲哚-(4，5，6或7)-基、吡咯基和吡咯-(I或2)-基，并亦可被一个或多个相同或不同的R8基取代，其中R8如权利要求I中所定义。
10.如权利要求8所述的用途，其中R2及/或R4各自独立为选自下列之杂芳基:
11.如权利要求10所述的用途,其中R2和R4相同。
12.如权利要求10或11所述的用途，其中R35各自独立选自以下基团:氢、Rd、-NRCRC\ -(CH2)ffl-NRcRc, -C(O)NRcRc' - (CH2) m_C (O) NRCRC、-C(O) ORd、-(CH2)m-C(O)ORd和-(CH2)m-OR'其中m、Rc和Rd如权利要求1所定义者。
13.如权利要求12所述的用途，其中各m为I。
14.如权利要求8所述的用途，其中R2亦可为被取代之杂芳基，该杂芳基经由环碳原子连接至分子之其余部分。
15.如权利要求8所述的用途，其中R4亦可为被取代之杂芳基，该杂芳基经由环碳原子连接至分子之其余部分。
16.如权利要求8所述的用途，其中R2和/或R4各自为亦可被一个、两个或三个R8取代的苯基，R8如权利要求1中所述。
17.如权利要求16所述的用途，其中R2和R4各自为相同或不同的亦可被取代之苯基。
18.如权利要求16或17所述的用途，其中亦可被取代之苯基被单取代。
19.如权利要求18所述的用途，其中R8取代基系位于邻位、间位或对位位置。
20.如权利要求19所述的用途，其中R8系选自以下基团:(Cl-ClO)烷基、(Cl-ClO)支链烷基、_0Rd、-O- ( CH2) m-NRcR% -O-C (O) NRCR% -O- (CH2) -C (0) NRCR% -O-C (0) 0Ra、-0- (CH2)m-C(0) 0R\ -O-C(NH)NReR^ -0-(CIi2) m-C (■) NReRe、-NH-(CIi2) m-NReRe、-NH-C (0) NRcRc和-NH-(CH2)m-C(O) NRcRc,其中m、Ra、Rc和Rd如权利要求1中所定义。
21.如权利要求16或17所述的用途，其中亦可被取代之苯基为二取代苯基。
22.如权利要求21所述的用途，其中R8取代基位于2，3-;2，4- ;2，5- ;2，6- ;3，4-;或3，5-位。
23.如权利要求21所述的用途，其中R8各自独立选自以下基团:(Cl-ClO)烷基、(Cl-ClO)支链烷基、亦可被.一个或多个相同或不同的Ra和Rb基团所取代的-0Ra、-0-(CH2)m-NRcRc、- O-C(O) NRcRc、-O- (CH2),-C(O) NRcRc、-O-C (O) ORa、-O- (CH2)m_C(O) ORa、-O-C (NH)NRcRc、—O— (CIi2) m—C (NIi) NRcRc、—NH— (CH2) m—NRcRc、—Nil—C (0) NRcRc 和—NH— (CH2) m—C (0) NRcRc,其中m、R\ Rb和If如权利要求1所定义。
24.如权利要求16或17所述的用途，其中亦可被取代之苯基为三取代苯基。
25.如权利要求24所述的用途，其中R8取代基位于2，3，4;2，3，5 ;2，3，6 ;2，4，5 ；2，4，6 ;2，5,6 ;或 3，4，5 位。
26.如权利要求25所述的用途，其中R8各自独立选自以下基团，g卩:(Cl-C10)烷基、(Cl-ClO)支链烷基、亦可被一个或多个相同或不同的Ra^Rb基取代之_0Ra、-O-(CH2)m-NRcR\ - O-C(O)NRcRc、-O-(CH2) -C(O)NRcRc、-O-C(O)ORa、-O-C(NH)NRcRc、-O-(CH2),-C(O)0Ra、-0- (CII2)m - C (NIi) NRcRc、—NH— (CIi2)m—NRCRC、—NH—C (0) NRcRc 和—NH— (CIi2)m—C (0) NRCR% 其中m、R\ Rb和f如权利要求1所定义。
27.如权利要求24所述的用途，其中三取代之苯基具有以下分子式:
28.如权利要求17所述的用途，其中R2和R4相同。
29.如权利要求8所述的用途，其结构如以下结构式(Ib)所示:
30.如权利要求29所述的用途，其中R11、R12、R13和R14各自为氢。
31.如权利要求29所述的用途，其中R12和R13各自为氢。
32.如权利要求8所述的用途，其中的2，4-嘧啶二胺化合物为一种具有以下结构式(Ic)结构的化合物:
33.如权利要求32所述的用途，其中R4为亦可被取代之杂芳基。
34.如权利要求32所述的用途，其中R8为-O-CH2-C(O)_NHCH3。
35.一种如权利要求1所述的用途,其中2，4-嘧啶二胺化合物为结构式(Id)所示之化合物:
36.如权利要求37所述的用途，其中当R15为卤素或硝基时，则R2不为3，4，5-三(C1-C6)烷氧基苯基。
37.如权利要求38所述的用途，其中R15选自以下基团:-CN、-NC、-NO2、卤素、-F、(Cl-C3)卤烷基、(Cl-C3)全卤烷基、(Cl-C3)氟烷基、(Cl-C3)全氟烷基、-CF3、(Cl-C3)卤烧氧基、(C1-C3)全齒焼氧基、(C1-C3)氣炼氧基、(C1-C3)全氣烧氧基和-0CF3。
38.如权利要求39所述的用途，其中R15选自卤素、Br、F、-CF3和_N02。
39.如权利要求1所述的用途，其中2，4-嘧啶二胺化合物选自以下一组化合物，即:R921302、R926891、R940323、R940347 和 R921303。
40.如权利要求1-39任何-一项所述的用途，所述方法中，以药物组合物的形式给予所述化合物，所述组合物包含所述化合物和药物学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
41.如权利要求1-39任何一项所述的用途,所述药物用于治疗。
42.如权利要求1-39任何一项所述的用途，其中治疗对象是人。
43.如权利要求1-39任何-一项所述的用途，其中自体免疫疾病系选自以下.-组通常被称为单器官或者单细 胞类型自体免疫性疾病以及往往被称为周身性自体免疫性疾病的自体免疫疾病。
44.如权利要求43所述的用途，其中自体免疫性疾病选自以下一组疾病，包括桥本氏甲状腺炎、自体免疫性溶血性贫血、恶性贫血的自体免疫性萎缩性胃炎、自体免疫性脑脊髓炎、自体免疫性睪丸炎、Goodpasture氏综合征、自体免疫性血小板减少、交感性眼炎、Graves氏病、原发性胆汁性肝硬变、慢性活动性肝炎、溃疡性结肠炎和膜性肾小球病变。
45.如权利要求43所述的用途，其中自体免疫性疾病选自以下一组疾病，包括:周身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、Sjogren氏综合征、Reiter氏综合征、多发性皮炎-皮肌炎、全身性硬皮病、结节性多动脉炎、多发性硬化和大疱性类天疱疮。
46.如权利要求43所述的用途,其中自体免疫性疾病是周身性红斑狼疮。
47.如权利要求43所述的用途，其中自体免疫性疾病是类风湿性关节炎。
48.如权利要求43所述的用途，其中自体免疫性疾病是多发性硬化症。
全文摘要
本发明提供以2,4-嘧啶二胺类化合物治疗和预防自体免疫性疾病，以及治疗、预防与改善与此类疾病相关的症状的方法。可以用此类化合物治疗或者预防的自体免疫性疾病的具体离子包括类风湿性关节炎与/或其相关症状、周身性红斑狼疮与/或其相关症状、以及多发性硬化症与/或其相关症状。
文档编号A61P37/00GK103169708SQ20131006055
公开日2013年6月26日 申请日期2003年7月29日 优先权日2002年7月29日
发明者R·辛格, A·阿加德, D·G·帕颜, J·克罗格, H·凯姆, C·赛尔维恩, H·李, S·伯汉米迪帕提 申请人:里格尔药品股份有限公司